Способ синтеза хирально чистых бета-аминоспиртов - RU2004121186A
Код документа: RU2004121186A
Реферат
1. Способ получения хирально чистых S-энантиомеров -аминокислот, который включает следующие стадии:
a) приготовление металлорганического реагента из галогеналкила формулы (R)2CH(CH2)nCH2X,
где X обозначает Cl, Br или I, а n обозначает число от 0 до приблизительно 10;
b) добавление указанного металлорганического реагента к диоксиду углерода с образованием карбоновой кислоты;
c) активирование указанной карбоновой кислоты хлорангидридом кислоты, трихлоридом фосфора, ангидридом кислоты или тионилхлоридом в присутствии третичного аминового основания;
d) взаимодействие продукта со стадии c) c солью щелочного металла S-4-бензил-2-оксазолидинона;
e) обработка продукта со стадии d) сильным ненуклеофильным основанием с образованием енолят-аниона;
f) связывание указанного енолят-аниона 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазидом с образованием азида оксазолидинона;
g) гидролиз указанного азида оксазолидинона водным раствором основания с образованием -азидокислоты;
h) восстановление указанной -азидокислоты в -аминокислоту; и
i) перекристаллизация указанной -аминокислоты с получением указанной хирально чистой -аминокислоты.
2. Способ получения хирально чистых S-энантиомеров -аминоспиртов, который включает следующие стадии:
a) приготовление металлорганического реагента из галогеналкила формулы (R)2CH(CH2)nCH2X,
где X обозначает Cl, Br или I, а n обозначает число от 0 до приблизительно 10;
b) добавление указанного металлорганического реагента к диоксиду углерода с образованием карбоновой кислоты;
c) активирование указанной карбоновой кислоты хлорангидридом кислоты, трихлоридом фосфора, ангидридом кислоты или тионилхлоридом в присутствии третичного аминового основания;
d) взаимодействие продукта со стадии c) c солью щелочного металла S-4-бензил-2-оксазолидинона;
e) обработка продукта со стадии d) сильным ненуклеофильным основанием с образованием енолят-аниона;
f) связывание указанного енолят-аниона 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазидом с образованием азида оксазолидинона;
g) гидролиз указанного азида оксазолидинона водным раствором основания с образованием -азидокислоты;
h) восстановление указанной -азидокислоты в -аминокислоту;
i) восстановление указанной -аминокислоты в -аминоспирт; и
j) перекристаллизация указанного -аминоспирта с получением указанного хирально чистого -аминоспирта.
3. Способ по п.1 или 2, где стадию b) проводят с использованием указанного галогенангидрида кислоты.
4. Способ по п.3, где указанным галогенангидридом кислоты является пивалоилхлорид.
5. Способ по п.1 или 2, где указанным сильным ненуклеофильным основанием является гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития и гексаметилдисилазид калия.
6. Способ по п.5, где указанным сильным ненуклеофильным основанием является гексаметилдисилазид калия.
7. Способ по п.1 или 2, где указанным металлорганическим соединением является реактив Гриньяра.
8. Способ по п.1 или 2, где указанным третичным аминовым основанием является триэтиламин.
9. Способ по п.1 или 2, где указанное водное основание выбирают из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид калия или гидроксид натрия.
10. Способ по п.1 или 2, где указанную стадию восстановления h) проводят каталитическим гидрированием газообразным водородом в присутствии 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора.
11. Способ по п.1 или 2, где указанную стадию восстановления h) проводят каталитическим гидрированием, дибораном, катехинбораном, боргидридом лития/триметилсилилхлоридом (TMSCl), алюмогидридом лития, диизобутилалюмогидридом (DiBAL-H), бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом (Red-Al) или аланом.
12. Способ по п.2, где указанный -аминоспирт имеет формулу:
где R выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный низший алкил, низший алкенил, замещенный низший алкенил, низший алкинил, замещенный низший алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил, CH2циклоалкил, CH2-3-индол, CH(низший алкил)-2-фуран, CH(низший алкил)-4-метоксифенил, CH(низший алкил)фенил и CH(OH)-4-SCH3-фенил.
13. Способ по п.1 или 2, где указанная карбоновая кислота имеет формулу:
где R выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный низший алкил, низший алкенил, замещенный низший алкенил, низший алкинил, замещенный низший алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил, CH2циклоалкил, CH2-3-индол, CH(низший алкил)-2-фуран, CH(низший алкил)-4-метоксифенил, CH(низший алкил)фенил и CH(OH)-4-SCH3-фенил.
14. Способ по п.1 или 2, где продукт со стадии d) является следующим соединением:
где R выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный низший алкил, низший алкенил, замещенный низший алкенил, низший алкинил, замещенный низший алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил, CH2циклоалкил, CH2-3-индол, CH(низший алкил)-2-фуран, CH(низший алкил)-4-метоксифенил, CH(низший алкил)фенил и CH(OH)-4-SCH3 -фенил.
