Соединения и композиции для внутриклеточной доставки терапевтических агентов - RU2019132446A
Код документа: RU2019132446A
Формула
1. Соединение формулы (I):
или его соль, или его изомер, где:
R1 выбирают из группы, состоящей из C5–30 алкила, C5–20 алкенила, R*YR”, YR” и R”M’R’;
R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из H, C1–14 алкила, C2–14 алкенила, R*YR”, YR” и R*OR” или R2 и R3, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или карбоцикл;
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, C3–6 карбоцикла, (CH2)nQ, (CH2)nCHQR, (CH2)oC(R10)2(CH2)n–oQ,
CHQR, CQ(R)2 и незамещенного C1–6 алкила, где Q выбирают из карбоцикла, гетероцикла, –OR, –O(CH2)nN(R)2, C(O)OR, –OC(O)R, CX3, CX2H, CXH2, CN, N(R)2, C(O)N(R)2, N(R)C(O)R, N(R)S(O)2R, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(S)N(R)2, N(R)R8, N(R)S(O)2R8, O(CH2)nOR, N(R)C(=NR9)N(R)2, N(R)C(=CHR9)N(R)2, OC(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, N(OR)C(O)R, N(OR)S(O)2R, N(OR)C(O)OR, N(OR)C(O)N(R)2, N(OR)C(S)N(R)2, N(OR)C(=NR9)N(R)2, N(OR)C(=CHR9)N(R)2, C(=NR9)N(R)2, C(=NR9)R, C(O)N(R)OR и –C(R)N(R)2C(O)OR, каждый o независимо выбирают из 1, 2, 3 и 4 и каждый n независимо выбирают из 1, 2, 3, 4 и 5;
каждый R5 независимо выбирают из группы, состоящей из OH, C1–3 алкила, C2–3 алкенила и H;
каждый R6 независимо выбирают из группы, состоящей из OH, C1–3 алкила, C2–3 алкенила и H;
M и M’ независимо выбирают из C(O)O, OC(O), OC(O)M”C(O)O, C(O)N(R’), N(R’)C(O), C(O), C(S), C(S)S, SC(S), CH(OH), P(O)(OR’)O, S(O)2, SS, арильной группы и гетероарильной группы, в которых M” представляет собой связь, C1–13 алкил или C2–13 алкенил;
R7 выбирают из группы, состоящей из C1–3 алкила, C2–3 алкенила и H;
R8 выбирают из группы, состоящей из C3–6 карбоцикла и гетероцикла;
R9 выбирают из группы, состоящей из H, CN, NO2, C1–6 алкила, –OR, –S(O)2R, –S(O)2N(R)2, C2–6 алкенила, C3–6 карбоцикла и гетероцикла;
R10 выбирают из группы, состоящей из H, C1–3 алкила и C2–3 алкенила;
каждый R независимо выбирают из группы, состоящей из C1–3 алкила, C2–3 алкенила, (CH2)qOR* и H,
и каждый q независимо выбирают из 1, 2 и 3;
каждый R’ независимо выбирают из группы, состоящей из C1–18 алкила, C2–18 алкенила, R*YR”, YR” и H;
каждый R” независимо выбирают из группы, состоящей из C3–15 алкила и
C3–15 алкенила;
каждый R* независимо выбирают из группы, состоящей из C1–12 алкила и
C2–12 алкенила;
каждый Y независимо представляет собой C3–6 карбоцикл;
каждый X независимо выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Br и I; и
m выбирают из 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13; и при этом когда R4 представляет собой (CH2)nQ, (CH2)nCHQR, –CHQR или CQ(R)2, тогда (i) Q не представляет собой N(R)2, когда n равно 1, 2, 3, 4 или 5, или (ii) Q не представляет собой 5, 6 или 7–членный гетероциклоалкил, когда n равно 1 или 2.
