Способ тионирования и тионирующий реагент - RU2605412C2

Чертежи

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу тионирования. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу превращения оксогруппы (>C=O) в соединении в тиогруппу (>C=S) или ее таутомерную форму указанной тиогруппы.

Уровень техники

В 1951 году Klingsberg¹ и др. описали использование P₄S₁₀, растворенного в пиридине, в качестве тионирующего реагента. Пиридин и P₄S₁₀ легко взаимодействуют с образованием цвиттер-ионных соединений без запаха, состав которых P₂S₅·2C₅H₅N, изучен еще в 1967-1968 гг. немецкими неорганиками^2,3, которые предложили структуру, установленную с помощью³¹P ЯМР данных⁴, а также относительно родственных молекул.

Несмотря на работу Klingsberg и др., преимущественно используемым реагентом в реакции тионирования соединений, содержащих оксогруппу, был так называемый реагент Лавессона (IUPAC название: 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дитион), далее обозначаемый LR. LR был введен в органическую химию в 1968 и использовался со значительным количеством реагентов, таких как кетоны и амиды, которые были тионированы с хорошим выходом. Однако LR в качестве тионирующего реагента имеет ряд недостатков. Например, его термическая стабильность посредственная, даже сообщалось, что LR начинает разлагаться выше 110°C^5,6. Кроме того, LR имеет в основном низкую растворимость, что нередко обусловливает необходимость использования гексаметилфосфорамида (ГМФА) в качестве растворителя. Предполагается, что ГМФА является канцерогенным для человека, и его использование запрещено во многих странах. Дополнительным недостатком LR является сильный, неприятный запах у самого соединения и то, что в ходе реакции существует тенденция к формированию зловонных побочных продуктов, которые трудно отделить от целевого продукта реакции (часто требуется колоночная хроматография).

По всей видимости, сохраняется потребность в разработке усовершенствованного способа тионирования соединения, содержащего оксогруппу, а также улучшенного тионирующего реагента для использования в таком процессе.

Раскрытие изобретения

В соответствии с первым аспектом предложен способ превращения группы >C=O (I) в соединении в группу >C=S (II) или таутомерную форму группы (II) по реакции, дающей тионированный продукт реакции, при использовании кристаллического P₂S₅·2C₅H₅N в качестве тионирующего реагента.

В соответствии с другим аспектом предложен тионирующий реагент, который является кристаллическим P₂S₅·2C₅H₅N.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет (А) молекулярную структуру и (Б) кристаллическую структуру P₂S₅·2C₅H₅N.

Фиг.2 представляет (А) молекулярную структуру и (Б) кристаллическую структуру дигидромонотиофосфата пиридиния.

Осуществление изобретения

Авторы настоящего изобретения определили кристаллическую структуру P₂S₅·2C₅H₅N рентгеноструктурным анализом, детали которого приведены в экспериментальной части. Ortep-представление молекулярной структуры соединения показано на фиг.1. Молекулы связаны друг с другом несколькими Ван-дер-ваальсовыми связями. Самая короткая Ван-дер-Ваальсова связь (C-H…S) связывает молекулы вместе в бесконечную цепочку вдоль оси с. Коэффициент упаковки (процент заполнения пространства элементарной ячейки Ван-дер-Ваальсовыми взаимодействиями) составляет 67,7%, что свидетельствует о молекулярной каркасной структуре в твердом состоянии. Упаковке молекул способствует π-стэкинг ароматических колец. Расстояние между плоскостями двух соседних ароматических групп составляет около 3,5 Å.

Как было указано выше, настоящее изобретение предлагает тионирующий реагент, состоящий из кристаллического P₂S₅·2C₅H₅N. Более преимущественным является то, что этот реагент может храниться в течение длительного периода времени и, кроме того, свободен от примесей, обычно содержащихся в тионирующем реагенте, поскольку эти примеси (из P₄S₁₀) удаляются с маточным пиридиновым раствором.

Улучшенная чистота будет приводить к более чистым продуктам тионирования и более легкому выделению продукта. Особым преимуществом является то, что тионирующий реагент может быть переведен в растворители, такие как ацетонитрил и диметилсульфон. Действительно, цвиттерионное кристаллическое соединение имеет хорошую растворимость в горячем ацетонитриле и в горячем пиридине. Оно также имеет хорошую растворимость в циклических сульфонах или в низших алкилсульфонах, таких как диметилсульфон.

