Новые соединения и их использование в медицине, способ их получения и содержащие их фармацетическиекомпозиции - RU2006112342A
Код документа: RU2006112342A
Реферат
1. Соединения формулы (I),
в которой R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, нитро, циано, амино, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, алкилкарбонила, алкокси карбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероарилкарбонила, арилокси, аралкокси, алкилкарбонилокси, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, гетероарилкарбонилагпто, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила, гетероаралкокси, гетероарилокси, флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), флуоренилметоксикарбониламино (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, -NR8COR9, -NR8R9, -NR8SO2R9, -NR8 CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -CONR8R9, -COOR9 или -COR9, где R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, арила, аралкила, арилокси или гетероарила; или R1 и R2вместе обозначают моноциклическое или полициклическое ароматическое или неароматическое кольцо или ароматическое кольцо, конденсированное с неароматическим кольцом, которое может необязательно содержать 1-3 гетеротома, выбранных из N, S или О, и может быть незамещенным или иметь 1-4 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными,
R3 и R4 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, необязательно замещенную группу, выбранную из алкильной, циклоалкильной, алканоильной, арильной, ароильной, аралкильной или аралканоильной групп, "n" и "р" независимо обозначают 0-6,
Х обозначает О, S, NR, где R обозначает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, алканоила или ароила,
Ar обозначает необязательно замещенную простую или конденсированную ароматическую, гетероароматическую или гетероциклическую группу,
Z обозначает О, S, NR, где R определено выше,
R5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, гидрокси, галоген или необязательно замещенную группу, выбранную из алкильной, циклоалкильной, алкокси, арильной, аралкильной, гетероарильной, гетероцикличной или гетероаралкильной групп, R5 и R6 вместе могут образовывать 5- или 6-членные циклические кольца, которые могут содержать один или два гетероатома, выбранные из О, S или N,
Y обозначает О или NR11, где R11 обозначает водород, необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, арила, аралкила, алканоила, ароила, аралканоила, гетероциклила или гетероарила,
R7 и R11 вместе могут также образовывать 5- или 6-членное циклическое кольцо, которые могут содержать один или два гетероатома, выбранных из О, S или N,
'-' обозначает связь или отсутствие связи; их стереоизомеры, их фармацевтически приемлемые соли, а также содержащие их фармацевтические композиции;
когда конденсированные кольца, образованные R1 и R2, являются замещенными, заместители выбирают из алкила, галогена, гидрокси, галоидалкила, нитро, амино, циано, оксо или тиоксо,
когда группы, обозначенные R1 и R2, являются замещенными, заместители выбирают из галогена, гидрокси, нитро, амино, оксо, тиоксо, необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, циклоалкила, алкокси, арила, аралкила, алкилсульфонила, алкилсульфинила, алкилсульфанила, алкилсульфонилокси, алкилсульфинилокси или алкилсульфанилокси, причем заместители выбирают из галогена, гидроксила, нитро, амино, циано или алкила.
когда группы, обозначенные R, R3, R4 и R11, являются замещенными, заместители выбирают из галогена, нитро, амино, гидрокси, алкила, оксо или аралкила,
когда группы, обозначенные R5, R6 и R7, являются замещенными, заместители выбирают из галогена, гидрокси, нитро, алкила, циклоалкила, алкокси, арила, аралкила, аралкоксиалкила, гетероциклила, гетероарила или амино,
когда циклические кольца, образованные R5 и R6, являются замещенными, заместители выбирают из алкила, галогена, гидрокси, галоидалкила, нитро, амино, циано, оксо или тиоксо,
группы, указанные в определениях R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, могут быть незамещенными или иметь 1-4 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными.
2. Соединение по п.1, где стереоизомер является энантиомером и/или геометрическим изомером.
