Способ получения 1r,2s-метоксамина, его терапевтическое применение (варианты) и фармацевтическая композиция - RU2004122639A

Реферат

1. Фармацевтическая композиция, содержащая 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль, смешанные или связанные с фармацевтически приемлемым носителем.

2. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме, пригодной для системного или несистемного применения.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме, пригодной для местного нанесения на анальную область.

4. Фармацевтическая композиция по п.3 в форме геля, крема, мази, пасты, пены или липкого пластыря.

5. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме, пригодной для перорального, ректального или парентерального введения.

6. Фармацевтическая композиция по п.5 в форме пероральной композиции с задержанным высвобождением.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая направленно высвобождается в толстой кишке.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, которая имеет задержанное во времени высвобождение и высвобождающая активную субстанцию при рН толстой кишки, или содержит покрытие, чувствительное к деградации бактериями, населяющими толстую кишку.

9. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме, пригодной для нанесения на слизистую оболочку носа.

10. Фармацевтическая композиция по п.9 в форме капель, спрея или аэрозоля.

11. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме, пригодной для нанесения на поверхность глаза.

12. Фармацевтическая композиция по п.11 в форме капель, крема или мази.

13. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме, пригодной для введения посредством инъекции или инфузии.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13 в унифицированной лекарственной форме.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, которая содержит 1R,2S-метоксамин до 10 мас.% включительно.

16. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, которая содержит 1R,2S-метоксамин до 10 мас.% включительно, в частности до 8 мас.% включительно или до 5 мас.% включительно.

17. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, которая содержит 1R,2S-метоксамин до 4 мас.% включительно или до 3 мас.% включительно.

18. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, которая содержит 1R,2S-метоксамин до 10 мас.% включительно, в частности до 1 мас.% включительно или до 0,5 мас.% включительно.

19. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, которая содержит 1R,2S-метоксамин до 0,3 мас.% включительно или до 0,1 мас.% включительно.

20. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.

21. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли в качестве α-адренергического агониста.

22. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли для лечения недержания кала.

23. Применение по п.22 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли, представленных в форме фармацевтической композиции по п.3 или 4.

24. Применение по п.23 1R, 2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли, представленных в форме фармацевтической композиции, содержащей 1R,2S-метоксамин до 10 мас.% включительно или его физиологически приемлемую соль в пересчете на метоксамин.

25. Применение по п.23 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли, представленных в форме фармацевтической композиции по п.16.

26. Применение по п.22 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли для нанесения на всю или часть области, включающей анус, анальный канал или область вокруг ануса.

27. Применение по п.22 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли для нанесения на всю или часть области, включающей эпителиальную выстилку анального канала, анальный канал, внутренний анальный сфинктер, область вокруг ануса и ягодицы.

28. Применение по п.22 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли, представленных в форме фармацевтической композиции по любому из пп.5-8.

29. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли в качестве сосудосуживающего агента.

30. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли в качестве противозастойного средства для носа.

31. Применение по п.30 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли, представленных в форме фармацевтической композиции по п.9 или 10.

32. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли в качестве офтальмологического сосудосуживающего агента.

33. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли в качестве мидриатического агента.

34. Применение по п.32 или 33 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли, представленных в форме фармацевтической композиции по п.11 или 12.

35. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли в качестве агента, повышающего кровяное давление.

36. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли для профилактики или лечения гипотензии.

37. Применение по п.28 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли для поддержания кровяного давления при анестезии.

38. Применение по п.35 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли, представленных в форме фармацевтической композиции по п.13.

39. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли для повышения тонуса гладких мышц желудочно-кишечного тракта или для лечения расстройства или нарушения, обусловленных потерей тонуса гладких мышц желудочно-кишечного тракта.

40. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли для повышения тонуса сфинктера желудочно-кишечного тракта или для лечения расстройства или нарушения, обусловленных потерей тонуса сфинктера желудочно-кишечного тракта.

41. Применение по п.40 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли для повышения тонуса сфинктера привратника или для лечения или профилактики гастрогенной диареи.

42. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли для профилактики или лечения расстройства или нарушения сердечной функции.

43. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли для профилактики или лечения расстройства или нарушения сердечного ритма.

44. Применение по любому из пп.20-43 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли для лечения человека.

45. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента при приготовлении лекарственного препарата для применения по любому из пп.20-44.

46. Способ лечения субъекта-млекопитающего, нуждающегося в лечении агонистом α-адренорецепторов, отличающийся тем, что субъекту вводят терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли.

47. Способ по п.46, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль вводят системно или местно.

48. Способ лечения недержания кала, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли.

49. Способ по п.48, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль наносят местно на анальную область.

50. Способ по п.48, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль наносят местно на всю или часть области, включающей анус, внутренний анальный канал и область вокруг ануса.

51. Способ по п.48, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль наносят местно на всю или часть области, включающей эпителиальную выстилку анального канала, анальный канал, внутренний или наружный анальный сфинктер, область вокруг ануса и ягодицы.

