Фторфенил-бета-гидроксиэтиламины и их применение для лечения гипергликемии - RU2020108514A
Код документа: RU2020108514A
Формула
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой C4-12 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;
каждый R2 и R3 независимо представляет собой H или C1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;
или R2 и R3 могут быть объединены с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-6-членного кольца, причем кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена и C1алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов;
каждый X независимо представляет собой Cl, Br, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2, -ONO2, -ORd, - S(O)pRe или -S(O)qN(Rf)Rg;
Ra представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
каждый Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо представляет собой H или C1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;
или, в качестве альтернативы, любые из Rb и Rc и/или Rf и Rg могут быть объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-6-членного кольца, причем кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, и кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и =O;
G представляет собой галоген, -CN, -N(Ra1)Rb1, -ORc1, -S(O)pRd1, -S(O)qN(Re1)Rf1 или =O;
каждый Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1 и Rf1 независимо представляет собой H или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;
или, в качестве альтернативы, любые из Ra1 и Rb1 и/или Re1 и Rf1 могут быть объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-6-членного кольца, причем кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, и кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и =O;
m равен от 1 до 5;
n равен от 0 до 4;
при условии, что сумма m и n составляет 5 или менее;
каждый р независимо равен 0, 1 или 2; и
каждый q независимо равен 1 или 2.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой C4-10 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов.
3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что R1 представляет собой н-бутил, трет-бутил или 1-метилбутил.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что R2 представляет собой H, а R3 представляет собой H или метил.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что каждый R2 и R3 представляет собой H.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что m равен 1, 2 или 3.
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что m равен 3, а атомы F расположены при положениях 2, 3 и 4 или при положениях 3, 4 и 5.
8. Соединение по п.6, отличающееся тем, что m равен 2, а атомы F расположены при положениях 2 и 3 или при положениях 3 и 4 или при положениях 3 и 5.
9. Соединение по п.6, отличающееся тем, что m равен 1, а атом F расположен при положении 2 или 3.
10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что
каждый X независимо представляет собой Cl, Br, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 или ORd, где Ra представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F, а каждый Rb, Rc и Rd независимо представляет собой H или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F или =O.
11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что каждый X независимо представляет собой Cl, Br, Ra, -N(Rb)Rc или -OH, где Ra представляет собой C1-2 алкил, необязательно замещенный 1 или более F, а каждый Rb и Rc независимо представляет собой H или C1-4 алкил, необязательно замещенный =O.
12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что каждый X независимо представляет собой Cl, -NH2, -NHC(O)CH3, -CF3 или -OH.
13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что n равен 0, 1 или 2.
14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что n равен 2, а каждый X независимо представляет собой Cl, -NH2, -NHC(O)CH3, -CF3 или -OH.
15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что n равен 2, а каждый X независимо представляет собой -NH2, -NHC(O)CH3 или -OH.
16. Соединение по п. 14 или 15, отличающееся тем, что группы X расположены при положениях 2 и 3 или при положениях 2 и 4 или при положениях 3 и 5.
17. Соединение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что n равен 1.
18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что X представляет собой Cl, Ra, -NH2, - NHC(O)CH3 или -OH, где Ra представляет собой C1-2 алкил, необязательно замещенный одним или более F.
19. Соединение по п. 17 или 18, отличающееся тем, что X представляет собой -NH2, - NHC(O)CH3 или -OH.
20. Соединение по любому из пп. 17-19, отличающееся тем, что X расположен при положении 3, 4 или 5.
21. Соединение по любому из пп. 1-20, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы IA
где
R1, R2 и R3 такие, как определено по любому из предшествующих пунктов; и
каждый Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо представляет собой H, F или X, причем X такой, как определено по любому из предшествующих пунктов,
при условии, что по меньшей мере один из Y1-Y5 представляет собой F.
22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что
каждый Y1 и Y5 независимо представляет собой H или F; и
каждый Y2, Y3 и Y4 независимо представляет собой H, F, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 или -ORd; где Ra представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F, а каждый Rb, Rc и Rd независимо представляет собой H или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F или =O,
при условии, что по меньшей мере один из Y1-Y5 представляет собой F.
