Способ получения хиральных соединений - RU2003109607A

Реферат

1. Способ получения соединения общей формулы 31

в которой R₁, R₂ и R₃ независимо друг от друга обозначают C₁-С₁₀алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным;

звездочкой ″*″ обозначен стереоселективный центр;

R₄ обозначает C₁-С₁₀алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, С₃-С₈циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, арил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или присоединенный через насыщенный либо ненасыщенный C₁-С₃алкил арил, С₃-С₈циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

заключающийся в том, что соединение общей формулы 30 подвергают в условиях присоединения по Михаэлю взаимодействию с соединением общей формулы R₄SH в соответствии со следующей реакцией I:

при этом соединения формулы R₄SH используют в виде тиолатов лития или превращают в такие тиолаты лития в процессе либо до проведения реакции I и/или используют хиральные катализаторы, выбранные из группы, включающей хиральные вспомогательные реагенты, прежде всего простой диэфир (S,S)-1,2-диметокси-1,2-дифенилэтан, кислоты Льюиса и/или бренстедовы основания либо их комбинации, и затем необязательно подвергают гидролизу основаниями, прежде всего NaOH, и при необходимости очищают, предпочтительно колоночной хроматографией.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединения формулы R₄SH используют в виде тиолатов лития либо превращают в тиолаты лития в процессе либо перед проведением реакции I.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что до проведения реакции I для превращения соединений формулы R₄SH в тиолаты лития используют бутиллитий (BuLi), предпочтительно в эквивалентном соотношении между BuLi и R₄SH от 1:5 до 1:20, прежде всего 1:10, и подвергают взаимодействию с R₄SH и/или взаимодействие проводят при температурах ≤0°С и/или в органическом растворителе, прежде всего в толуоле, простом эфире, тетрагидрофуране (ТГФ) или дихлорметане (ДХМ), предпочтительно в ТГФ.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что в начале реакции I ее температура составляет ≤0°С, предпочтительно от -70 до -80° С, более предпочтительно -78°С, а в ходе реакции I ее температуру доводят до комнатной температуры или температура реакции I в ее начале составляет ≤0°С, предпочтительно от -30 до -20°С, более предпочтительно -25°С, а в ходе реакции I ее температуру доводят до уровня в пределах от -20 до -10°С, предпочтительно до -15°С.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что реакцию I проводят в органическом растворителе, предпочтительно в толуоле, простом эфире, ТГФ или ДХМ, прежде всего в ТГФ, соответственно в неполярном растворителе, прежде всего в ДХМ или толуоле.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что по завершении реакции I разделяют диастереомеры, предпочтительно препаративной жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) или кристаллизацией, прежде всего с использованием пентана/этанола (в соотношении 10:1) в качестве растворителя и при охлаждении.

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что перед разделением диастереомеров сначала разделяют энантиомеры.

8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что R₁ представляет собой C₁-С₆алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, a R₂ представляет собой С₂-С₉алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, предпочтительно R₁ представляет собой С₁-С₂алкил, который является одно- либо многозамещенным или незамещенным, прежде всего метил или этил, а R₂ представляет собой С₂ -С₉алкил, предпочтительно С₂-С₇алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, прежде всего этил, пропил, н-пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил или гептил, прежде всего остаток R₁ представляет собой метил, а R₂ представляет собой н-бутил.

9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что R₃ представляет собой C₁-С₃алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, предпочтительно метил или этил.

10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что R₄ представляет собой C₁-С₆алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, фенил либо тиофенил, который является незамещенным или однозамещенным (предпочтительно группой ОСН₃, СН₃, ОН, SH, CF₃, атомом F, Cl, Br или I), или присоединенный через насыщенный СН₃ фенил, который является незамещенным или однозамещенным (предпочтительно группой ОСН₃, СН₃, ОН, SH, CF₃, атомом F, Cl, Br или I), предпочтительно R₄ представляет собой C₁-С₆алкил, который является насыщенным, неразветвленным и незамещенным, прежде всего метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил или гексил, фенил либо тиофенил, который является незамещенным или однозамещенным (предпочтительно группой ОСН₃, СН₃, ОН, SH, CF₃, атомом F, Cl, Br или I), или присоединенный через насыщенный СН₃ фенил, который является незамещенным или однозамещенным (предпочтительно группой ОСН₃, СН₃, ОН, SH, CF₃, атомом F, Cl, Br или I), более предпочтительно R₄ представляет собой метил, этил или бензил, который является незамещенным или однозамещенным (предпочтительно группой ОСН₃, СН₃, ОН, SH, CF₃, атомом F, Cl, Br или I).

11. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что тиолат используют в стехиометрическом количестве, используют ТМС-Cl и/или затем используют хиральный донор протонов R*-H либо соединение 30 перед проведением реакции I модифицируют стерически затрудненной (крупной) группой, предпочтительно ТБДМС.

12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что соединение общей формулы 31, представляет собой этиловый эфир 3-этилсульфанил-2-формиламино-3-метилоктановой кислоты или этиловый эфир 3-бензилсульфанил-2-формиламино-3-метилоктановой кислоты, соединение общей формулы 30 представляет собой этиловый эфир 2-формиламино-3-метилокт-2-еновой кислоты, a R₄SH представляет собой этилмеркаптан или бензилмеркаптан.

13. Соединение общей формулы 31

в которой R₁, R₂ и R₃ независимо друг от друга обозначают C₁-С₁₀алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным;

звездочкой "*" обозначен стереоселективный центр;

R₄ обозначает C₁-С₁₀алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, С₃-С₈циклоалкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, арил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или присоединенный через насыщенный либо ненасыщенный C₁-С₃алкил арил, С₃-С₈циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров, прежде всего смесей его энантиомеров или диастереомеров либо единственного энантиомера или диастереомера, в виде его физиологически совместимых кислых и основных солей, соответственно солей с катионами, соответственно основаниями либо с анионами, соответственно кислотами или в виде свободных кислот или оснований.

14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что R₁ представляет собой C₁-С₆ алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, a R₂ представляет собой С₂-С₉ алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, предпочтительно R₁ представляет собой С₁ -С₂алкил, который является одно- либо многозамещенным или незамещенным, прежде всего метил или этил, a R₂ представляет собой С₂-С₉алкил, предпочтительно С₂-С₇алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, прежде всего этил, пропил, н-пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил или гептил, более предпочтительно остаток R₁ представляет собой метил, a R₂ представляет собой н-бутил.

15. Соединение по п.13 или 14, отличающееся тем, что R₃ представляет собой C₁-С₃алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, предпочтительно метил или этил.

16. Соединение по любому из пп.13-15, отличающееся тем, что R₄ представляет собой C₁ -С₆алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, фенил либо тиофенил, который является незамещенным или однозамещенным (предпочтительно группой ОСН₃, СН₃, ОН, SH, CF₃, атомом F, Cl, Br или I), или присоединенный через насыщенный СН₃ фенил, который является незамещенным или однозамещенным (предпочтительно группой ОСН₃, СН₃, ОН, SH, CF₃, атомом F, Cl, Br или I), предпочтительно R₄ представляет собой C₁ -С₆алкил, который является насыщенным, неразветвленным и незамещенным, прежде всего метил, этил, пропил, н-пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил или гексил, фенил либо тиофенил, который является незамещенным или однозамещенным (предпочтительно группой ОСН₃, СН₃, ОН, SH, CF₃, атомом F, Cl, Br или I), или присоединенный через насыщенный СН₃ фенил, который является незамещенным или однозамещенным (предпочтительно группой ОСН₃, СН₃, ОН, SH, CF₃, атомом F, Cl, Br или I), более предпочтительно R₄ представляет собой метил, этил или бензил, который является незамещенным или однозамещенным (предпочтительно группой ОСН₃, СН₃, ОН, SH, CF₃, атомом F, Cl, Br или I).

17. Соединение по любому из пп.13-16, отличающееся тем, что оно представляет собой этиловый эфир 3-этилсульфанил-2-формиламино-3-метилоктановой кислоты или этиловый эфир 3-бензилсульфанил-2-формиламино-3-метилоктановой кислоты.