В одном осуществлении способа изобретения тионирующий реагент и соединение, подлежащее тионированию, взаимодействуют в жидкой для соединения и тионирующего реагента среде растворителя. Другими словами, тионирующий реагент используют растворенным в жидкой среде растворителя.

В одном осуществлении способа изобретения тионирующий реагент, используемый в виде расплава, смешивают с тионируемым соединением. В этом осуществлении тионирующий реагент нагрет до его температуры плавления (167-169°C) и тионируемое соединение смешивают с тионирующим реагентом до, после или во время нагревания.

Среда растворителя должна быть выбрана из апротонных растворителей. В одном осуществлении жидкая среда растворителя является органическим растворителем, который является жидкостью при комнатной температуре и который может быть нагрет до соответствующей температуры реакции, например до температуры 60-200°C, например 60-100°C, таким как ацетонитрил, который является жидким при комнатной температуре (температура плавления -42°C) и имеет температуру кипения 82°C. В этом случае кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N и тионируемое соединение, оба, растворены в органическом растворителе, который необязательно нагревают, например, с обратным холодильником.

В одном осуществлении кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N смешивают со средой растворителя при температуре ниже точки плавления среды растворителя и кристаллического P₂S₅·2C₅H₅N и смесь нагревают для получения жидкого раствора, содержащего P₂S₅·2C₅H₅N, растворенного в жидкой среде растворителя.

Тионируемое соединение может быть смешано с другими компонентами реакционной смеси в любой точке процесса, например, до или после плавления и/или растворения.

Например, температура плавления диметилсульфона составляет 107-109°C. В случае использования расплавленного диметилсульфона в качестве жидкой реакционной среды растворителя кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N и твердый диметилсульфон могут быть смешаны, например, при комнатной температуре и нагреты до температуры, по меньшей мере, около 109°C, после чего получается раствор P₂S₅·2C₅H₅N в жидком диметилсульфоне. В этой реакционной среде может быть выполнено тионирование соединения, содержащего оксогруппу.

Предпочтительным признаком P₂S₅·2C₅H₅N является его термостойкость, которая позволяет выполнять реакцию тионирования при температурах свыше 100°C, например при температуре 100-200°C или 115-180°C, или при температуре 150-175°C, в частности при температуре 165-175°C, хотя и более низкие температуры могут быть использованы, например 60-100°C. В некоторых осуществления реакцию проводят при температуре кипения растворителя.

В настоящее время не ясно или P₂S₅·2C₅H₅N как таковой после растворения в жидкой среде растворителя тионирует соединение, или же реакция протекает через диссоциацию до некоторой другой промежуточной реакционно-способной формы. Для целей настоящего изобретения, однако, точный механизм реакции не является существенным, и указание на то, что растворенный P₂S₅·2C₅H₅N вступает в реакцию с растворенным соединением, означает реакцию, протекающую по любому возможному промежуточному пути, ведущему к целевому тионированному продукту.

В присутствии воды или протонного растворителя, такого как низший спирт, например метанол или этанол, P₂S₅·2C₅H₅N быстро подвергается интенсивному разложению. Например, добавление воды к горячему водному раствору/суспензии P₂S₅·2C₅H₅N в ацетонитриле быстро приводит к прозрачному раствору соли пиридина и тиофосфорной кислоты, а именно дигидромонотиофосфату пиридиния, формулы

Эта соль легко растворяется в воде, и ее легкое образование и высокую растворимость можно с успехом использовать для выделения тионированного продукта реакции изобретения, например тиоамидов. Таким образом, в типичной реакции изобретения четыре эквивалента амида нагревают с 1,1 эквивалента кристаллического P₂S₅·2C₅H₅N в сухом ацетонитриле и при выделении продукта весь остающийся тионирующий реагент легко удаляется добавлением воды.

P₂S₅·2C₅H₅N также будет разлагаться при обработке спиртами; например, обработка P₂S₅·2C₅H₅N этанолом дает O,O-диэтилдитиофосфонат пиридиния, формулы

Таким образом, одним преимуществом настоящего изобретения является то, что целевой тионированный продукт легко отделяется от остающегося тионирующего реагента P₂S₅·2C₅H₅N обработкой протонным растворителем, таким как вода или низший спирт, например этанол.