23. Соединение по п. 21 или 22, отличающееся тем, что
каждый Y1 и Y5 независимо представляет собой H или F; и
каждый Y2, Y3 и Y4 независимо представляет собой H, F, Ra, -CN, -N(Rb)Rc или -OH, где Ra представляет собой C1-2 алкил, необязательно замещенный одним или более F, а каждый Rb и Rc независимо представляет собой H или C1-4 алкил, необязательно замещенный =O,
при условии, что один или два из Y1-Y5 представляют собой F.
24. Соединение по любому из пп. 21-23, отличающееся тем, что
каждый Y1 и Y5 независимо представляет собой H или F; и
каждый Y2, Y3 и Y4 независимо представляет собой H, F, -N(Rb)Rc, -CN или -OH, где каждый Rb и Rc независимо представляет собой H или C1-4 алкил, необязательно замещенный =O,
при условии, что один или два из Y2, Y3 и Y4 представляют собой F.
25. Соединение по любому из пп. 21-24, отличающееся тем, что
каждый Y1 и Y5 независимо представляет собой H или F; и
каждый Y2, Y3 и Y4 независимо представляет собой H, F, -NH2, -NHC(O)CH3или -OH,
при условии, что один или два из Y2, Y3 и Y4 представляют собой F.
26. Соединение по п.21, отличающееся тем, что
Y1 представляет собой H или F;
каждый Y2, Y3 и Y4 независимо представляет собой галоген, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 или - ORd; где Ra представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F, каждый Rb, Rc и Rd независимо представляет собой H или C1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F или =O; и
X5 представляет собой Н,
при условии, что один из Y1-Y4 представляет собой F.
27. Соединение по п.26, отличающееся тем, что
Y1 представляет собой H или F;
каждый Y2, Y3 и Y4 независимо представляет собой H, F, Cl, -N(Rb)Rc или -OH, где каждый Rb и Rc независимо представляет собой H или C1-4 алкил, необязательно замещенный =O,
Y5 представляет собой Н,
при условии, что один из Y1-Y4 представляет собой F.
28. Соединение по п. 26 или 27, отличающееся тем, что
Y1 представляет собой H или F;
каждый Y2, Y3 и Y4 независимо представляет собой H, F, -NH2, -NHC(O)CH3 или -OH; и
Y5 представляет собой Н,
при условии, что один из Y1-Y4 представляет собой F.
29. Соединение по пп. 26-28, отличающееся тем, что
каждый Y1, Y2 и Y5 представляет собой H; и
каждый Y3 и Y4 независимо представляет собой H, F, -NH2, -NHC(O)CH3или -OH,
при условии, что один из Y1-Y4 представляет собой F.
30. Соединение по любому из пп. 1-29, отличающееся тем, что указанное соединение формулы I или формулы IA представляет собой соединение формулы IC
где Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, R1, R2 и R3 такие, как определено по любому из предшествующих пунктов.
31. Соединение по п.30, отличающееся тем, что
каждый Y1, Y4 и Y5 представляет собой H;
каждый Y2 и Y3 независимо представляет собой H или F;
R1 представляет собой C4-5 алкил; и/или
R2 и R3 оба представляют собой Н.
32. Соединение по любому из пп. 1-29, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
2-(бутиламино)-1-(3,5-дифторфенил)этан-1-ола
2-(бутиламино)-1-(3,4-дифторфенил)этан-1-ола
и их фармацевтически приемлемых солей.
33. Соединение по любому из пп. 1-29, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ола
N-(3-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2,6-дифторфенил)ацетамида
1-(3-амино-2,4-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ола
1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ола
и их фармацевтически приемлемых солей.
34. Соединение по любому из пп. 1-31, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
(R)-2-(бутиламино)-1-(4-фторфенил)этан-1-ола
(R)-2-(бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ола
(R)-2-(трет-бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ола
и их фармацевтически приемлемых солей.
35. Соединение по любому из пп. 1-31, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
(R)-1-(4-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ола
(R)-1-(4-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ола
(R)-1-(3-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ола
(R)-1-(3-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ола
и их фармацевтически приемлемых солей.
36. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль для применения в медицине.