3. Соединение по п.1, где "Ar" обозначает необязательно замещенные группы, выбранные из фенилена, нафтилена, пиридила, хинолинила, бензофурила, дигидробензофурила, бензопиранила, дигидробензопиранила, индолила, индолинила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолила, бензотиазолила или бензоксазолила; заместители на группе, обозначенной "Ar", могут быть выбраны из линейного или разветвленного необязательно галогенированного (С1-С10)-алкила, необязательно галогенированного (С1 -С10)-алкокси, галогена, ацила, амино, ациламино, тио или карбоновой или сульфоновой кислоты и их производных, которые могут необязательно быть замещенными.
4. Соединение по п.1, где "Ar" обозначает необязательно замещенные фениленовую, нафтиленовую, бензофурильную, индолильную, индолинильную, хинолинильную, азаиндолильную, азаиндолинильную, бензотиазолильную или бензоксазолильную группы.
5. Соединение по п.1, где "Ar" обозначает фенилен, нафтилен или бензофурил, которые могут быть незамещенными или замещенными алкилом, галоидалкилом, метокси или галоидалкоксигруппами.
6. Соединение по п.1, где
R1 и R2 являются одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, нитро, циано, амино, гидрокси или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, алкокси, арила, аралкила, аралкокси, гетероарила, гетероаралкокси, -OSO2R8, - SO2R8 или -NR8R9;
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, необязательно замещенную группу, выбранную из алкила или аралкила;
R5 и R6 являются одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, гидрокси, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, арил, или R5 и R6 вместе обозначают 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую циклическую кольцевую систему, необязательно содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N;
R7 и R11 могут образовывать циклическую кольцевую систему, выбранную из пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, оксазолинила, диазолинила и т.п.
7. Соединение по п.1, где
R1 и R2 вместе обозначают необязательно замещенное моноциклическое или полициклическое ароматическое или неароматическое кольцо или ароматическое кольцо, конденсированное с неароматическим кольцом, выбранным из
8. Соединение по п.1, где
R1 и R2 являются одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, нитро, амино, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, арила, аралкила, аралкокси, гетероарила, гетероаралкокси или -OSO2R8;
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и независимо обозначают водород или необязательно замещенный алкил;
R5 и R6 являются одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, арил, или R5 и R6 вместе обозначают необязательно замещенную 5- или 6-членную насыщенную циклическую кольцевую систему.
9. Соединение по п.1, где
R1 и R2 вместе обозначают необязательно замещенное моноциклическое или полициклическое ароматическое или неароматическое кольцо или ароматическое кольцо, конденсированное с неароматическим кольцом, выбранным из
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и независимо обозначают водород или необязательно замещенный алкил;
R5 и R6 являются одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, арила, или R5 и R6 вместе обозначают 5- или 6-членную насыщенную циклическую кольцевую систему.
10. Соединение по п.1, где
R1 выбирают из -OSO2СН3, галогена, алкила, необязательно замещенного фенила, где заместитель выбирают из алкила или галогена,
R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, метил, этил или пропил,
"Ar" обозначает необязательно замещенный фенил, где заместитель является алкилом,
X, Y и Z независимо обозначают кислород,
n и р независимо обозначают 0 или 1.
11. Соединение по п.1, где
R1 выбирают из необязательно замещенного фенила, где заместитель выбирают из галогена,
R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, метил, этил или пропил,
"Ar" обозначает необязательно замещенный фенил, где заместитель является алкилом,
X, Y и Z независимо обозначают кислород,
n и р независимо обозначают 0 или 1.
12. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
13. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
14. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
15. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
16. Соединение формулы (I) по п. 1, выбранное из
17. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
18. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
19. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
20. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
21. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
22. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
23. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
24. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из
25. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой
26. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой
27. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой
28. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой
29. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой
30. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой
31. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой
32. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой
33. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой
34. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой
35. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой
36. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой
37. Способ получения соединения формулы (I)
где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, нитро, циано, амино, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероарилкарбонила, арилокси, аралкокси, алкилкарбонилокси, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила, гетероаралкокси, гетероарилокси, флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), флуоренилметоксикарбониламино (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, -NR8COOR9, -NR8COR9 , -NR8R9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -CONR8R9, -COOR9 или -COR9, где R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, арила, аралкила, арилокси или гетероарила; или R1 и R2вместе обозначают моноциклическое или поли циклическое ароматическое или неароматическое кольцо или ароматическое кольцо, конденсированное с неароматическим кольцом, которое может необязательно содержать 1-3 гетероатома, выбранных из N, S или О, и может быть незамещенным или иметь до 1-4 заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, необязательно замещенную группу, выбранную из алкильной, циклоалкильной, алканоильной, арильной, ароильной, аралкильной или аралканоильной групп, "n" и "р" независимо обозначают 0-6;
Х обозначает О, S, NR, где R обозначает водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, алканоила или ароила;
Ar обозначает необязательно замещенную простую или конденсированную ароматическую, гетероароматическую или гетероциклическую группу;
Z обозначает О, S, NR, где R определено выше;
R5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, гидрокси, галоген или необязательно замещенную группу, выбранную из алкильной, циклоалкильной, алкокси, арильной, аралкильной, гетероарильной, гетероцикличной или гетероаралкильной групп; R5 и R6 вместе могут образовывать 5- или 6-членные циклические кольца, которые могут содержать один или два гетероатома, выбранных из О, S или N;
Y обозначает О или NR11, где R11 обозначает водород, необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, арила, аралкила, алканоила, ароила, аралканоила, гетероциклила или гетероарила;
R7 и R11 вместе могут также образовывать 5- или 6-членное циклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранных из О, S или N;
'-' обозначает связь или отсутствие связи;
когда конденсированные кольца, образованные R1 и R2, являются замещенными, заместители выбирают из (С1-С10)-алкила, галогена, гидрокси, галоид-(С1-С10)-алкила, нитро, амино, циано, оксо или тиоксо;
когда группы, обозначенные R1 и R2, являются замещенными, заместители выбирают из галогена, гидрокси, нитро, амино, оксо, тиоксо, необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, циклоалкила, алкокси, арила, аралкила, алкилсульфонила, алкилсульфинила, алкилсульфанила, алкилсульфонилокси, алкилсульфинилокси или алкилсульфанилокси, где заместители выбирают из галогена, гидроксила, нитро, амино, циано или алкила;
когда группы, обозначенные R, R3, R4, R7 и R11, являются замещенными, заместители выбирают из галогена, нитро, амино, гидрокси, алкила, оксо или аралкила;
когда группы, обозначенные R5, R6 и R7, являются замещенными, заместители выбирают из галогена, гидрокси, нитро, алкила, циклоалкила, алкокси, арила, аралкила, аралкоксиалкила, гетероциклила, гетероарила или амино;