Таким образом, в одном осуществлении изобретения предложен способ превращения группы >C=O (I) в соединении в группу >C=S (II) или таутомерную форму группы (II) путем приведения в контакт соединения с P₂S₅ 2C₅H₅N так, чтобы получить тионированный продукт реакции, включающий смешивание кристаллического P₂S₅·2C₅H₅N с указанным соединением в жидкой среде растворителя, так, чтобы получить жидкий раствор соединения и P₂S₅·2C₅H₅N, и проведение реакции между P₂S₅·2C₅H₅N и соединением в растворе с последующим добавлением протонного растворителя к раствору.

После добавления протонного растворителя к раствору соль, образующаяся при разложении всего оставшегося P₂S₅·2C₅H₅N, легко будет отделить от тионированного соединения, например, экстракцией водным раствором или водой. В некоторых осуществлениях добавление протонного растворителя, такого как вода, приведет к осаждению тионированного продукта реакции, который затем может быть отделен от водной фазы, например, простой фильтрацией. Дальнейшая очистка продукта реакции необязательно может быть выполнена, например, перекристаллизацией.

Группа >С=O (I), которую нужно превратить в группу >C=S (II), может присутствовать, например, в виде кетонной или амидной функциональной группы и может присутствовать в соединении, включающем одну или несколько функциональных групп, и в этом случае может быть достигнуто селективное тионирование, как будет показано в примерах ниже.

В одном осуществлении группа (I) присутствует в виде амидной функциональной группы -C(O)-N<, например, в соединении

где R, например, может быть выбран из C1-C12 гидрокарбилов и R′ и R″ могут быть независимо выбраны из H и C1-C12 гидрокарбилов или где R и R′ и/или R′ и R″ могут быть соединены друг с другом с образованием вместе с углеродом и/или азотом амида, с которым они связаны, моно- или полициклического кольца, например моно- или полициклического 5-20-членного кольца, необязательно включающего один или несколько дополнительных гетероатомов, например один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и ароматическим или неароматическим.

В одном осуществлении соединение представляет собой пептид, олигопептид или полипептид, например пептид, содержащий 1-10 групп (I) в основной цепи, или 1-5 оксогрупп (I).

В одном осуществлении группа (I) присутствует в виде кетонной группы, например, в соединении

где R и R′, например, могут быть независимо выбраны из H и C1-C12 гидрокарбилов, или могут быть соединены друг с другом с образованием вместе с углеродом кетона моно- или полициклического кольца, например моно- или полициклического 5-20-членного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, например один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, причем кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и ароматическим или неароматическим.

Группы R, R′ и R″ могут быть необязательно и независимо замещены одним или несколькими заместителями, например одной или несколькими дополнительными оксогруппами или одной или несколькими другими функциональными группами.

Когда группа (I) присутствует в виде кетонной группы, предпочтительно должна присутствовать, по меньшей мере, одна электронодонорная группа в соединении, что приводит к увеличению электронной плотности на группе (I). Такая электронодонорная группа (EDG) может быть, например, группой с неподеленной парой электронов, которая может повышать электронную плотность кетонной группы делокализацией указанной пары электронов по одной или нескольким двойным связям, находящихся между EDG и кетонной группой. Электронная плотность на кетонной группе также может быть повышена индуктивным эффектом.

Продукт реакции тионирования изобретения является тионированным соединением, содержащим группу >C=S (II) или ее таутомер, например группу >C=C(SH)-.

Кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N предпочтительно смешивают в мольном отношении к превращаемой группе (I) 1 моль P₂S₅·2C₅H₅N на 1-4 моля группы (I), например 1 моль P₂S₅·2C₅H₅N на 2-4 моля группы (I), в частности 1 моль P₂S₅·2C₅H₅N на 3-4 моля группы (I).

