Фторированное соединение циклопропиламина, способ получения, фармацевтическая композиция и ее использование - RU2018136336A
Код документа: RU2018136336A
Формула
1. Соединение фторзамещенного циклопропиламина со структурой, представленной нижеприведенной общей формулой I, а также его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смеси:
в которой
А выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного ароматического кольца (предпочтительно бензольного кольца), или замещенного или незамещенного 5-12-членного ароматического гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, при этом каждое замещенное бензольное кольцо или замещенные ароматические гетероциклы содержат от 1 до 3 заместителей;
причем заместитель в замещенном ароматическом кольце или замещенном ароматическом гетероциклическом кольце независимо выбран из водорода, изотопа водорода, галогена, незамещенного или замещенного С1-С12 линейного или разветвленного алкила, незамещенной или замещенной С1-С12 линейной или разветвленной алкокси-группы, незамещенной или замещенной С2-С12 линейной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группы, незамещенного С3-С6 циклоалкила, С1-С6 линейного или разветвленного алкила, замещенной С1-С6-алкокси-группы, С1-С6 линейного или разветвленного алкила, замещенного С3-С6 циклоалкила, гидрокси-группы, циано-группы, нитро-группы, С1-С6 линейного или разветвленного гидроксиалкила или тиола, кислорода (=O), незамещенного или замещенного С6-С12 арила (как например, фенил, нафтил), незамещенной или замещенной С6-С12 арилокси-группы (как например, фенил, нафтил), незамещенной или замещенной фенилокси-группы, карбокси-группы, ацил-группы (как например, ацетил) и сульфонил-группы (включая фенилсульфонил, алкилсульфонил); предпочтительно, заместитель выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила с линейной или разветвленной цепью, галогензамещенного С1-С4 алкила с линейной или разветвленной цепью, С1-С4 алкилокси, цианозамещенного фенила;
или любые два заместителя в замещенном бензольном кольце или замещенном ароматическом гетероциклическом кольце могут быть связаны вместе с их соседним углеродом или гетероатомом с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, а 5-7-членное гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, изотопа водорода, галогена, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, незамещенного или замещенного 1-3 галогеном, линейной или разветвленной С1-С6-алкокси-группы, незамещенной или в качестве заместителей содержащей от 1 до 3 галогенов, и гидроксила;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, водорода, замещенного или незамещенного С1-С6 алкила, -SO2Ra, -NC(O)Ra, -(CH2)mC(O)ORa, -С (O)O(CH2)mRa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -(CH2)mORa, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -CORa, -NRcRd, замещенной или незамещенной амино-группы, замещенной или незамещенной мочевины, замещенного или незамещенного амида, замещенного или незамещенного сульфонамида, замещенного или незамещенного арилалкила и замещенного или незамещенного гетероарилалкила, причем m представляет собой целое число от 1 до 3; предпочтительно, заместитель выбирается из группы, состоящей из галогена, гидрокси, карбокси, циано, амино, С1-С4 алкила, галогензамещенного С1-С4 алкила, С1-С4 алкильной сложноэфирной группы, С1-С4 алкилсульфонила, аминофениламида
арилалкила и арила;
каждый Ra представляет собой водород, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный фенилметил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил, замещенный или незамещенный С3-С7 циклоалкил, замещенную или незамещенную С3-С7 гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный С3-С7 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С6 алкил, замещенный или незамещенный С1-С6 алкенил, замещенный или незамещенный С1-С4 алкокси, замещенный или незамещенный С1-С3 алкиламино, -NHPh, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, замещенный или незамещенный арилалкил или замещенный или незамещенный гетероарилалкил; предпочтительно группа заместителей выбрана из группы, состоящей из: С1-С4 алкила, галогензамещенного С1-С4 алкила, фенилзамещенного С1-С4 алкила, С1-С4 алкильной сложно-эфирной группы, С3-С7 циклической группы, С3-С7 циклической алкильной группы, С3-С7 гетероциклической группы, бензилзамещенного С3-С7 гетероциклоалкила, арила, галогена, С1-С4 алкокси, С1-С4 галогеналкила, карбоксила и карбоксил-замещенной бензиловой группы;
Rb является водородом или С1-С3-алкилом, или при присоединении к одному и тому-же атому,
Ra и Rb вместе образуют 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
Rc и Rd каждый по-отдельности выбран из водорода, замещенного или незамещенного С1-С3 алкила с линейной или разветвленной цепью, замещенного или незамещенного С3-С5-циклоалкила, замещенного или незамещенного С1-С3-алкокси, замещенной или незамещенной 4-6-членной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного С1-С3 алкилацила, замещенного или незамещенного арилацила, замещенного или незамещенного арилсульфонила, замещенного или незамещенного бензила, замещенного или незамещенного арила; С1-С3 линейный или разветвленный алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из метилсульфонила, С1-С3 алкокси, С1-С3 алкоксикарбонильной группы, арила; а гетероциклическая группа, содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;
R2 является водородом или СООН;
R3 является С1-С4-алкилом, ацилом, -C(O)CF3 или водородом;
W является -(СН2)1-4 мили -CH(Re)(CH2)0-3, причем Re это CN или С1-С4-алкилом;
Y является N, С или отсутствует;
X является N или С;
Z является О или (СН2)q, где q=0-2, причем когда q=0, Z представляет собой связь;
n равно 0-3;
при условии, что когда Z является О, то Y является N, и X является С.