когда циклические кольца, образованные R5 и R6, являются замещенными, заместители выбирают из алкила, галогена, гидрокси, галоидалкила, нитро, амино, циано, оксо или тиоксо.
группы, указанные в определениях R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, могут быть незамещенными или иметь 1-4 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, который включает следующие процессы:
процесс (а):
(i) проведение реакции соединения формулы (Ia)
где "Hal" обозначает атом галогена, выбранный из брома или йода, R2 обозначает водород и R3 определен выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), по реакции Виттинга-Хорнера (Witting-Horner), используя фосфоноацетатные соединения, выбранные из триэтилфосфоноацетатов, триметилфосфоноацетата или Ph3P+-CH2'-CO2Et, в присутствии основания, выбранного из гидрида натрия, трет-бутоксида калия, гидроксида калия, метоксида натрия или этоксида натрия; растворитель, используемый в реакции, выбирают из спирта, например, метанола, этанола, пропанола, изопропанола или тетрагидрофурана, эфира, диоксана, диметоксиэтана или их смеси при температуре в интервале от 0 до 10°С и продолжительности от 10 до 24 ч с образованием соединения формулы (Ib)
где "Hal" обозначает атом галогена, выбранный из брома или йода, R2 обозначает водород и R3 и R4 имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I),
(ii) превращение соединения формулы (Ib) в соединение формулы (Ic)
где R1 обозначает арильную группу, R2 обозначает атом водорода и R3 и R4 имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), по реакции сочетания Сузуки (Suzuki), используя арилбороновую кислоту с палладиевым катализатором, таким как Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(dba)2; используемый растворитель выбирают из тетрагидрофурана, диоксана, ацетонитрила, диметилового эфира, диэтилового эфира, диметилформамида или их смеси, при температуре кипения используемого растворителя с обратным холодильником в течение периода времени от 15 до 28 ч;
альтернативно, соединение формулы (Ic), получают из соединения формулы (Ia')
где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), используя замещенные фосфоноацетатные соединения, выбранные из триэтилфосфоноацетатов, триметилфосфоноацетата или Ph3P+-CH2--CO2Et;
(iii) восстановление соединения формулы (Ic) до соединения формулы (Id)
где R1 обозначает арильную группу, R2 обозначает атом водорода и R3 и R4 имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), проводится в присутствии восстанавливающего агента, выбранного из диизобутилалюминийгидрида (DIBAL-H), гидрида алюминия (AlH3) или гидрида лития-алюминия (LAH); растворитель, используемый в реакции, выбирают из толуола, тетрагидрофурана, эфира, диоксана, диметоксиэтана или их смеси при температуре в интервале от -90 до -25°С, в течение от 0,5 до 2 ч, температура и длительность реакции могут быть уменьшены в присутствии AlH3;
(iv) сочетание соединения формулы (Id) с соединением формулы (Ie)
где р обозначает 1, Y обозначает О или S, R5 и R6 имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), R7 имеет значения, определенные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), за исключением водорода, с образованием соединения формулы (I), где р обозначает 1, Y обозначает О или S, R7 имеет значения, определенные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), за исключением атома водорода, и все другие символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), используя PPh3, DIAD или DEAD; растворитель, используемый в реакции, выбирают из тетрагидрофурана, толуола, бензола или их смеси при температуре в интервале от 20 до 40°С, в течение 40-80 ч;
(v) гидролизом получают соединение общей формулы (I), где R7обозначает атом водорода, Y обозначает О или S, р обозначает 1 и все другие символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), из соединения формулы (I), где R7 обозначает все группы, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), за исключением водорода, Y обозначает О или S, р обозначает 1 и все другие символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), в присутствии основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, карбоната калия или карбоната натрия; используемый растворитель выбирают из спиртов, например, метанола, этанола, пропанола, изопропанола или их смеси, воды, тетрагидрофурана, диоксана, эфира или их смеси при температуре в интервале от 30 до 80°С, в течение 2-24 ч;
(vi) соединение общей формулы (I), где Z обозначает О или S, р равно 1 и R7 обозначает водород или алкильную группу, превращают в соединение формулы (I), где Y обозначает NR11, путем проведения реакции с амином формулы NHR7R11, где R7 и R11 имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), с образованием соединения формулы (I), где Y обозначает NR11 и все другие символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I);