Таким образом, в случае, если соединение содержит более одной группы (I), превращаемой в группу (II), мольное отношение P₂S₅·2C₅H₅N к соединению будет соответственно выше. Например, в случае, если соединение содержит две группы (I), превращаемые в две группы (II), кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N предпочтительно смешивают с тионируемым соединением в мольном соотношении 1 моль P₂S₅·2C₅H₅N на 0,5-2 моля соединения, например 1 моль P₂S₅·2C₅H₅N на 1-2 моля соединения или 1 моль P₂S₅·2C₅H₅N на 1,5-2 моля соединения.

Как правило, для соединения, содержащего n функциональных групп, выбранных из, например, кетонных и амидных функциональных групп, например n амидных функциональных групп, мольное отношение P₂S₅·2C₅H₅N к соединению может составлять n/4-n, или n/4-n/2, например n/4-n/3.

Предпочтительным признаком P₂S₅·2C₅H₅N в качестве тионирующего реагента является его селективность. Так, например, сложноэфирные функциональные группы обычно не реагируют с P₂S₅·2C₅H₅N и, следовательно, настоящее изобретение также предлагает способ селективного тионирования, например, амидных или кетонных групп в соединении, также содержащем сложноэфирную группу.

Изобретение далее будет описано в следующих не ограничивающих примерах.

Пример 1

Кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N

Декасульфид тетрафосфора (P₄S₁₀, 44,5 г, 0,1 моль) добавляют порциями к сухому пиридину (560 мл) при 80°C при перемешивании мешалкой. После кипячения с обратным холодильником (1 ч) получают прозрачный желтый раствор, из которого осаждаются светло-желтые кристаллы при охлаждении раствора. Через 2 часа кристаллы собирают, промывают сухим ацетонитрилом и, наконец, переносят в эксикатор (с емкостью с конц. серной кислотой) для удаления всего избытка пиридина, выход 62,3 г (84%), т.пл.: 167-169°C, ИК v_макс: 3088, 3040, 1608, 1451, 1197, 1044, 723, 668 см^-1, см. фиг.1.

Дигидромонотиофосфат пиридиния

Кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N (3,80 г, 10 ммоль) кипятят с обратным холодильником в ацетонитриле (35 мл), содержащем воду (1,0 мл). Прозрачный раствор (полученный в течение 3 мин), концентрируют и продукт оставляют кристаллизоваться, 3,15 г (79%). Кристаллы пригодны для рентгеноструктурного анализа, т.пл. 110-120°C разл. с выделением H₂S;

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,51 (м, 2H, 3-H), 7,95 (дд, 1H, 4-H), 8,63 (д, 2H, 2-H), 9,7 (шир. с, 3H);¹³С-ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d₆) δ 124,7 (д), 138,5 (д), 147,8 (д); см. фиг.2.

О,O-Диэтилдитиофосфонат пиридиния

Кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N (1,0 г) нагревают с обратным холодильником в этаноле (5 мл) в течение 5 мин, прозрачный раствор упаривают с получением масла, которое быстро затвердевает (100%).

ИК v_max: 2976,2891, 1630, 1600, 1526, 1479, 1383, 1020, 920, 748, 681 см^-1

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,08 (т, J=7,1 Гц, 6H), 3,79 (м, 4H), 8,09 (м, 2H), 8,62 (м, 1H), 8,97 (м, 2H);¹³С-ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d₆) δ 16,1 (кв,³J_C-P=8,8 Гц), 59,8 (т,²J_C-P=7,1 Гц), 127,2 (д), 142,5 (д), 146,0 (д).

Пример 2

(S)-11-Тиоксо-2,3,11,11а-тетрагидро-1H-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5-(10H)-он (таблица 1, строка 17).

К раствору (200 мл) 2,3-дигидро-1H-бензо[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-5,11(10H,11аH)-диона (4,0 г, 20 ммоль) в MeCN добавляют кристаллический P₂S₅ 2C₅H₅N (2,3 г, 6 ммоль) и нагревают до 60°C 3 ч, в течение которых образуется желтый осадок. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь для полного осаждения. Продукт фильтруют в вакууме и промывают небольшим количеством холодного MeCN с получением указанного в заголовке соединения (3,9 г, 85%) в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 268-270°C;

ИК v_max: 3170, 2979, 1616, 1602, 1477, 1374, 1271, 1141, 831, 813,752 см^-1;

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,89-1,94 (м, 1H), 1,99-2,16 (м, 2H), 2,84-2,94 (м, 1H), 3,40-3,50 (м, 1H), 3,53-3,60 (м, 1H), 4,27 (д, J=6,11 Гц, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 1H), 7,55-7,60 (м, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 12,46 (шир. с, 1H);¹³С-ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d₆) δ 22,7 (т), 29,0 (т), 46,8 (т), 59,8 (д), 121,8 (д), 125,7 (д), 127,8 (с), 130,2 (д), 132,2 (д), 136,5 (с), 164,2 (с), 201,9 (с).

