Фторфенил-бета-гидроксиэтиламины и их применение для лечения гипергликемии - RU2020108514A

Код документа: RU2020108514A

Формула

1. Соединение формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ представляет собой C_4-12 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;

каждый R² и R³ независимо представляет собой H или C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;

или R² и R³ могут быть объединены с атомом углерода, с которым они связаны, с образованием 3-6-членного кольца, причем кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена и C₁алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов;

каждый X независимо представляет собой Cl, Br, R^a, -CN, -N₃, -N(R^b)R^c, -NO₂, -ONO₂, -OR^d, - S(O)_pR^e или -S(O)_qN(R^f)R^g;

R^a представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;

каждый R^b, R^c, R^d, R^e, R^f и R^g независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G;

или, в качестве альтернативы, любые из R^b и R^c и/или R^f и R^g могут быть объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-6-членного кольца, причем кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, и кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C_1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и =O;

G представляет собой галоген, -CN, -N(R^a1)R^b1, -OR^c1, -S(O)_pR^d1, -S(O)_qN(R^e1)R^f1 или =O;

каждый R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^e1 и R^f1 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов;

или, в качестве альтернативы, любые из R^a1 и R^b1 и/или R^e1 и R^f1 могут быть объединены с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-6-членного кольца, причем кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, и кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C_1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, и =O;

m равен от 1 до 5;

n равен от 0 до 4;

при условии, что сумма m и n составляет 5 или менее;

каждый р независимо равен 0, 1 или 2; и

каждый q независимо равен 1 или 2.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой C_4-10 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогенов.

3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что R¹ представляет собой н-бутил, трет-бутил или 1-метилбутил.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что R² представляет собой H, а R³ представляет собой H или метил.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что каждый R² и R³ представляет собой H.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что m равен 1, 2 или 3.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что m равен 3, а атомы F расположены при положениях 2, 3 и 4 или при положениях 3, 4 и 5.

8. Соединение по п.6, отличающееся тем, что m равен 2, а атомы F расположены при положениях 2 и 3 или при положениях 3 и 4 или при положениях 3 и 5.

9. Соединение по п.6, отличающееся тем, что m равен 1, а атом F расположен при положении 2 или 3.

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что

каждый X независимо представляет собой Cl, Br, R^a, -CN, -N₃, -N(R^b)R^c, -NO₂ или OR^d, где R^a представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F, а каждый R^b, R^c и R^d независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F или =O.

11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что каждый X независимо представляет собой Cl, Br, R^a, -N(R^b)R^c или -OH, где R^a представляет собой C_1-2 алкил, необязательно замещенный 1 или более F, а каждый R^b и R^c независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный =O.

12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что каждый X независимо представляет собой Cl, -NH₂, -NHC(O)CH₃, -CF₃ или -OH.

13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что n равен 0, 1 или 2.

14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что n равен 2, а каждый X независимо представляет собой Cl, -NH₂, -NHC(O)CH₃, -CF₃ или -OH.

15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что n равен 2, а каждый X независимо представляет собой -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH.

16. Соединение по п. 14 или 15, отличающееся тем, что группы X расположены при положениях 2 и 3 или при положениях 2 и 4 или при положениях 3 и 5.

17. Соединение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что n равен 1.

18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что X представляет собой Cl, R^a, -NH₂, - NHC(O)CH₃ или -OH, где R^a представляет собой C_1-2 алкил, необязательно замещенный одним или более F.

19. Соединение по п. 17 или 18, отличающееся тем, что X представляет собой -NH₂, - NHC(O)CH₃ или -OH.

20. Соединение по любому из пп. 17-19, отличающееся тем, что X расположен при положении 3, 4 или 5.

21. Соединение по любому из пп. 1-20, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы IA

(IA)

где

R¹, R² и R³ такие, как определено по любому из предшествующих пунктов; и

каждый Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ независимо представляет собой H, F или X, причем X такой, как определено по любому из предшествующих пунктов,

при условии, что по меньшей мере один из Y¹-Y⁵ представляет собой F.