альтернативно, соединение формулы (I), где YR7 обозначает ОН, превращают в галоидангидрид кислоты, в котором, предпочтительно, YR7=Cl, путем проведения реакции с реагентами, выбранными из оксалилхлорида или тионилхлорида, с последующей обработкой амином формулы NHR7R11, где R7 и R11 имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I); альтернативно, смешанные ангидриды получают из соединения формулы (I), где YR7 обозначает ОН и все другие символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), путем обработки галоидангидридом кислоты, выбранным из ацетилхлорида, ацетилбромида, пивалоилхлорида или дихлорбензоилхлорида; реакция может быть проведена в присутствии пиридина, триэтиламина или диизопропилэтиламина; реагент сочетания, выбранный из DCC/DMAP, DCC/HOBt, EDCI/HOBT, DIC/HOBt, этилхлорформиата, изобутилхлорформиата может быть использован для активации кислоты; используемый растворитель выбирают из галогенированного углеводорода, такого как CHCl3 или CH2Cl2; углеводорода, такого как бензол, толуол, ксилол или их смесь, при температуре в интервале от -40 до 40°С; галоидангидрид кислоты или смешанный ангидрид или активированная кислота, полученные в результате сочетания реагентов, полученных, как описано выше, могут далее быть обработаны амином формулы NHR7R11, где R7 и R11 имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), с образованием соединения формулы (I), где Y обозначает NR11 и все другие символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I);
процесс (b):
реакция соединения формулы (IIа)
где все символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), с соединением формулы (IIb)
where L1 обозначает отходящую группу, выбранную из гидрокси, атома галогена, п-толуолсульфоната, метансульфоната или трифторметансульфоната, и все другие символы определены выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), проводится в присутствии растворителя, выбранного из ТГФ, ДМФ, ДМСО, DME, толуола, бензола, ксилола или их смеси в присутствии основания, выбранного из К2 СО3, Na2CO3, NaNH2, н-BuLi, NaH, КН, триэтиламин, коллидин, лутидин или их смесь, необязательно, в инертной атмосфере азота, гелия или аргона при температуре в интервале от 0 до 120°С, в течение 1-72 ч
процесс (с):
реакция соединения формулы (IIc)
где L1 обозначает отходящую группу, выбранную из гидрокси, атома галогена, п-толуолсульфоната, метансульфоната или трифторметансульфоната, и все другие символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), с соединением формулы (IId)
где все символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), проводится в присутствии растворителя, выбранного из ТГФ, ДМФ, ДМСО, DME или их смеси, необязательно, в инертной атмосфере азота, аргона или гелия в присутствии основания, выбранного из К2СО3, Na2СО3 или NaH, КН, триэтиламин или их смеси, при температуре в интервале от 0 до 120°С и в течение 1-72 ч или
процесс (d):
превращение соединения формулы (IIe)
где все символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), в соединение формулы (I), где YR7 обозначает ОН и все другие символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), проводится в присутствии основания или кислоты; выбор основания или кислоты не является критическим; может быть использовано любое основание, обычно пригодное для гидролиза нитрила до кислоты, например, гидроксид металла, выбранный из NaOH или КОН, в водном растворителе, или может быть использована любая кислота, обычно пригодная для гидролиза нитрила до сложного эфира, выбранная из сухого HCl в избытке спирта, такого как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или их смесь, при температуре в интервале от 0°С до 150°С и в течение 0,25-48 ч
процесс (е):
(i) соединение формулы (IIIa)
где "р" и "Ar" имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), превращают в соединение формулы (IIIb)
путем проведения реакции с TBDMS-Hal, (СН3)3Si-Hal или Ph3С-Hal, где "Hal" обозначает атом галогена в присутствии используемого основания, выбранного из триэтиламина, Na2СО3 или К2СО3 и растворителя, выбранного из дихлорметана, тетрагидрофурана, хлороформа, диметилового эфира, диэтилового эфира, диоксана, бензола, толуола или их смеси, при температуре в интервале от 0°С до комнатной температуры и в течение 8-20 ч;
(ii) соединение формулы (IIIb) превращают в соединение формулы (IIIc)
используя NaBH4 в присутствии спирта, выбранного из метанола, этанола, пропанола, изопропанола или их смеси, используемого в качестве растворителя, при комнатной температуре в течение 1-4 ч;