Пример 3

2,5-Пиперазиндитион из глицина (табл.2, строка 1).

Глицин (1,50 г, 20 ммоль), кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N (9,12 г, 28 ммоль) и диметилсульфон (8,0 г) нагревают при 165-170°C в течение 1 ч, после чего реакционную смесь (после охлаждения) обрабатывают кипящей водой в течение 30 мин. Полученное коричневатое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанол/ДМФ, 1,85 г (63%), т.пл. 284°C;¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,19 (с), 10,7 (с);¹³C-ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d₆) δ 54,4 (кв), 191,9 (с).

Пример 4

2,5-Пиперазиндитион из 2,5-пиперазиндиона (табл.2, строка 2).

2,5-Пиперазиндион (2,28 г, 20 ммоль) и кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N (2,28 г, 8 ммоль) нагревают с обратным холодильником в ацетонитриле (50 мл) в течение 2 ч, когда смесь концентрируется, добавляют воду. Образовавшееся твердое вещество собирают после перемешивания в течение 1 ч, 2,63 г (90%).

Температура плавления и спектр ЯМР идентичны данным, полученным выше для 2,5-пиперазиндитиона из глицина (табл.2, строка 1).

S,S′-1,4-Диацетил-2,5-бис-ацетилтиоло-1,4-дигидропиразин, 35.

Вышеуказанный 2,5-пиперазиндитион (1,46 г, 10 ммоль) нагревают при температуре кипения в уксусном ангидриде (20 мл) в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрируют и обрабатывают диизопропиловым эфиром, 2,06 г (93%), т.пл. 190-192°C;¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,17 (с, 6H), 2,45 (с, 6H), 6,99 (с, 2H);¹³C-ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d₆) δ 22,2 (кв), 29,4 (кв), 117,0 (с), 131,6 (д), 166,3 (с), 193,7 (с); Элементный анализ, вычислено для C₁₂H₁₄N₂O₄S₂, C 45,75, H 4,48, N 8,88. Найдено: C 45,90, H 4,32, N 8,71.

Восстановительное расщепление тетрасульфида, 25.

3,3′-Дииндолил-2,2′-тетрасульфид 25 (3,58 г, 10 ммоль), растворяют в ТГФ, 50 мл, и добавляют к смеси NaBH₄ (1,50 г, 40 ммоль) в ТГФ (75 мл). Происходит выделение газов, содержащих H₂S, и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 40-45°C в токе аргона. Этот чувствительный к воздуху раствор, содержащий дианион 26, не хранят, а непосредственно используют в реакции, описанной ниже.

2,2′-Бис(метилтио)-1H,1′H,H-3,3′-бииндол.

Диметилсульфат (1,51 г, 12 ммоль), растворенный в MeOH (15 мл), добавляют по каплям к раствору, полученному восстановительным расщеплением тетрасульфида 25 (5 ммоль) при 25°C. После перемешивания (1 ч) раствор выпаривают и обрабатывают водой. Неочищенное твердое вещество кристаллизуют из смеси метанол-вода с получением желтого твердого вещества (0,45 г, 57%), т.пл. 184-186°C;¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,44 (с, 6H), 6,95-6,99 (м, 2H), 7,10-7,22 (м, 4H), 7,36-7,45 (м, 2H), 11,55 (с, 2H);¹³C-ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d₆) δ 18,0 (кв), 110,8 (с), 110,9 (д), 119,0 (д), 119,2 (д), 121,5 (д), 128,0 (с), 129,1 (с), 137,0 (с).

Синтез циклодисульфида, 23.