2. Соединение формулы (III):
или его соль, или его изомер, где:
R1 выбирают из группы, состоящей из C5–30 алкила, C5–20 алкенила, R*YR”, YR” и R”M’R’;
R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из H, C1–14 алкила, C2–14 алкенила, R*YR”, YR” и R*OR” или R2 и R3, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или карбоцикл;
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, C3–6 карбоцикла, (CH2)nQ, (CH2)nCHQR, (CH2)oC(R10)2(CH2)n–oQ,
CHQR, CQ(R)2 и незамещенного C1–6 алкила, где Q выбирают из карбоцикла, гетероцикла, –OR, –O(CH2)nN(R)2, C(O)OR, –OC(O)R, CX3, CX2H, CXH2, CN, N(R)2, C(O)N(R)2, N(R)C(O)R, N(R)S(O)2R, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(S)N(R)2, N(R)R8, N(R)S(O)2R8, O(CH2)nOR, N(R)C(=NR9)N(R)2, N(R)C(=CHR9)N(R)2, OC(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, N(OR)C(O)R, N(OR)S(O)2R, N(OR)C(O)OR, N(OR)C(O)N(R)2, N(OR)C(S)N(R)2, N(OR)C(=NR9)N(R)2, N(OR)C(=CHR9)N(R)2, C(=NR9)N(R)2, C(=NR9)R, C(O)N(R)OR и –C(R)N(R)2C(O)OR, каждый o независимо выбирают из 1, 2, 3 и 4 и каждый n независимо выбирают из 1, 2, 3, 4 и 5;
Rx выбирают из группы, состоящей из C1–6 алкила, C2–6 алкенила, (CH2)rOH и (CH2)rNR2,
где r выбирают из 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
каждый R5 независимо выбирают из группы, состоящей из OH, C1–3 алкила, C2–3 алкенила и H;
каждый R6 независимо выбирают из группы, состоящей из OH, C1–3 алкила, C2–3 алкенила и H;
M и M’ независимо выбирают из C(O)O, OC(O), OC(O)M”C(O)O, C(O)N(R’), N(R’)C(O), C(O), C(S), C(S)S, SC(S), CH(OH), P(O)(OR’)O, S(O)2, SS, арильной группы и гетероарильной группы, в которых M” представляет собой связь, C1–13 алкил или C2–13 алкенил;
R7 выбирают из группы, состоящей из C1–3 алкила, C2–3 алкенила и H;
R8 выбирают из группы, состоящей из C3–6 карбоцикла и гетероцикла;
R9 выбирают из группы, состоящей из H, CN, NO2, C1–6 алкила, –OR, –S(O)2R, –S(O)2N(R)2, C2–6 алкенила, C3–6 карбоцикла и гетероцикла;
R10 выбирают из группы, состоящей из H, C1–3 алкила и C2–3 алкенила;
каждый R независимо выбирают из группы, состоящей из C1–3 алкила, C2–3 алкенила, (CH2)qOR* и H;
и каждый q независимо выбирают из 1, 2 и 3.
каждый R’ независимо выбирают из группы, состоящей из C1–18 алкила, C2–18 алкенила, R*YR”, YR” и H;
каждый R” независимо выбирают из группы, состоящей из C3–15 алкила и
C3–15 алкенила;
каждый R* независимо выбирают из группы, состоящей из C1–12 алкила и
C2–12 алкенила;
каждый Y независимо представляет собой C3–6 карбоцикл;
каждый X независимо выбирают из группы, состоящей из F, Cl, Br и I; и
m выбирают из 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13.
3. Соединение по п. 2, где Rx представляет собой метил.
4. Соединение по п. 2 или 3, дополнительно содержащее анион.
5. Соединение по п. 3, где анион выбирают из хлорида, бромида, иодида, фторида, ацетата, формиата, трифторацетата, дифторацетата, трихлорацетата и фосфата.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один из M и M’ представляет собой OC(O)M”C(O)O.
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один из M и M’ представляет собой OC(O).
8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M представляет собой OC(O) и M’ представляет собой C(O)O.
9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M представляет собой C(O)O и M’ представляет собой OC(O).
10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M и M’, каждый, представляют собой OC(O).
11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M и M’, каждый, представляют собой C(O)O.
12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (IA):
или его N–оксид, или его соль, или его изомер, где
l выбирают из 1, 2, 3, 4 и 5;
m выбирают из 5, 6, 7, 8 и 9;
M1 представляет собой связь или M’;
R4 представляет собой водород, незамещенный C1–3 алкил, (CH2)oC(R10)2(CH2)n–oQ или (CH2)nQ, в которых Q представляет собой OH, NHC(S)N(R)2, NHC(O)N(R)2, N(R)C(O)R, N(R)S(O)2R, N(R)R8, N(R)S(O)2R8, NHC(=NR9)N(R)2, NHC(=CHR9)N(R)2, –OC(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, N(OR)C(O)R, N(OR)S(O)2R, N(OR)C(O)OR, N(OR)C(O)N(R)2, N(OR)C(S)N(R)2, N(OR)C(=NR9)N(R)2, N(OR)C(=CHR9)N(R)2, гетероарил или гетероциклоалкил;
M и M’ независимо выбирают из C(O)O, OC(O), OC(O)M”C(O)O, C(O)N(R’), P(O)(OR’)O, SS, арильной группы и гетероарильной группы; и
R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из H, C1–14 алкила и C2–14 алкенила.