(iii) соединение формулы (IIIc) превращают в соединение формулы (IIId)
в присутствии С(Hal)4, где "Hal" обозначает атом галогена, в присутствии PPh3 и растворителя, выбранного из дихлорметана, тетрагидрофурана, хлороформа, диметилового эфира, диэтилового эфира, диоксана, бензола, толуола или их смеси, при комнатной температуре в течение 0,5-2 ч;
(iv) соединение формулы (IIId) вводят в реакцию с соединением формулы (IIIe)
где все символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), с образованием соединения формулы (IIIf)
где все символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I); реакция проводится в присутствии основания, выбранного из NaH, KH, амида натрия или трет-бутоксида калия, в присутствии растворителя, выбранного из ДМСО, ТГФ, толуола, бензола или их смеси, при температуре в интервале от 50 до 90°С, в течение 8-15 ч;
(v) удаление защитной группы соединения формулы (IIIf) с образованием соединения формулы (IIIg)
где все символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), проводится с использованием тетрабутиламмонийфторида (TBAF) в присутствии растворителя, выбранного из воды, ТГФ, диоксана, дихлорметана, хлороформа, метанола, этанола или их смеси, при температуре в интервале от 20 до 40° С и в течение 1-6 ч;
(vi) соединение формулы (IIIg) вводят в реакцию с соединением формулы (IIIh)
где все символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), с образованием соединения формулы (I), где Y обозначает О или S, R7 обозначает все группы, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), за исключением водорода; реакция проводится с использованием PPh3, диизопропилазодикарбоксилата (DIAD) или диэтилазодикарбоксилат (DEAD) в присутствии растворителя, выбранного из тетрагидрофурана, толуола, бензола или их смеси, при температуре в интервале от 20 до 40°С и в течение 40-80 ч;
(vii) соединение общей формулы (I), где R7 обозначает атом водорода, Y обозначает О или S, р обозначает 1 и все другие символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), получают из соединения формулы (I), где R7 имеет значения, определенные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), за исключением водорода, Y обозначает О или S, р обозначает 1 и все другие символы имеют значения, указанные выше в данном пункте формулы в описании соединения формулы (I), гидролизом с использованием обычных методов; реакция проводится в присутствии основания, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, карбоната калия или карбоната натрия в присутствии растворителя, такого как спирт, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол или их смесь, вода, тетрагидрофуран, диоксан, эфир или их смесь, при температуре в интервале от 30 до 80°С и в течение 2-24 ч.
38. Способ проведения разделения соединения формулы (I),
где R и R2 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, нитро, циано, амино, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероарилкарбонила, арилокси, аралкокси, алкилкарбонилокси, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила, гетероаралкокси, гетероарилокси, флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), флуоренилметоксикарбониламино (N-Fmoc), -OSO2R8, -OCONR8R9, NR8COOR9, -NR8 COR9, -NR8R9, -NR8SO2R9, -NR8CONR9R10, -NR8CSNR8R9, -SO2 R8, -SOR8, -SR8, -SO2NR8R9, -SO2OR8, -CONR8R9, -COOR9 или -COR9, где R8, R9 и R10 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, арила, аралкила, арилокси или гетероарила; или R1 и R2вместе обозначают моноциклическое или полициклическое ароматическое или неароматическое кольцо или ароматическое кольцо, конденсированное с неароматическим кольцом, которое может необязательно содержать 1-3 гетероатома, выбранных из N, S или О, и может быть незамещенным или иметь до 1-4 заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, галоген, необязательно замещенную группу, выбранную из алкильной, циклоалкильной, алканоильной, арильной, ароильной, аралкильной или аралканоильной группы, "n" и "р" независимо обозначают 0-6;
Х обозначает О, S, NR, где R обозначает водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, алканоила или ароила;
Ar обозначает необязательно замещенную простую или конденсированную ароматическую, гетероароматическую или гетероциклическую группу;
Z обозначает О, S, NR, где R определено выше;
R5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или разными и независимо обозначают водород, гидрокси, галоген или необязательно замещенную группу, выбранную из алкильной, циклоалкильной, алкокси, арильной, аралкильной, гетероарильной, гетероцикличной или гетероаралкильной группы; R5 и R6 вместе могут образовывать 5- или 6-членные циклические кольца, которые могут содержать один или два гетероатома, выбранные из О, S или N;
