Замещенные производные норборниламина, способ их получения, их применение в качестве медикаментов или диагностических средств, а также содержащие их медикаменты - RU2002118700A
Код документа: RU2002118700A
Реферат
1. Замещенные производные норборниламина с экзо-конфигурацией азота и эндо-аннелированными пяти-, шести- или семичленными циклами формулы I и с экзо-конфигурацией азота и экзо-аннелированными пяти-, шести- или семичленными циклами формулы Iа
где А обозначает (С1-С4)-алкилен;
S1 обозначает свободную пару электронов или (С1-С4)-алкил;
S2 обозначает (С1-С4)-алкил или Н, причем, если S1 и S2 обозначают алкил, X- в образующейся группировке [-N+(S1S2)-X-] соответствует фармакологически приемлемому аниону или трифторацетату;
В обозначает насыщенный или ненасыщенный углеродный пяти-, шести- или семичленный цикл, который независимо друг от друга может быть одно- или многократно замещен оксо-, гидрокси-, (С1-С4)-алкоксигруплой и (С1-С4 )-алкилом;
R1, R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга обозначают Н, ОН, F, Cl, Br, I, CN, NO2, амидиногруппу, -CO2R(11), -CONR(11)R(12), -SOrR(ll), -SOsR(11)R(12), (C1-C4)-алкил, (C1-C4 )-алкоксигруппу, (C1-C4)-алкокси(C1-C4)-алкил, (C1 -C4)-алкокси-(C1-C4)-алкилоксигруппу, гидрокси-(C1-C4)-алкил, (С3-С7)-циклоалкокси - или фенилоксигруппу,
при этом фенил незамещен или замещен до трех заместителями, которые независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из F, Cl, Br и метоксигруппы;
амино-, (C1-C4 )-алкиламино-, ди-(C1-C4)-алкиламиногруппу, амино-(C1-C4)-алкил, ди-(C1-C4)-алкиламино-(C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкиламино-(C1-C4)-алкил, при этом атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены фтором, R11 и R12 независимо друг от друга обозначают Н или (C1-C4)-алкил, при этом атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены фтором, r = 0, 1 или 2, s = 1 или 2, или R1 и R2, R2 и R3, R3 и R4 или R4 и R5 каждые вместе обозначают группу -O-(СН2)n-O-, n = 1 или 2, и каждый из остальных остатков R1, R2, R3, R4 или R5 обозначают независимо друг от друга Н, ОН, F, Cl, Br, I, CN, NO2, амидиногруппу, -CO2R(11), -CONR(11)R(12), -SOrR(ll), -SOsNR(11)R(12), (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкоксигруппу, (C1-C4)-алкокси-(C1-C4)-алкил, (С3-С7)–циклоалкоксигруппу, гидрокси-(C1-C4)-алкиламино-, (C1-C4)-алкиламино-, ди-(C1-C4)-алкиламиногруппу, амино-(C1-C4)-алкил, ди-(C1-C4)-алкиламино-(C1 -C4)-алкил, (C1-C4)-алкиламино-(C1-C4)-алкил, при этом атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены фтором, R11 и R12 независимо друг от друга обозначают Н или (C1-C4)-алкил, при этом атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены фтором, r = 0, 1 или 2, s = 1 или 2,
при этом исключается бензил-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин, а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.
2. Соединения формулы I или Iа по п. 1 с экзо-конфигурацией азота и эндо-аннелированным пяти- или шестичленным циклом формулы I и с экзо-конфигурацией азота и экзо-аннелированным пяти- или шестичленным циклом формулы Iа, в которых А обозначает (С1-С2)-алкилен, S1 обозначает свободную пару электронов или метил;
S2 обозначает Н, В обозначает насыщенный или ненасыщенный углеродный пяти- или шестичленный цикл, R1, R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга обозначают Н, аминогруппу, гидроксиметил, ОН, метоксигруппу, F, Cl, Br или иод, или R2 и R3 обозначают вместе -O-CH2-O-, и остальные остатки R1, R4 и R5 обозначают независимо друг от друга Н, ОН, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (С1-С2)-алкокси-, амино-, (С1-С2)-алкиламино- или ди-(C1-C2)-алкиламиногруппу, при этом атомы водорода в алкильных остатках полностью или частично могут быть замещены фтором,
а также их фармацевтически приемлемые соли или трифторацетаты.