2. Фторзамещенное соединение циклопропиламина или его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смесь по п. 1, характеризующееся тем, что А представляет собой замещенное или незамещенное бензольное кольцо, или замещенное или незамещенное 5-12-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, причем каждое замещенное бензольное кольцо или замещенные ароматические гетероциклы содержат от 1 до 3 заместителей;
причем заместитель в замещенном ароматическом кольце или в замещенном ароматическом гетероциклическом кольце независимо выбран из группы, состоящей из водорода, изотопа водорода, галогена, карбоксила, нитро, С1-С4-алкила, С1-С4-алканоила, С1-С4-алкокси, циано, кислорода (=O), сульфонила.
3. Фторзамещенное соединение циклопропиламина или его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смесь, по п. 1, характеризующееся тем, что каждый R1 независимо выбирается из: замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, водорода, замещенного или незамещенного С1-С4 алкила, -SO2Ra, -NC(O)Ra, -(CH2)mC(O)ORa, -C(O)ORa, -C(O)Ra, -(CH2)mORa, -C(O)NRaRb, -NRcRd, замещенного или незамещенного арилалкила и замещенного или незамещенного гетероарилалкила, причем m является целым числом от 1 до 3;
каждый Ra независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный фенилметил, замещенный или незамещенный С3-С7 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 алкенил, замещенный или незамещенный С1-С4 алкокси, замещенный или незамещенный С1-С3 алкиламино, -NHPh или замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил;
Rb является водородом или С1-С3 алкил;
Rc и Rd каждый независимо выбран из водорода, неразветвленного или разветвленного С1-С3 алкила, замещенного или незамещенного С3-С5-циклоалкила, замещенного или незамещенного С1-С3-алкокси, замещенной или незамещенной 4-6-членной гетероциклической группы, замещенного или незамещенного С1-С3 алкилацила, замещенного или незамещенного арилацила, замещенного или незамещенного арилсульфонила, замещенного или незамещенного бензила, замещенного или незамещенного арила; гетероциклическая группа, содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, серы и азота;
заместитель выбран из группы, состоящей из С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила, С3-С8 циклоалкила, 3-12-членной гетероциклической группы, арила, гетероарила, галогена, гидрокси, карбокси (-СООН), С1-С8 альдегидной группы, С2-С10 ацила, С2-С10 сложноэфирной группы, амида и алкокси.
4. Фторзамещенное соединение циклопропиламина или его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смесь, по п. 1, характеризующееся тем, что X является N, a R1, присоединенный к X, выбран из замещенного или незамещенного: арила, гетероарила, аралкила и гетероарилалкила, причем заместитель выбран из группы, состоящей из С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила, С3-С8 циклоалкила, 3-12-членной гетероциклической группы, арила, гетероарила, галогена, гидрокси, карбокси (-СООН), С1-С8 альдегидной группы, С2-С10 ацила, С2-С10 эфирной группы, амино и алкокси.
5. Фторзамещенное соединение циклопропиламина или его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смесь, по п. 1, характеризующееся тем, что X является N, a R1, присоединенный к X, выбран из замещенного или незамещенного: арил С1-С4 алкила, и гетероарил С1-С4 алкила, причем заместитель выбран из группы, состоящей из С1-С8 алкила, С2-С8 алкенила, С2-С8 алкинила, С3-С8 циклоалкила, 3-12-членной гетероциклической группы, арила, гетероарила, галогена, гидрокси, карбокси (-СООН), С1-С8 альдегидной группы, С2-С10 ацила, С2-С10 эфирной группы, амино и алкокси.
6. Соединение фторзамещенного циклопропиламина или его рацемата, R-изомера, S-изомера, фармацевтически приемлемой соли или их смесей, по п. 1, характеризующееся тем, что W является группой -(CH2)1-2.