Y обозначает О или NR11, где R11 обозначает водород, необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, арила, аралкила, алканоила, ароила, аралканоила, гетероциклила или гетероарила;
R7 и R11 вместе могут также образовывать 5- или 6-членное циклическое кольцо, которое может содержать один или два гетероатома, выбранные из О, S или N;
'-' обозначает связь или отсутствие связи;
когда конденсированные кольца, образованные R1 и R2, являются замещенными, заместители выбирают из (С1-С10)-алкила, галогена, гидрокси, галоид-(С1-С10)-алкила, нитро, амино, циано, оксо или тиоксо;
когда группы, обозначенные R1 и R2, являются замещенными, заместители выбирают из галогена, гидрокси, нитро, амино, оксо, тиоксо, необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, циклоалкила, алкокси, арила, аралкила, алкилсульфонила, алкилсульфинила, алкилсульфанила, алкилсульфонилокси, алкилсульфинилокси или алкилсульфанилокси, причем заместители выбирают из галогена, гидроксила, нитро, амино, циано или алкила;
когда группы, обозначенные R, R3, R4, R7 и R11, являются замещенными, заместители выбирают из галогена, нитро, амино, гидрокси, алкила, оксо или аралкила;
когда группы, обозначенные R5, R6 и R7, являются замещенными, заместители выбирают из галогена, гидрокси, нитро, алкила, циклоалкила, алкокси, арила, аралкила, аралкоксиалкила, гетероциклила, гетероарила или амино;
когда циклические кольца, образованные R5 и R6, являются замещенными, заместители выбирают из алкила, галогена, гидрокси, галоидалкила, нитро, амино, циано, оксо или тиоксо;
группы, указанные в определениях R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, могут быть незамещенными или иметь 1-4 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными, для получения по существу чистых соединений формулы (Ii) и (lii)
где все символы имеют указанные выше значения, путем использования хирального основания, выбранного из S(+)-α-метилбензиламина, R(-)-α-метилбензиламина, S(+)-лизина, R(-)-лизина, S(+)-N-метил-D-глюкамина, R(-)-N-метил-D-глюкамина, R(-)-фенилглицинола, S(+)-фенилглицинола, S(+)-бруцина, R(-)-бруцина, алкалоидов хинного дерева и их производных.
39. Способ по п.38, где хиральное основание выбирают из S(+)-аминофенолэтанола, R(-)-аминофенолэтанола.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I).
по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или растворитель.
41. Фармацевтическая композиция по п.40, где соединение представляет собой
42. Фармацевтическая композиция по п.40, где соединение представляет собой
43. Фармацевтическая композиция по п.40, где соединение представляет собой
44. Фармацевтическая композиция по п.40, где соединение представляет собой
45. Фармацевтическая композиция по п.40, где соединение представляет собой
46 Фармацевтическая композиция по п.40, где соединение представляет собой
47. Фармацевтическая композиция по п.40, где соединение представляет собой
48. Фармацевтическая композиция по п.40, где соединение представляет собой
49. Фармацевтическая композиция по п.40, где соединение представляет собой
50. Фармацевтическая композиция по п.40, где соединение представляет собой
51. Фармацевтическая композиция по п.40, где соединение представляет собой
52. Фармацевтическая композиция по п.40, где соединение представляет собой
53. Фармацевтическая композиция по п.40 в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора или суспензии.
54. Способ лечения и/или профилактики дислипидемии, включающий введение соединения формулы (I) по п.1 или фармацевтической композиции по п.40 нуждающемуся в этом пациенту.
55. Способ лечения и/или профилактики диабета, вызванного инсулинорезистентностью или нарушением толерантности к глюкозе, включающий введение соединения формулы (I) по п.1 или фармацевтической композиции по п.40 нуждающемуся в этом пациенту.
56. Использование соединения формулы (I) по п.1 или фармацевтической композиции по п.40 для лечения и/или профилактики дислипидемии.
57. Использование соединения формулы (I) по п.1 или фармацевтической композиции по п.40 для лечения и/или профилактики диабета, вызванного инсулинорезистентностью или нарушением толерантности к глюкозе.
58. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики диабета, вызванного дислипидемией, включающее введение соединения формулы (I) по п.1 или фармацевтической композиции по п.40 нуждающемуся в этом пациенту
59. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики диабета, вызванного инсулинорезистентностью или нарушением толерантности к глюкозе, включающее введение соединения формулы (I) по п.1 или фармацевтической композиции по п.40 нуждающемуся в этом пациенту.