Раствор, полученный восстановительным расщеплением тетрасульфида 25, после добавления воды (50 мл), перемешивают в течение 24 ч при контакте с воздухом. Желтое твердое вещество собирают и перекристаллизовывают из ацетонитрил-ДМФ 4:1 с получением 2,20 г (77%) твердого вещества, все еще содержащего ДМФ, который удаляют сушкой при пониженном давлении, т.пл. >227-228°C.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,04-7,08 (м, 1H), 7,28-7,31 (м, 2H), 7,33-7,51 (м, 1H), 12,16 (с, 1H);¹³C-ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d₆) δ 136,3 (с), 127,0 (с), 124,9 (с), 124,6 (д), 120,3 (д), 120,2 (д), 119,3 (с), 112,2 (д).

Пример 5

Циклодисульфид 23, получаемый тионированием оксиндола при 160°C (табл.3, строка 13).

Оксиндол (1,33 г, 10 ммоль) и кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N (1,52 г, 4 ммоль) нагревают с диметилсульфоном (4,0 г) и затем нагревают при 160°C в течение 5 мин. Расплав охлаждают и затем нагревают с водой. Полученное твердое вещество кристаллизуют из ацетонитрил-ДМФ 4:1 с получением 1,37 г (92%), т.пл. >227-228°C. Этот материал идентичен полученному восстановительным расщеплением тетрасульфида 25.

3,3′-Битио-оксиндол, 27.

Раствор, полученный восстановительным расщеплением тетрасульфида 25, подкисляют AcOH, что приводит к образованию указанного в заголовке соединения в виде желтого осадка, 2,52 г (85%). Которое перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл. 180°C разл. Эта молекула является чувствительной к окислению воздухом.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,66 (с, 2H), 6,85-6,91 (м, 4H), 6,96-6,98 (м, 2H), 7,07, 7,13 (м, 2H), 13,06 (с, 2H);¹³C-ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d₆) δ 60,8 (д), 110,4 (д), 123,0 (д), 123,4 (д), 128,6 (д), 130,2 (с), 144,2 (с), 204,3 (с). Элементный анализ, вычислено для C₁₆H₁₂N₂S₂; C, 64,60, H, 4,08, N, 9,43. Найдено: C, 64,26, H, 3,99, N, 9,31.

Пример 6

Метил 5-меркапто-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат, 34b.

Диэфир 33а (2,13 г, 10 ммоль) и кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N (1,14 г, 4 ммоль) кипятят с обратным холодильником в ацетонитриле (50 мл) 1 ч. После концентрирования до 25 мл добавляют воду и образовавшееся твердое вещество собирают и кристаллизуют из 2-пропанола, 1,85 г (81%), т.пл. 185-187°C; ИК v_max: 3273, 2954, 1742, 1724, 1707, 1681, 1562, 1440, 1341, 1269, 1200, 1173, 1171, 1080, 1003, 782 см^-1;¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,43 (с, 3H, CH₃), 3,17 (с, 1H, SH), 3,49 (с, 3H, OCH₃), 3,64 (с, 3H, OCH₃), 11,90 (с, 1H, H);¹³C-ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,4 (д), 30,6 (кв), 50,4 (кв), 51,4 (кв), 111,2 (с), 117,1 (с), 126,9 (с), 139,9 (с), 164,4 (с), 171,1 (с). Элементный анализ, вычислено для C₁₀H₁₃NO₄S; C, 49,37, H, 5,38, N 5,75. Найдено: C, 49,25, H, 5,46, N, 5,61.

Пример 7

3-(1H-Индол-3-ил)-3,3′-бииндолин-2-тион (табл.3, строка 9).

3-(1H-Индол-3-ил)-3,3′-бииндолин-2-он (728 мг, 2 ммоль), кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N (228 мг, 0,6 ммоль) и диметилсульфон (3,05 г) нагревают (165-170°C) в течение 20 мин. Расплав охлаждают и затем нагревают в воде в течение 10 мин. Образовавшееся твердое вещество собирают, 766 мг (94%), т.пл. >260°C.¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,09-7,15 (м, 2H), 7,18-7,20 (м, 5H), 7,24-7,30 (м, 7H), 13,00 (с, 1H);¹³C-ЯМР (75,5 МГц, ДМСО-d₆) δ 72,7 (с), 111,2 (д), 124,4 (д), 126,5 (д), 127,5 (д), 128,6 (с), 128,7 (с), 129,0 (д), 129,1 (д), 129,1 (д), 139,2 (с), 143,0 (с), 143,5 (с), 145,3 (с, 2C), 208,4 (с). Элементный анализ, вычислено для C₂₄H₁₇N₃S; С, 75,96, Н, 4,51, N, 11,07; Найдено: C, 76,10, H, 4,46, N, 11,00.