22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что

каждый Y¹ и Y⁵ независимо представляет собой H или F; и

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, R^a, -CN, -N₃, -N(R^b)R^c, -NO₂ или -OR^d; где R^a представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F, а каждый R^b, R^c и R^d независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F или =O,

при условии, что по меньшей мере один из Y¹-Y⁵ представляет собой F.

23. Соединение по п. 21 или 22, отличающееся тем, что

каждый Y¹ и Y⁵ независимо представляет собой H или F; и

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, R^a, -CN, -N(R^b)R^c или -OH, где R^a представляет собой C_1-2 алкил, необязательно замещенный одним или более F, а каждый R^b и R^c независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный =O,

при условии, что один или два из Y¹-Y⁵ представляют собой F.

24. Соединение по любому из пп. 21-23, отличающееся тем, что

каждый Y¹ и Y⁵ независимо представляет собой H или F; и

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, -N(R^b)R^c, -CN или -OH, где каждый R^b и R^c независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный =O,

при условии, что один или два из Y², Y³ и Y⁴ представляют собой F.

25. Соединение по любому из пп. 21-24, отличающееся тем, что

каждый Y¹ и Y⁵ независимо представляет собой H или F; и

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, -NH₂, -NHC(O)CH₃или -OH,

при условии, что один или два из Y², Y³ и Y⁴ представляют собой F.

26. Соединение по п.21, отличающееся тем, что

Y¹ представляет собой H или F;

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой галоген, R^a, -CN, -N₃, -N(R^b)R^c, -NO₂ или - OR^d; где R^a представляет собой C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F, каждый R^b, R^c и R^d независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более F или =O; и

X⁵ представляет собой Н,

при условии, что один из Y¹-Y⁴ представляет собой F.

27. Соединение по п.26, отличающееся тем, что

Y¹ представляет собой H или F;

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, Cl, -N(R^b)R^c или -OH, где каждый R^b и R^c независимо представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный =O,

Y⁵ представляет собой Н,

при условии, что один из Y¹-Y⁴ представляет собой F.

28. Соединение по п. 26 или 27, отличающееся тем, что

Y¹ представляет собой H или F;

каждый Y², Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, -NH₂, -NHC(O)CH₃ или -OH; и

Y⁵ представляет собой Н,

при условии, что один из Y¹-Y⁴ представляет собой F.

29. Соединение по пп. 26-28, отличающееся тем, что

каждый Y¹, Y² и Y⁵ представляет собой H; и

каждый Y³ и Y⁴ независимо представляет собой H, F, -NH₂, -NHC(O)CH₃или -OH,

при условии, что один из Y¹-Y⁴ представляет собой F.

30. Соединение по любому из пп. 1-29, отличающееся тем, что указанное соединение формулы I или формулы IA представляет собой соединение формулы IC

(IC)

где Y¹, Y², Y³, Y⁴, Y⁵, R¹, R² и R³ такие, как определено по любому из предшествующих пунктов.

31. Соединение по п.30, отличающееся тем, что

каждый Y¹, Y⁴ и Y⁵ представляет собой H;

каждый Y² и Y³ независимо представляет собой H или F;

R¹ представляет собой C_4-5 алкил; и/или

R² и R³ оба представляют собой Н.

32. Соединение по любому из пп. 1-29, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

2-(бутиламино)-1-(3,5-дифторфенил)этан-1-ола

2-(бутиламино)-1-(3,4-дифторфенил)этан-1-ола

и их фармацевтически приемлемых солей.

33. Соединение по любому из пп. 1-29, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ола

N-(3-(2-(бутиламино)-1-гидроксиэтил)-2,6-дифторфенил)ацетамида

1-(3-амино-2,4-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ола

1-(4-амино-3,5-дифторфенил)-2-(бутиламино)этан-1-ола

и их фармацевтически приемлемых солей.

34. Соединение по любому из пп. 1-31, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

(R)-2-(бутиламино)-1-(4-фторфенил)этан-1-ола

(R)-2-(бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ола

(R)-2-(трет-бутиламино)-1-(3-фторфенил)этан-1-ола

и их фармацевтически приемлемых солей.

35. Соединение по любому из пп. 1-31, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

(R)-1-(4-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ола

(R)-1-(4-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ола

(R)-1-(3-фторфенил)-2-(((R)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ола

(R)-1-(3-фторфенил)-2-(((S)-пентан-2-ил)амино)этан-1-ола

и их фармацевтически приемлемых солей.

36. Соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль для применения в медицине.

37. Фармацевтическая композиция, содержащаясоединение по любому из пп. 1-35 и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.

38. Соединение по любому из пп. 1-35 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией.

39. Применение соединения по любому из пп. 1-35 для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией.

40. Способ лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-35 или его фармацевтически приемлемой соли.

41. Фармацевтическая композиция для применения для лечения гипергликемии, нарушения, характеризующегося гипергликемией, содержащаясоединение по любому из пп. 1-35 и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.

42. Соединение или композиция для применения, способ или применение по любому из пп. 36-41, отличающиеся тем, что лечат диабет 2 типа.

43. Соединение или композиция для применения, способ или применение по любому из пп. 36-42, отличающиеся тем, что гипергликемия или нарушение, характеризующееся гипергликемией, имеется, или определена, у пациента, у которого имеются проявления тяжелой инсулинорезистентности.

44. Соединение или композиция для применения, способ или применение по любому из пп. 36-41 или 43, отличающиеся тем, что указанное нарушение, характеризующееся гипергликемией, выбрано из группы, состоящей из синдрома Рабсона-Менденхолла, синдрома Донохью (лепреконизма), синдромов инсулинорезистентности типа А и типа В, синдромов HAIR-AN (гиперандрогения, инсулинорезистентность и черный акантоз), псевдоакромегалии и липодистрофии.

45. Комбинированный продукт, содержащий:

(a) соединение по любому из пп. 1-35; и

(b) один или более других терапевтических агентов, которые можно применять для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией,

где каждый из компонентов (a) и (b) получен в виде смеси необязательно совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями.

46. Составной набор, содержащий:

(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение по любому из пп. 1-35 и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей, и

(b) один или более других терапевтических агентов, которые можно применять для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией, необязательно в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями,

где каждый из компонентов (a) и (b) обеспечен в форме, которая подходит для введения совместно с другим компонентом.

47. Способ получения соединения по любому из пп. 1-35 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию:

(i) приведения во взаимодействие соединения формулы II

(II)

где X¹, X², X³, X⁴, R² и R³ такие, как определено выше в настоящем документе, с соединением формулы III

где R¹ такой, как определено по любому из пп. 1-35, необязательно в присутствии подходящего растворителя, известного специалистам в данной области техники;

(iia) приведения во взаимодействие соединения формулы IV

(IV)

где m, n, X, R¹, R² и R³ такие, как определено по любому из пп. 1-35, а Y¹ представляет собой H или PG¹, где PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, с подходящим восстановителем, известным специалистам в данной области техники;

(iib) в случае соединений формулы IB (и, аналогично, соединений формулы IC), приведения во взаимодействие соединения формулы IV, такого как определено по любому из пп. 1-35, но в котором Y¹ представляет собой PG¹, где PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники (например, -C(O)OtBu), в присутствии подходящего катализатора (такого как комплекс (1S,2S)-(+)-N-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина с [Ru(цимол)Cl₂]₂)) и водорода или подходящего донора водорода (такого как муравьиная кислота) и необязательно в присутствии основания (например, Et₃N) и в присутствии подходящего растворителя (такого как CH₂Cl₂);

(iii) в случае соединений, в которых присутствует по меньшей мере один X, и он представляет собой -OH, удаления защитных групп в соединении формулы V

(V)

где m, n, R¹, R² и R³ такие, как определено по любому из пп. 1-35, Y² представляет собой H или PG², где PG² представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, и PG³ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(iv) в случае соединений, в которых присутствует по меньшей мере один X, и он представляет собой NH₂ или NHC(O)CH₃, удаления защитных групп в соединении формулы VI

(VI)

где m, n, X, R¹, R² и R³ такие, как определено по любому из пп. 1-35, Y³ представляет собой H или PG⁵, где PG⁵ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, Y⁴ представляет собой H, -C(O)CH₃или PG⁶, где PG⁶ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, и PG⁴ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, в условиях, известных специалистам в данной области техники; или

(v) в случае соединений, в которых присутствует по меньшей мере один X, и он представляет собой NH₂, восстановления соединения формулы VII

(VII)