37. Фармацевтическая композиция, содержащаясоединение по любому из пп. 1-35 и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.
38. Соединение по любому из пп. 1-35 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией.
39. Применение соединения по любому из пп. 1-35 для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией.
40. Способ лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-35 или его фармацевтически приемлемой соли.
41. Фармацевтическая композиция для применения для лечения гипергликемии, нарушения, характеризующегося гипергликемией, содержащаясоединение по любому из пп. 1-35 и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.
42. Соединение или композиция для применения, способ или применение по любому из пп. 36-41, отличающиеся тем, что лечат диабет 2 типа.
43. Соединение или композиция для применения, способ или применение по любому из пп. 36-42, отличающиеся тем, что гипергликемия или нарушение, характеризующееся гипергликемией, имеется, или определена, у пациента, у которого имеются проявления тяжелой инсулинорезистентности.
44. Соединение или композиция для применения, способ или применение по любому из пп. 36-41 или 43, отличающиеся тем, что указанное нарушение, характеризующееся гипергликемией, выбрано из группы, состоящей из синдрома Рабсона-Менденхолла, синдрома Донохью (лепреконизма), синдромов инсулинорезистентности типа А и типа В, синдромов HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и черный акантоз), псевдоакромегалии и липодистрофии.
45. Комбинированный продукт, содержащий:
(a) соединение по любому из пп. 1-35; и
(b) один или более других терапевтических агентов, которые можно применять для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией,
где каждый из компонентов (a) и (b) получен в виде смеси необязательно совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями.
46. Составной набор, содержащий:
(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение по любому из пп. 1-35 и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей, и
(b) один или более других терапевтических агентов, которые можно применять для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией, необязательно в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями,
где каждый из компонентов (a) и (b) обеспечен в форме, которая подходит для введения совместно с другим компонентом.
47. Способ получения соединения по любому из пп. 1-35 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию:
(i) приведения во взаимодействие соединения формулы II
где X1, X2, X3, X4, R2 и R3 такие, как определено выше в настоящем документе, с соединением формулы III
где R1 такой, как определено по любому из пп. 1-35, необязательно в присутствии подходящего растворителя, известного специалистам в данной области техники;
(iia) приведения во взаимодействие соединения формулы IV
где m, n, X, R1, R2 и R3 такие, как определено по любому из пп. 1-35, а Y1 представляет собой H или PG1, где PG1 представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, с подходящим восстановителем, известным специалистам в данной области техники;
(iib) в случае соединений формулы IB (и, аналогично, соединений формулы IC), приведения во взаимодействие соединения формулы IV, такого как определено по любому из пп. 1-35, но в котором Y1 представляет собой PG1, где PG1 представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники (например, -C(O)OtBu), в присутствии подходящего катализатора (такого как комплекс (1S,2S)-(+)-N-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина с [Ru(цимол)Cl2]2)) и водорода или подходящего донора водорода (такого как муравьиная кислота) и необязательно в присутствии основания (например, Et3N) и в присутствии подходящего растворителя (такого как CH2Cl2);
(iii) в случае соединений, в которых присутствует по меньшей мере один X, и он представляет собой -OH, удаления защитных групп в соединении формулы V
где m, n, R1, R2 и R3 такие, как определено по любому из пп. 1-35, Y2 представляет собой H или PG2, где PG2 представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, и PG3 представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, в условиях, известных специалистам в данной области техники;
(iv) в случае соединений, в которых присутствует по меньшей мере один X, и он представляет собой NH2 или NHC(O)CH3, удаления защитных групп в соединении формулы VI
где m, n, X, R1, R2 и R3 такие, как определено по любому из пп. 1-35, Y3 представляет собой H или PG5, где PG5 представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, Y4 представляет собой H, -C(O)CH3или PG6, где PG6 представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, и PG4 представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, в условиях, известных специалистам в данной области техники; или
(v) в случае соединений, в которых присутствует по меньшей мере один X, и он представляет собой NH2, восстановления соединения формулы VII
где m, n, X, R1, R2 и R3 такие, как определено по любому из пп. 1-35, в условиях, известных специалистам в данной области техники.