Результаты ряда реакций тионирования в соответствии с изобретением, используя кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N, растворенный в горячем ацетонитриле, перечислены в таблице 1. В приведенных в качестве примера реакциях отношение кристаллический P₂S₅·2C₅H₅N к тионируемому соединению составляет 1,1:4. В некоторых случаях проводят прямое сравнение с LR. Например, ε-капролактам и P₂S₅·2C₅H₅N дает соответствующий тиоамид в течение 5 мин, a LR тионирует еще быстрее.

Действительно, суспензию LR в горячем ацетонитриле можно титровать добавлением ε-капролактама. Преимущества тионирующего реагента по изобретению по сравнению LR, прежде всего, состоят в том, что тионирующий реагент изобретения проще в приготовлении, без запаха (при достаточной чистоте), и в том, что тионированные продукты являются очень чистыми. В описанных в заявке примерах образование нитрилов из первичных амидов никогда не было проблемой. Этот тип побочной реакции иногда может быть проблематичным, когда используемым тионирующим реагентом является LR^7,8. Тионирование в качестве примера кетонов с помощью P₂S₅·2C₅H₅N проходит хорошо (табл.2, строки 3 и 4). Кетопроизводные 20а и 21а могут быть превращены в 20b и 21b, соответственно, когда тионирующий реагент по изобретению используют в горячем пиридине или в виде расплава, и еще лучше - при нагревании вместе с диметилсульфоном (табл.1, строка 20, и в таблице 3, строка 3).

В то время как тионирование 3,3-диметилоксиндола (строка 7, таблица 1) дало превосходный выход, исходное соединение оксиндол (строка 6, таблица 1) дало неприемлемо низкие выходы (~10%). В этом случае образование комплексов с низкой растворимостью, по-видимому, вызывает проблему. Синтез 3,3-дииндолилиндолин-2-тион также неудачен, но может быть осуществлен с диметилсульфоном в качестве растворителя (см. таблицу 3). Тионирование 3-гидрокси-2-пиридона проходит хорошо без осложнений с получением интересного класса 3-гидрокси-2-(1Н)-пиридинтиона, который в некоторых типах комплексов металлов (например, Zn²⁺), как сообщалось, имеет некоторые перспективы в лечении сахарного диабета.

Селективность может быть достигнута в случаях, когда более чем одна карбонильная группа присутствует в исходных материалах. Таким образом, монотионированные молекулы (табл.1, строки 12, 16 и 17) могут быть получены с хорошими выходами. Тионирование пиперидин-2,6-диона дает монотионированный продукт в горячем ацетонитриле, в то время как с избытком тионирующего реагента в горячем пиридине может быть получен полностью тионированный продукт.

Тионирование Gly-Gly, а также пиперазин-2,5-диона дает хорошие выходы целевого дитионированного продукта (таблица 2, строки 1 и 2). Для дополнительной характеристики нерастворимого продукта его ацетилируют в горячем уксусном ангидриде, что дает тетраацетилированный продукт 35, который легко дает хорошие спектры ЯМР.

Тионирование при достаточно высоких температурах (165-175°C) может быть осуществлено, например, с P₂S₅·2C₅H₅N, растворенным в диметилсульфоне (т.пл. 107-109°C, т.кип. 238°C). Результаты некоторых примеров реакций изобретения перечислены в таблице 3. В одном случае (таблица 3, строка 6) продукт частично превращается в дисульфид 22 с очень низкой растворимостью. Аналогичные наблюдения были опубликованы, например, Stoyanov⁹ и Hino et al¹⁰. В последней работе установлено, что ряд производных 3-замещенных индол-2-тионов легко могут быть окислены до соответствующих дисульфидов. Формирования продуктов окисления можно избежать проведением реакции в атмосфере аргона.