15. Способ по п.1 или 2, где указанный азид оксазолидинона имеет формулу:
где R выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный низший алкил, низший алкенил, замещенный низший алкенил, низший алкинил, замещенный низший алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил, CH2циклоалкил, CH2-3-индол, CH(низший алкил)-2-фуран, CH(низший алкил)-4-метоксифенил, CH(низший алкил)фенил и CH(OH)-4-SCH3-фенил.
16. Способ по п.1 или 2, где указанная -азидокислота имеет формулу:
где R выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный низший алкил, низший алкенил, замещенный низший алкенил, низший алкинил, замещенный низший алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил, CH2циклоалкил, CH2-3-индол, CH(низший алкил)-2-фуран, CH(низший алкил)-4-метоксифенил, CH(низший алкил)фенил и CH(OH)-4-SCH3-фенил.
17. Способ по п.1 или 2, где указанная -аминокислота имеет формулу:
где R выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный низший алкил, низший алкенил, замещенный низший алкенил, низший алкинил, замещенный низший алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил, CH2циклоалкил, CH2 -3-индол, CH(низший алкил)-2-фуран, CH(низший алкил)-4-метоксифенил, CH(низший алкил)фенил и CH(OH)-4-SCH3-фенил.
18. Способ по п.1 или 2, где указанной кислотой является 3-этилпентановая кислота.
19. Способ по п.1 или 2, где указанным азидом оксазолидинона является (3-(2S),4S)-3-(2-азидо-3-этил-1-оксопентил)-4-(фенилметил)-2-оксазолидинон.
20. Способ по п.1 или 2, где указанным продуктом со стадии d) является (3-(2S), 4S)-3-(3-этил-1-оксопентил)-4-(фенилметил)-2-оксазолидинон.
21. Способ по п.1 или 2, где указанной -азидокислотой является 2(S)-азидо-3-этилпентановая кислота.
22. Способ по п.1 или 2, где указанной -аминокислотой является 2(S)-амино-3-этилпентановая кислота.
23. Способ по п.1 или 2, где R обозначает этил.
24. Способ по п.2, где указанным -аминоспиртом является 2(S)-амино-3-этилпентанол.
25. Способ получения хирально чистых S-энантиомеров N-сульфонил--аминоспиртов общей формулы:
где R выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный низший алкил, низший алкенил, замещенный низший алкенил, низший алкинил, замещенный низший алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил, CH2циклоалкил, CH2-3-индол, CH(низший алкил)-2-фуран, CH(низший алкил)-4-метоксифенил, CH(низший алкил)фенил и CH(OH)-4-SCH3-фенил; при этом указанный способ включает следующие стадии:
a) восстановление -аминокислоты в -аминоспирт формулы:
b) сульфонилирование указанного -аминоспирта 5-хлортиофен-2-сульфонилгалогенидом; и
c) перекристаллизация продукта со стадии b) с получением хирально чистых N-сульфонил--аминоспиртов.
26. Способ по п.25, где указанным хирально чистым N-сульфонил--аминоспиртом является 5-хлор-N-[(1S)-2-этил-1-(гидроксиметил)бутил]-2-тиофенсульфонамид.
27. Способ получения хирально чистых S-энантиомеров N-сульфонил--аминоспиртов общей формулы:
где R выбирают из группы, включающей низший алкил, замещенный низший алкил, низший алкенил, замещенный низший алкенил, низший алкинил, замещенный низший алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил, CH2циклоалкил, CH2 -3-индол, CH(низший алкил)-2-фуран, CH(низший алкил)-4-метоксифенил, CH(низший алкил)фенил и CH(OH)-4-SCH3-фенил; при этом указанный способ включает следующие стадии:
a) приготовление реактива Гриньяра из галогенида формулы (R)2CHCH2X; где X обозначает Cl, Br или I;
b) добавление указанного реактива Гриньяра к диоксиду углерода с получением карбоновой кислоты формулы:
c) активирование указанной карбоновой кислоты хлорангидридом кислоты в присутствии третичного аминового основания;
d) взаимодействие продукта со стадии c) c литиевой солью S-4-бензил-2-оксазолидинона с образованием следующего соединения:
e) обработка продукта со стадии d) гексаметилдисилазидом калия с образованием енолят-аниона;
f) связывание указанного енолят-аниона 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазидом с образованием азида оксазолидинона формулы:
g) гидролиз указанного азида оксазолидинона водным раствором основания, выбранного из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид калия или гидроксид натрия, с образованием -азидокислоты формулы:
h) восстановление указанной -азидокислоты с помощью газообразного водорода в присутствии 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора в -аминокислоту формулы:
i) восстановление указанной -аминокислоты каталитическим гидрированием, дибораном, катехинбораном, боргидридом лития/триметилсилилхлоридом (TMSCl), алюмогидридом лития, диизобутилалюмогидридом (DiBAL-H), бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом (Red-Al) или аланом в -аминоспирт формулы:
j) сульфонилирование -аминоспирта 5-хлортиофен-2-сульфонилхлоридом; и
k) перекристаллизация продукта со стадии j) с получением указанных хирально чистых N-сульфонил--аминоспиртов.