13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (IB):
или его соль, или его изомер.
14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где m равно 5, 7 или 9.
15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (II):
или его N–оксид, или его соль, или его изомер, где
l выбирают из 1, 2, 3, 4 и 5;
M1 представляет собой связь или M’;
R4 представляет собой водород, незамещенный C1–3 алкил, (CH2)oC(R10)2(CH2)n–oQ или (CH2)nQ, в котором n равно 2, 3 или 4 и Q представляет собой OH, NHC(S)N(R)2, NHC(O)N(R)2, N(R)C(O)R, N(R)S(O)2R, N(R)R8, N(R)S(O)2R8, NHC(=NR9)N(R)2, NHC(=CHR9)N(R)2, –OC(O)N(R)2, N(R)C(O)OR, N(OR)C(O)R, N(OR)S(O)2R, N(OR)C(O)OR, N(OR)C(O)N(R)2, N(OR)C(S)N(R)2, N(OR)C(=NR9)N(R)2, N(OR)C(=CHR9)N(R)2, гетероарил или гетероциклоалкил;
M и M’ независимо выбирают из C(O)O, OC(O), OC(O)M”C(O)O, C(O)N(R’), P(O)(OR’)O, SS, арильной группы и гетероарильной группы; и
R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из H, C1–14 алкила и C2–14 алкенила.
16. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 представляет собой водород.
17. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 не представляет собой водород.
18. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой OH, NHC(S)N(R)2, NHC(O)N(R)2, N(R)C(O)R или N(R)S(O)2R.
19. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой N(R)R8, NHC(=NR9)N(R)2, NHC(=CHR9)N(R)2, –OC(O)N(R)2 или N(R)C(O)OR.
20. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой N(OR)C(O)R, N(OR)S(O)2R, N(OR)C(O)OR, N(OR)C(O)N(R)2, N(OR)C(S)N(R)2, N(OR)C(=NR9)N(R)2 или N(OR)C(=CHR9)N(R)2.
21. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой N(R)C(O)R, в котором R представляет собой C1–3 алкил, необязательно замещенный C1–3 алкоксилом, или S(O)tC1–3 алкил, в котором t равно 0, 1 или 2.
22. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой гетероарил.
23. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой гетероциклоалкил и n равно 3, 4 или 5.
24. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R представляет собой C1–6 алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1–3 алкоксила, амино и C1–C3 диалкиламино.
25. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R8 представляет собой 4–членный карбоцикл.
26. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R8 представляет собой 4–членный карбоцикл.
27. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R8 представляет собой 4–членный карбоцикл, причем карбоцикл замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, тио, амино, C1–C3алкиламино, C1–C3диалкиламино, C1–C3алкоксиалкиламино, C1–C3диалкоксиалкиламино, C1–C3алкоксиалкила и 5 или 6–членного гетероциклоалкила.
28. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M1 представляет собой M’.
29. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M и M’ независимо представляют собой C(O)O или OC(O).
30. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один из M и M’ представляет собой SS.
31. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где один из M и M’ представляет собой SS, а другой представляет собой C(O)O или OC(O).
32. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где l равно 1, 3 или 5.
33. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 представляет собой незамещенный метил или (CH2)nQ, в котором Q представляет собой OH, NHC(S)N(CH3)2 или NHC(O)N(CH3)2.
34. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M1 отсутствует.
35. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R’ представляет собой C1–18 алкил, C2–18 алкенил, R*YR” или YR”.
36. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3 независимо представляют собой C3–14 алкил или C3–14 алкенил.
37. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 выбирают из группы, состоящей из C5–20 алкила и C5–20 алкенила.
38. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 выбирают из группы, состоящей из R*YR”, YR” и R”M’R’.
39. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет собой C5–20 алкил.
40. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет собой C6 алкил, C8 алкил, C9 алкил, C14 алкил или C18 алкил.
41. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет собой C5–20 алкенил.
42. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет собой C18 алкенил.
43. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет собой линолеил.
44. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет собой R”M’R’.
45. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 отличается от –(CHR5R6)m–M–CR2R3R7.
46. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R’ выбирают из R*YR” и YR”.
47. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Y представляет собой циклопропильную группу.
48. Соединение по любому из предшествующих пунктов где R”, смежный с Y, представляет собой C1 алкил.
49. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R’ выбирают из C4 алкила, C4 алкенила, C5 алкила, C5 алкенила, C6 алкила, C6 алкенила, C7 алкила, C7 алкенила, C9 алкила, C9 алкенила, C11 алкила, C11 алкенила, C17 алкила, C17 алкенила, C18 алкила и C18 алкенила, каждый каждый из которых является либо линейным, либо разветвленным.
50. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R” представляет собой C3 алкил.
51. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R” представляет собой C5 алкил.
52. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R” представляет собой C7 алкил.
53. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 представляет собой C5–20 алкил, замещенный гидроксилом.
54. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M’ представляет собой C(O)O, OC(O), или OC(O)M”C(O)O, в которых M” представляет собой C1–4 алкил или C2–4 алкенил.
55. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M’ представляет собой арильную группу или гетероарильную группу.
56. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M’ выбирают из группы, состоящей из фенила, оксазола и тиазола.
57. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R1 выбирают из R*YR” и YR”.
58. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Y представляет собой циклопропильную группу.
59. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R* представляет собой C8 алкил.
60. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R* представляет собой C1–12 алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, C1–C6алкиламино и C1–C6диалкиламино.
61. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R” представляет собой C3–12 алкил.
62. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R” представляет собой C8 алкил.
63. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый R5 представляет собой H.
64. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один R5 представляет собой гидроксил.
65. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый R6 представляет собой H.
66. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один R6 представляет собой гидроксил.
67. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из C1–14 алкила, C2–14 алкенила, R*YR”, YR” и R*OR” или R2 и R3, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или карбоцикл.
68. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3 являются одинаковыми.
69. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3 представляют собой C8 алкил.
70. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3 представляют собой C2 алкил.
71. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3 представляют собой C3 алкил.
72. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3 представляют собой C4 алкил.
73. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3 представляют собой C5 алкил.
74. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3 представляют собой C6 алкил.
75. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3 представляют собой C7 алкил.
76. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3 являются различными.
77. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 представляет собой C8 алкил.
78. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой C1 алкил.
79. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой C2 алкил.
80. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой C3 алкил.
81. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой C4 алкил.
82. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой C5 алкил.
83. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой C6 алкил.
84. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой C7 алкил.
85. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой C9 алкил.
86. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл.
87. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 и R3, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют карбоцикл.
88. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где карбоцикл представляет собой C6 карбоцикл.
89. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где карбоцикл представляет собой фенильную группу.
90. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где карбоцикл представляет собой циклогексильную группу.
91. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где гетероцикл или карбоцикл, образованные R2 и R3, вместе с атомом, в которому они присоединены, замещены одной или более алкильными группами.
92. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M представляет собой C(O)O.
93. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M представляет собой OC(O).
94. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M представляет собой –OC(O)M”C(O)O, в которых M” представляет собой C1–6 алкил или C2–6 алкенил.
95. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M представляет собой –OC(O)M”C(O)O, в котором M” представляет собой C1–4 алкил или C2–4 алкенил.
96. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M представляет собой арильную группу или гетероарильную группу.
97. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где M выбирают из группы, состоящей из фенила, оксазола и тиазола.
98. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где m равно 5.
99. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где m равно 7.
100. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где m равно 9.
101. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 представляет собой незамещенный C1–4 алкил.
102. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 представляет собой незамещенный метил.
103. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 выбирают из группы, состоящей из C3–6 карбоцикла, (CH2)nQ, (CH2)nCHQR, CHQR и CQ(R)2, где Q выбирают из C3–6 карбоцикла, 5–14– членного ароматического или неароматического гетероцикла, имеющего один или более гетероатомов, выбранных из N, O, S и P, –OR, –O(CH2)nN(R)2, C(O)OR,
–OC(O)R, CX3, CX2H, CXH2, CN, N(R)2, C(O)N(R)2, N(R)S(O)2R8,
N(R)C(O)R, N(R)S(O)2R, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(S)N(R)2 и C(R)N(R)2C(O)OR и каждый n независимо выбирают из 1, 2, 3, 4 и 5.
104. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 выбирают из группы, состоящей из C3–6 карбоцикла, (CH2)nQ, (CH2)nCHQR, CHQR и CQ(R)2, где Q выбирают из C3–6 карбоцикла, 5–14–членного гетероарила, имеющего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, –OR, –O(CH2)nN(R)2, C(O)OR, –OC(O)R, CX3, CX2H, CXH2, CN, C(O)N(R)2, N(R)C(O)R, N(R)S(O)2R, N(R)S(O)2R8, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(S)N(R)2, C(R)N(R)2C(O)OR и 5–14–членного гетероциклоалкила, имеющего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, который замещен одним или более заместителями, выбранными из оксо (=O), OH, амино и C1–3 алкила, причем каждый n независимо выбирают из 1, 2, 3, 4 и 5.
105. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 выбирают из группы, состоящей из C3–6 карбоцикла, (CH2)nQ, (CH2)nCHQR, CHQR и CQ(R)2, где Q выбирают из C3–6 карбоцикла, 5–14–членного гетероцикла, имеющего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, –OR, –O(CH2)nN(R)2, –C(O)OR, –OC(O)R, CX3,
CX2H, CXH2, CN, C(O)N(R)2, N(R)C(O)R, N(R)S(O)2R, N(R)S(O)2R8,N(R)C(O)N(R)2,
N(R)C(S)N(R)2, C(R)N(R)2C(O)OR, причем каждый n независимо выбирают из 1, 2, 3, 4 и 5; и при этом когда Q представляет собой 5–14–членный гетероцикл и (i) R4 представляет собой (CH2)nQ, в котором n равно 1 или 2, или (ii) R4 представляет собой (CH2)nCHQR, в котором n равно 1, или (iii) R4 представляет собой CHQR и CQ(R)2, тогда Q представляет собой либо 5–14–членный гетероарил, либо 8–14–членный гетероциклоалкил.
106. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 выбирают из группы, состоящей из C3–6 карбоцикла, (CH2)nQ, (CH2)nCHQR, CHQR и CQ(R)2, где Q выбирают из C3–6 карбоцикла, 5–14–членного гетероарила, имеющего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, –OR, –O(CH2)nN(R)2, C(O)OR, –OC(O)R, CX3, CX2H, CXH2, CN, C(O)N(R)2, N(R)C(O)R, N(R)S(O)2R, N(R)S(O)2R8, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(S)N(R)2, C(R)N(R)2C(O)OR, причем каждый n независимо выбирают из 1, 2, 3, 4 и 5.
107. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 выбирают из (CH2)nQ и (CH2)nCHQR.
108. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой –OR.
109. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой OH.
110. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой O(CH2)nN(R)2.
111. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой OC(O)R.
112. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой CX3.
113. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой –CN.
114. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой N(R)C(O)R или N(R)S(O)2R.
115. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой N(H)C(O)R или N(H)S(O)2R.
116. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой N(R)C(O)N(R)2.
117. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой N(H)C(O)N(R)2.
118. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой N(H)C(O)N(H)(R).
119. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой N(R)C(S)N(R)2.
120. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой N(H)C(S)N(R)2.
121. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой N(H)C(S)N(H)(R).
122. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой C(R)N(R)2C(O)OR.
123. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой N(R)S(O)2R8.
124. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой NHR8, в котором R8 представляет собой C3–6 циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из оксо (=O), амино (NH2), моно– или ди–алкиламино, C1–3 алкила и галогена.
125. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой NHC(=NR9)N(R)2, в котором R9 представляет собой CN, C1–6 алкил или H.
126. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой NHC(=CHR9)N(R)2, в котором R9 представляет собой NO2, C1–6 алкил или H.
127. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой –OC(O)N(R)2 или N(R)C(O)OR.
128. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q выбирают из группы, состоящей из триазола, имидазола, пиримидина и пурина.
129. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q представляет собой 5–6–членный гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один кольцевой атом азота и необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из оксо (=O), амино (NH2), моно– или ди–алкиламино, галогена и C1–3 алкила.
130. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n равно 1.
131. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n равно 2.
132. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n равно 3.
133. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n равно 4.
134. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R7 представляет собой H.
135. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R7 выбирают из C1–3 алкила.
136. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 и R7 представляют собой H.
137. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 представляет собой H.
138. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере в одном случае R5и R6 представляет собой метил.
139. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение выбирают из группы, состоящей из соединений 1–8 и 31 и их солей, и их изомеров.
140. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение выбирают из группы, состоящей из соединений 9–30, 32–36 и 47–61 и их солей, и их изомеров.
141. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение выбирают из группы, состоящей из соединений 65–75, 79–81, 94, 101, 103, 108–116 и 118–135 и их солей, и их изомеров.
142. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение выбирают из соединений 136–232 и их солей, и их изомеров.
143. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение выбирают из соединений 233–235, 236, 238–244, 246–252, 254, 259–261 и 263–280 и их солей, и их изомеров.
144. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение выбирают из соединений 256 и 257 и их солей, и их изомеров.
145. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение выбирают из соединений 281–339 и их солей, и их изомеров.
146. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (IIa),
147. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (IIb),
148. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (IIc) или (IIe),
или его N–оксид, или его соль, или его изомер.
149. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R4 выбирают из (CH2)nQ и (CH2)nCHQR.
150. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Q выбирают из группы, состоящей из OR, OH, O(CH2)nN(R)2, OC(O)R, CX3, CN, N(R)C(O)R, N(H)C(O)R, N(R)S(O)2R, N(H)S(O)2R, N(R)C(O)N(R)2, N(H)C(O)N(R)2, N(H)C(O)N(H)(R), N(R)C(S)N(R)2, N(H)C(S)N(R)2, N(H)C(S)N(H)(R), N(R)S(O)2R8 и гетероцикла.
151. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n равно 1, 2 или 3.
152. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (IId),
где R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из C5–14 алкила и C5–14 алкенила, причем n выбирают из 2, 3 и 4.
153. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (IIf),
154. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что соединение имеет формулу (IIg):
или его N–оксид, или его соль, или его изомер, где
l выбирают из 1, 2, 3, 4 и 5;
m выбирают из 5, 6, 7, 8 и 9;
M1 представляет собой связь или M’;
M и M’ независимо выбирают из C(O)O, OC(O), OC(O)M”C(O)O, C(O)N(R’), P(O)(OR’)O, SS, арильной группы и гетероарильной группы;
и R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из H, C1–14 алкила и C2–14 алкенила.
155. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R2 представляет собой C8 алкил.
156. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой C5 алкил, C6 алкил, или C7 алкил.
157. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой C8 алкил.
158. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой C9 алкил.
159. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где m равно 5.
160. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где m равно 7.
161. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где m равно 9.
162. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый R5 представляет собой H.
163. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где каждый R6 представляет собой H.
164. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединение 18:
165. Композиция наночастиц, содержащая липидный компонент, содержащий соединение по любому из предыдущих пунктов.
166. Композиция наночастиц по п. 165, отличающаяся тем, что липидный компонент дополнительно содержит фосфолипид.
167. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что фосфолипид выбирают из группы, состоящей из 1,2дилинолеоилsnглицеро3фосфохолина (DLPC), 1,2димиристоилsnглицерофосфохолина (DMPC), 1,2диолеоилsnглицеро3фосфохолина (DOPC), 1,2дипальмитоилsnглицеро3фосфохолина (DPPC), 1,2дистеароилsnглицеро3фосфохолина (DSPC), 1,2диундеканoилsnглицерофосфохолина (DUPC), 1пальмитоил2олеоилsnглицеро3фосфохолина (POPC), 1,2диOоктадеценоилsnглицеро3фосфохолина (18:0 Diether PC), 1олеоил2холестерилгемисукциноилsnглицеро3фосфохолина (OChemsPC), 1гексадецилsnглицеро3фосфохолина (C16 Lyso PC), 1,2дилиноленоилsnглицеро3фосфохолин, 1,2диарахидоноилsnглицеро3фосфохолина, 1,2дидокозагексаеноилsnглицеро3фосфохолина, 1,2диолеоилsnглицеро3фосфоэтаноламина (DOPE), 1,2дифитаноилsnглицеро3фосфоэтаноламина (ME 16,0 PE), 1,2дистеароилsnглицеро3фосфоэтаноламина, 1,2дилинолеоилsnглицеро3фосфоэтаноламина, 1,2дилиноленоилsnглицеро3фосфоэтаноламина, 1,2диарахидоноилsnглицеро3фосфоэтаноламина, 1,2дидокозагексаеноилsnглицеро3фосфоэтаноламина, натриевой соли 1,2диолеоилsnглицеро3фосфоrac(1глицерина) (DOPG), дипальмитоилфосфатидилглицерина (DPPG), пальмитоилолеоилфосфатидилэтаноламина (POPE), дистеароилфосфатидилэтаноламина (DSPE), дипальмитоилфосфатидилэтаноламина (DPPE), димиристоилфосфоэтаноламина (DMPE), 1–стеароил–2–олеоилфосфатидилэтаноламина (SOPE), 1–стеароил–2–олеоилфосфатидилхолина (SOPC), сфингомиелина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, фосфатидной кислоты, пальмитоилолеоилфосфатидилхолина, лизофосфатидилхолина, лизофосфатидилэтаноламина (LPE) и их смесей.
168. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что фосфолипид представляет собой DOPE.
169. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что фосфолипид представляет собой DSPC.
170. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что липидный компонент дополнительно содержит структурный липид.
171. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что структурный липид выбирают из группы, состоящей из холестерина, фекостерина, ситостерина, эргостерина, кампестерина, стигмастерина, брассикастерина, томатидина, урсоловой кислоты, альфа–токоферола и их смесей.
172. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что структурный липид представляет собой холестерин.
173. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что липидный компонент дополнительно содержит ПЭГ–липид.
174. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что ПЭГ–липид выбирают из группы, состоящей из ПЭГ–модифицированного фосфатидилэтаноламина, ПЭГ–модифицированной фосфатидной кислоты, ПЭГ–модифицированного церамида, ПЭГ–модифицированного диалкиламина, ПЭГ–модифицированного диацилглицерина, ПЭГ–модифицированного диалкилглицерина и их смесей.
175. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что ПЭГ–липид содержит ПЭГ–фрагмент, имеющий размер от около 1000 Да до около 20 кДа.
176. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что ПЭГ–липид выбирают из
где p равно от 1 до 40.
177. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что липидный компонент дополнительно содержит катионный и/или ионизируемый липид, выбранный из группы, состоящей из 3– (дидодециламино)–N1,N1,4–тридодецил–1–пиперазинэтанамина (KL10), N1–[2–(диоддециламино)этил]–N1,N4, N4–тридодецил–1,4–пиперазиндиэтанамина (KL22), 14,25 – дитридецил–15,18,21,24–тетраазаоктатриаконтана (KL25), 1,2дилинолeилоксиN, Nдиметиламинопропана (DLin–DMA), 2,2 дилинолeоил4диметиламинометил[1,3]диоксолана (DLin–K–DMA), гептатриаконта–6,9,28,31–тетраен–19–ил–4–(диметиламино)бутаноата (DLin–MC3–DMA), 2,2–дилинолеоил–4–(2–диметиламиноэтил)–[1,3]–диоксолана (DLin–KC2–DMA), 1,2–диолеилокси–N, N–диметиламинопропана (DODMA), 2–({8–[(3β)–холест–5–ен–3–илокси]октил}окси)–N, N–диметил–3–[(9Z, 12Z)–октадека–9,12–диен–1–илокси]пропан–1–амина (Октил–CLinDMA), (2R)–2–({8–[(3β)–холест–5–ен–3–илокси] октил}окси)–N, N–диметил–3–[(9Z,12Z)–октадека–9,12 диен–1–илокси]пропан–1–амина (Октил–CLinDMA (2R)) и (2S)–2–({8–[(3β)–холест–5–ен–3–илокси]октил}окси)–N, N–диметил–3–[(9Z,12Z)–октадека–9,12–диен–1–илокси]пропан–1–амина (Октил–CLinDMA (2S)).
178. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что липидный компонент дополнительно содержит фосфолипид, структурный липид и ПЭГ–липид.
179. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что липидный компонент содержит от около 30% моль до около 60% моль указанного соединения, от около 0% моль до около 30% моль фосфолипида, от около 18,5% моль до около 48,5% моль структурного липида и от около 0% моль до около 10% моль ПЭГ–липида.
180. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что липидный компонент содержит около 50% моль указанного соединения, около 10% моль фосфолипида, около 38,5% моль структурного липида и около 1,5% моль ПЭГ–липида.
181. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая терапевтический и/или профилактический агент.
182. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что терапевтический и/или профилактический агент представляет собой вакцину или соединение, способное вызывать иммунный ответ.
183. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что терапевтический и/или профилактический агент представляет собой нуклеиновую кислоту.
184. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что терапевтический и/или профилактический агент представляет собой рибонуклеиновую кислоту (РНК).
185. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что РНК выбирают из группы, состоящей из малой интерферирующей РНК (миРНК), асимметричной интерферирующей РНК (aiRNA) и микроРНК (miRNA), дайсер–субстратной РНК (dsRNA), короткой шпилечной РНК (кшРНК), мессенджера РНК (мРНК) и их смесей.
186. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что РНК представляет собой мРНК.
187. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что мРНК содержит одно или более из 'петли–на–стебле', обрывающего цепь нуклеозида, последовательности полиА, сигнала полиаденилирования и/или 5'–кэп структуры.
188. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что эффективность инкапсуляции терапевтического и/или профилактического агента составляет по меньшей мере 50%.
189. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что эффективность инкапсуляции терапевтического и/или профилактического агента составляет по меньшей мере 80%.
190. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что эффективность инкапсуляции терапевтического и/или профилактического агента составляет по меньшей мере 90%.
191. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что мас./мас. соотношение липидного компонента к терапевтическому и/или профилактическому агенту составляет от около 10:1 до около 60:1.
192. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что мас./мас. соотношение липидного компонента к терапевтическому и/или профилактическому агенту составляет около 20:1.
193. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что соотношение N:P составляет от около 2:1 до около 30:1.
194. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что соотношение N:P составляет около 5,67:1.
195. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что средний размер наночастиц в композиции равен от около 70 нм до около 100 нм.
196. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что коэффициент полидисперсности композиции наночастиц равен от около 0,10 до около 0,20.
197. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что композиция наночастиц имеет дзета–потенциал, равный от около –10 мВ до около +20 мВ.
198. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что наночастица имеет поверхностную pKa, равную около 6,6.
199. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что наночастица имеет эффективность эндосомального высвобождения, равную около 15%.
200. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию наночастиц по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
201. Способ доставки терапевтического и/или профилактического агента в клетку млекопитающего, включающий введение субъекту композиции наночастиц по любому из предшествующих пунктов, причем указанное введение включает приведение в контакт клетки с композицией наночастиц, посредством чего терапевтический и/или профилактический агент доставляется в клетку.
202. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что клетка млекопитающего находится у млекопитающего.
203. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека.
204. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что композицию наночастиц вводят внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интраназально или ингаляционно.
205. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дозу от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг терапевтического и/или профилактического агента вводят млекопитающему.
206. Способ продуцирования полипептида, представляющего интерес, в клетке млекопитающего, включающий приведение в контакт указанной клетки с композицией наночастиц по любому из предшествующих пунктов, причем терапевтический и/или профилактический агент представляет собой мРНК, при этом мРНК кодирует представляющий интерес полипептид, благодаря чему мРНК способна транслироваться в клетке с образованием представляющего интерес полипептида.
207. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что клетка млекопитающего находится у млекопитающего.
208. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека.
209. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что композицию наночастиц вводят внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интраназально или ингаляционно.
210. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дозу от около 0,001 мг/кг до около 10 мг/кг мРНК вводят млекопитающему.
211. Способ лечения заболевания или расстройства у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции наночастиц по любому из предшествующих пунктов.
212. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов для применения в лечении заболевания или расстройства у млекопитающего, нуждающегося в этом.
213. Композиция наночастиц по любому из предшествующих пунктов для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства у млекопитающего, нуждающегося в этом.
214. Применение композиции наночастиц по любому из предшествующих пунктов в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства у млекопитающего, нуждающегося в этом.
215. Способ, применение или композиция наночастиц для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что заболевание или расстройство характеризуется дисфункциональной или аберрантной белковой или полипептидной активностью.
216. Способ, применение или композиция наночастиц для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что заболевание или расстройство выбирают из группы, состоящей из инфекционных заболеваний, рака и пролиферативных заболеваний, генетических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, диабета, нейродегенеративных заболеваний, сердечно–сосудистых и реноваскулярных заболеваний и метаболических заболеваний.
217. Способ, применение или композиция наночастиц для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что млекопитающее представляет собой человека.
218. Способ, применение или композиция наночастиц для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что композицию наночастиц вводят внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интраназально или ингаляционно.
219. Способ, применение или композиция наночастиц для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что композицию наночастиц вводят подкожно.
220. Способ, применение или композиция наночастиц для применения по любому из предшествующих пунктов, отличающиеся тем, что дозу от около 0,001 мг/кг до около 10 мг/кг терапевтического и/или профилактического агента вводят млекопитающему или при этом лекарственное средство содержит от 0,001 мг/кг до около 10 мг/кг терапевтического и/или профилактического агента.
221. Способ доставки терапевтического и/или профилактического агента в орган млекопитающего, включающий введение млекопитающему композиции наночастиц по любому из предшествующих пунктов, причем указанное введение включает приведение в контакт органа млекопитающего с композицией наночастиц, посредством чего терапевтический и/или профилактический агент доставляется в орган.
222. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека.
223. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что композицию наночастиц вводят внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интраназально или ингаляционно.
224. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что дозу от около 0,001 мг/кг до около 10 мг/кг терапевтического и/или профилактического агента вводят млекопитающему.
225. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий предварительную обработку указанного млекопитающего одним или более дополнительными соединениями до этапа приведения в контакт или введения, при этом предварительная обработка включает введение указанного одного или более дополнительных соединений указанному млекопитающему.
226. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное млекопитающее предварительно обрабатывают за две недели или менее, за одну неделю или менее, за 24 или менее часов до этапа приведения в контакт или введения.
227. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное млекопитающее предварительно обрабатывают за около час до этапа приведения в контакт или введения.
228. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное одно или более дополнительных соединений выбирают из группы, состоящей из противовоспалительных соединений, стероидов, статинов, эстрадиолов, ингибиторов BTK, агонистов S1P1, модуляторов глюкокортикоидных рецепторов (ГРМ) и антигистаминов.
229. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанное одно или более дополнительных соединений выбирают из группы, состоящей из дексаметазона, метотрексата, ацетаминофена, блокатора рецепторов H1 и блокатора рецепторов H2.