Ранее бензальдегид был тионирован много раз^11-16 и продукт неизменно выделяют в виде тримера (29) неустойчивого первичного продукта 30, и тример 29 действительно был продуктом при реакции тионирующего реагента по изобретению с бензольдегидом в диметилсульфоне.

Сложноэфирная группа, как правило, не затрагивается P₂S₅·2C₅H₅N, как можно продемонстрировать тионированием (табл.3, строка 10) моноацетата койевой кислоты (31), которое селективно дает тион 32 (табл.1, строка 17). Тионирование диэфира 33а дает еще один пример, а именно производное пиррол-2-тиола 34b.

Исходный материал полностью (ЯМР данные) находится в виде таутомера 33а, тогда как продукт полностью находится в виде таутомера тиола 34b. Но что более важно, две сложноэфирные функциональные группы остаются неизменными.

Из-за низкой растворимости и высокой температуры плавления трудно охарактеризовать 2,5-пиперазиндитион (табл.3, строка 12), поэтому получен легко растворимый тетраацетат 35.

В свете вышеприведенного общего описания и с помощью иллюстративных примеров, специалисты в данной области техники вполне способны осуществить изобретение во всем объеме формулы изобретения, с использованием рутинного экспериментирования при необходимости выбора подходящих условий реакции, например, в зависимости от функциональных групп, которые могут присутствовать в тионируемом соединении. Например, реакцию можно проводить при нормальной атмосфере или в атмосфере инертного газа, например аргона или азота. Другие параметры, которые могут быть оптимизированы или изменены, например среда растворителя, температура реакции и время реакции, и все такие модификации и вариации рассматриваются как входящие в объем притязаний настоящего изобретения.

Ссылки

(1) Klingsberg, Е.; Papa, D.J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4988-4989.

(2) Meisel, M.; Grunze, H.Z. Anorg. Allg. Chemie, 1967, 360, 277-283.

(3) Fluck, E.; Binder, H.Z. Anorg. Allg. Chemie 1967, 354, 113-129.

(4) Brunel, E.; Monzur, J.; Retuert, J.J. Chem. Res (M) 1981, 3437-3445.

(5) Jesberger, M.; Davis, T.P.; Berner, L. Synthesis 2003, 1929-1958.

(6) a) Ozturk, Т.; Erdal, E.; Olcay, M. Chem. Rev. 2007, 107, 5210-5278.

b) Ozturk, Т.; Erdal, E.; Olcay, M. Chem. Rev. 2010, 110, 3419-3478.

(7) Scheibye, S.; Shabana, R.; Lawesson, S.O.; Römming, C. Tetrahedron 1982, 38, 993-1001.

(8) Ley, S.V.; Leach, A.G.; Storer, R.I. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 2001, 358-361.

(9) Stoyanov, S.; Petkov, I.; Antonov, L.; T. Stoyanova; Karagiannidis, P.; Aslanidis, P. Can. J. Chem. 1990, 68, 1482-1489.

(10) Hino, Т.; Suzuki, Т.; Nakagawa, M. Chem. Pharm. Bull 1974, 22, 1053-1060.

(11) Baumann, E.; From, E. Ber. 1889, 22, 2600-2609.

(12) Stanfield, J.A.; Reynolds, L.B. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2878-2880.

(13) Böttcher, В.; Bauer, F. Liebigs Ann. Chem. 1951, 574, 218-226.

(14) Takikawa, Y.; Shimoda, K.; Makabe, Т.; Takizawa, S. Chem. Lett. 1983, 1503-1506.

(15) Sekido, K.; Hirokawa, S. Acta. Cryst. C 41 1985, 379-400.

(16) Bonini, B.F.; Mazzanti, G.; Zani, P.; Maccagani, G.; Foresti, E. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1988, 1499-1502.

Реферат

Изобретение относится к способу превращения группы >C=O (I) в соединении в группу >C=S (II) или в таутомерную форму группы (II) в реакции, дающей тионированный продукт реакции, при использовании кристаллического PS·2CHN в качестве тионирующего реагента, а также к тионирующему агенту, который является кристаллическим PS·2CHN и имеет температуру плавления 167-169°С. Технический результат: предложен новый способ превращения группы >C=O (I) в соединении в группу >C=S (II). 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 ил., 7 пр.

Формула