7. Фторзамещенное соединение циклопропиламина или его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смесь, по п. 1, характеризующееся тем, что структура соединения показана формулой (1R, 2S)-Ia или формулой (1R, 2S)-Ib.
8. Фторзамещенное соединение циклопропиламина или его рацемат, R-изомер, S-изомер, фармацевтически приемлемая соль или их смесь, по п. 1, характеризующееся тем, что фтор-замещенное соединение выбрано из следующих соединений:
9. Фармацевтически приемлемая соль фторзамещенного соединения циклопропиламина или его рацемата, R-изомера, S-изомера, или их смесь по п. 1, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль получена при взаимодействии соединения формулы I с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, аминосульфоновая кислота и фосфорная кислота и т.д., или с органической кислотой, такой как лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, трифторуксусная кислота, стеариновая кислота, памовая кислота, гидроксималеиновая кислота, фенилуксусная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, глутаминовая кислота, аскорбиновая кислота, п-анилинсульфоновая кислота, 2-ацетоксибензойная кислота и изэтионовая кислота; или является натриевой, калиевой, кальциевой, алюминиевой или аммониевой солью соединения формулы I, полученной при его взаимодействии с неорганическим основанием; или является солью, образованной при взаимодействии соединения формулы I с органическим основанием, такая как метанаминовая соль, этиламиновая соль или этаноламиновая соль.
10. Способ получения фторзамещенного соединения циклопропиламина по п. 1, характеризующийся тем, что процесс выбирают из приведенных ниже схемы 1 или схемы 2:
Схема 1, в которой обеспечивают взаимодействие соединений с формулой (II) и (III) в условиях восстановительного аминирования с получением соединения с формулой (I),
или
Схема 2, в которой обеспечивают взаимодействие соединения с формулой (IV) и соединения с формулой (V) с образованием соединения с формулой (VI); затем защищают аминогруппу и получают соединение с формулой (VII) путем удаления защитной группы X и(или) Y группы; функционализируют соединение с формулой (VII) R1 заместителем с образованием соединения формулы (VIII); удаляют депротекционную группу амина и функционализируют соединение формулы (VIII) R3 группой с получением соединения формулы (I);
причем A, W, X, Y, Z, R1, R2, и R3 являются описанными выше веществами, соответственно, R4 выбирается из группы, состоящей из Н и метила, а V является группой -CH2-W- или -W-CH2-.
11. Способ получения по п. 10, характеризующийся тем, что способ получения соединения с формулой (II), включает следующую стадию:
конденсируют соединение коричной кислоты формулы (IX) с диметилгидроксиламином в присутствии конденсирующего агента и основания с получением амидного соединения формулы (X); подвергают соединение формулы (X) циклопропилированию с получением соединения формулы (XI); гидролизуют соединение формулы (XI) с получением соединения формулы (XII); подвергают взаимодействию соединение формулы (XII) в условиях перегруппировки Курциуса с получением соединения формулы (IV); функционализируют соединение с формулой (IV) группой R3 с получением соединения с формулой (II);
12. Фармацевтическая композиция, состоящая из терапевтически эффективного количества фторзамещенного соединения циклопропиламина, или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, R-изомера или S-изомера, по п. 1, и, факультативно, из фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, адъювантов, вспомогательных веществ, и/или разбавителей.
13. Ингибитор лизин-специфической деметилазы 1 (ЛСД1), включающий терапевтически эффективное количество фторзамещенного соединения циклопропиламина, или его фармацевтически приемлемую соль, рацемат, R-изомер, S-изомер по п. 1.
14. Применение фторзамещенного соединения циклопропиламина, или его рацемата, R-изомера, S-изомера или фармацевтически приемлемой соли, по п. 1 для лечения или профилактики злокачественного опухолевого заболевания, связанного с метилазой 1 (ЛСД1); предпочтительно, заболевание представляет собой рак, связанный с лизин-специфической деметилазой 1 (ЛСД1), причем рак выбран из группы, состоящей из рака головного мозга (глиомы), глиобластомы, лейкоза, синдрома Баннаяна-Зонана, болезни Коудена, диспластической мозжечковой, ганглионевромы, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака почки, рака легких, рака печени, меланомы, рака почек, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака простаты, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли щитовидной железы и костей.
15. Способ лечения опухоли, заключающийся во введении больному терапевтически эффективного количества фторзамещенного соединения циклопропиламина, или его рацемата, R-изомера, S-изомера или фармацевтически приемлемой соли, по п. 1.