52. Способ по п.48, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемая соль приготовлены в форме геля, крема, мази, пены или липкого пластыря.

53. Способ по п.54, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемая соль представлены в форме, пригодной для перорального, ректального или парентерального введения.

54. Способ по п.53, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемая соль приготовлены в форме пероральной композиции с задержанным высвобождением.

55. Способ по п.53, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемая соль приготовлены в форме пероральной композиции с задержанным высвобождением в толстой кишке.

56. Способ по п.53, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемая соль приготовлены в форме композиции, выбранной из группы, состоящей из композиций с высвобождением, задержанным во времени, композиций, высвобождающих 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль при рН толстой кишки, и композиций, содержащих покрытие, чувствительное к деградации кишечными бактериями.

57. Способ лечения млекопитающего, нуждающегося в лечении сосудосуживающим агентом, отличающийся тем, что млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество 1R, 2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли.

58. Способ лечения застойных явлений в носу, отличающийся тем, что на слизистую оболочку носа млекопитающего, нуждающегося в данном лечении, наносят терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли.

59. Способ по п.58, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемая соль приготовлены в форме капель, спрея или аэрозоля, пригодных для нанесения на слизистую оболочку носа.

60. Способ лечения млекопитающего, нуждающегося в офтальмологическом сужении сосудов, отличающийся тем, что на глаз млекопитающего наносят терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли.

61. Способ по п.60, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемая соль приготовлены в форме капель, крема или мази, пригодных для нанесения на поверхность глаза.

62. Способ расширения зрачка глаза млекопитающего, отличающийся тем, что на глаз млекопитающего наносят терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли.

63. Способ по п.62, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемая соль приготовлены в форме капель, пригодных для нанесения на поверхность глаза.

64. Способ лечения или профилактики гипотензии, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в данном лечении или профилактике, вводят терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли.

65. Способ поддержания кровяного давления у млекопитающего во время и/или после анестезии, отличающийся тем, что млекопитающему во время анестезии вводят терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли.

66. Способ по п.71, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль вводят путем инъекции или инфузии.

67. Способ повышения тонуса гладких мышц желудочно-кишечного тракта млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина.

68. Способ лечения расстройства или нарушения, которые являются результатом потери тонуса гладких мышц желудочно-кишечного тракта, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в данном лечении, вводят терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина.

69. Способ повышения тонуса сфинктера желудочно-кишечного тракта млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина.

70. Способ лечения расстройства или нарушения, которые являются результатом потери тонуса сфинктера желудочно-кишечного тракта, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в данном лечении, вводят терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина.

71. Способ по п.70, отличающийся тем, что расстройство или нарушение представлены гастрогенной диареей.

72. Способ профилактики или лечения расстройства или нарушения сердечной функции у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в указанной профилактике или лечении, вводят терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина.

73. Способ по п.72, отличающийся тем, что осуществляют лечение расстройства или нарушения сердечного ритма.

74. Способ по любому из пп.46-73, отличающийся тем, что млекопитающее представлено человеком.

75. Способ получения 1R,2S-метоксамина, отличающийся тем, что трифторуксусную кислоту добавляют по каплям к раствору, содержащему (S)-амино-1-(2,5-диметоксифенил)-1-пропанон с защищенной аминогруппой и диметилфенилсилан, и удаляют защитную группу из полученного в результате аминозащищенного (1R,2S)-2-амино-1-(2, 5-диметоксифенил)-1-пропанола.

76. Способ по п.75, отличающийся тем, что первую стадию проводят при охлаждении.

77. Способ по п.75 или 76, отличающийся тем, что полученный в результате 1R,2S-метоксамин превращают в его соль.

78. Способ по п.75 или 76, отличающийся тем, что (S)-амино-1-(2,5-диметоксифенил)-1-пропанон с защищенной аминогруппой получают путем превращения (S)-N-аланиндиметиламида с защищенной аминогруппой в кислый хлорид и реакции полученного в результате кислого хлорида in situ с 1,5 эквивалентами н-бутиллития и 1,5 эквивалентами бром-2,5-диметоксибензола.

79. Способ по п.78, отличающийся тем, что (S)-N-аланиндиметиламид с защищенной аминогруппой получают путем реакции L-аланина с метилхлорформиатом.

80. Способ выделения 1R,2S-изомера метоксамина из смеси изомеров метоксамина, отличающийся тем, что проводят жидкостную хроматографию высокого давления смеси изомеров с использованием хроматографической среды, которая содержит R,S-гидроксипропиловый эфир β-циклодекстрина, связанный с силикагелем.

81. Способ по п.80, отличающийся тем, что элюат подвергают хроматографии с обращенной фазой с использованием хроматографической среды, содержащей основание сополимера винилового спирта, дериватизированного введением октадецильных (С18) групп на гидроксильных группах сополимеров винилового спирта.