3. Соединения формулы I или Iа по пп.1 и 2 с экзо-конфигурацией азота и эндо-аннелированными пяти- или шестичленным циклом формулы I и с экзо-конфигурацией азота и экзо-аннелированными пяти- или шестичленным циклом формулы Iа, где А обозначает (С1-С2)-алкилен, S1 обозначает свободную пару электронов, S2 обозначает Н, В обозначает насыщенный или ненасыщенный углеродный пяти- или шестичленный цикл,
R1, R3 и R5 обозначают водород, и R2 и R4 обозначают независимо друг от друга Н, метоксигруппу, F или Cl, или R2 и R3 обозначают вместе -O-CH2-O-, и R1, R4 и R5 обозначают водород,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединения формулы I или Iа по пп.1-3 с экзо-конфигурацией азота и эндо-аннелированным пяти- или шестичленным циклом формулы I и с экзо-конфигурацией азота и экзо-аннелированным пятичленным циклом формулы 1а, представляющие собой
экзо/эндо-(3-хлорбензил)-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-(3-фторбензил)-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин;
экзо/эндо-бензо[1, 3]диоксол-5-илметил-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-(рац)-(3-метоксибензил)-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-(+)-(3-метоксибензил)-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-(-)-(3-метоксибензил)-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-[1-(3-метоксифенил)этил]-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-(3-фторбензил)-(3а,4,5,6,7а-гексагидро-1Н-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-(3-фторбензил)-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-3Н-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-4,7-метано-инден-5-ил)-(3-метоксибензил)амин,
экзо/эндо-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-3Н-4,7-метано-инден-5-ил)-(3-метоксибензил)амин,
экзо/эндо-(декагидро-1,4-метано-нафталин-2-ил)-(3-метоксибензил)амин,
экзо/эндо-(3, 5-дифторбензил)-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/экзо-(3-фторбензил)-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)-амин и
экзо/экзо-(3-метоксибензил)-(октагидро-4, 7-метано-инден-5-ил)амин,
а также их фармацевтически приемлемые соли или трифтор-ацетаты.
5. Соединения формулы I по одному из пп.1-4 с экзо-расположенным амином и эндо-аннелированным пяти- или шестичленным циклом, представляющие собой; экзо/эндо-(3-хлорбензил)-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)-амин,
экзо/эндо-(3-фторбензил)-(октагидро-4, 7-метано-инден-5-ил)-амин,
экзо/эндо-(3-фторбензил)-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-(3-фторбензил)-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-3Н-4, 7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-(рац)-(3-метоксибензил)-(октагидро-4, 7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-(+)-(3-метоксибензил)-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
экзо/эндо-(декагидро-1,4-метано-нафталин-2-ил)-(3-метоксибензил)амин,
экзо/эндо-(-)-(3-метоксибензил)-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин и
экзо/ендо-(3,5-дифторбензил)-(октагидро-4,7-метано-инден-5-ил)амин,
а также их фармацевтически приемлемые соли или трифтор-ацетаты.
6. Способ получения соединений формулы I или Iа по п.1, отличающийся тем, что а) соединение формулы II или IIа
подвергают взаимодействию с соединением формулы III в присутствии подходящего восстановителя и, возможно, также кислоты Льюиса непосредственно с образованием соединений формулы I или Ia
где S1, S2, В, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют приведенные выше значения, в то время как независимо друг от друга А’ обозначает связь или (С1-С3)-алкил и А″ обозначает Н или (С1-С3)-алкил и А’ и А″ вместе с атомом углерода карбонильной группы содержат столько атомов углерода, как указано выше для А,
или b) образованное из соединений формул II или IIа и III промежуточное соединение формулы IV или IVa
где S1 соответствует (С1-С4)-алкилу, образуя ониевый азот, которому соответствует противоион, такой как, например, хлорид или тозилат,
выделяют и затем подходящим восстановителем переводят в соединения формулы I или Iа,
или с) соединение формулы II или IIа подвергают взаимодействию с алкилирующим средством формулы V
где U обозначает нуклеофильно замещаемую группу, такую как хлор, бром и иод, а также мезилат, тозилат или трифлат, а другие остатки определены, как описано выше, но атому углерода карбонильной группы соответ-ствует атом углерода, связанный с U,
предпочтительно в присутствии ненуклеофильного основания, такого как диизопропилэтиламин,
или d) амиды карбоновых кислот формулы VI или VIa
где А* обозначает связь или (С1-С3)-алкил и другие остатки определены, как описано выше,
восстанавливают до соответствующих аминов,
или е) соединения формулы I или Iа, в которых S1 соотвествует свободной паре электронов и S2 водороду, одно- или диалкилируют алкилирующим средством формулы VII
где S* обозначает (С1-С4)-алкил и U имеет описанное выше значение, так что в результате образуется третичный амин или четвертичная соль аммония,
или f) дициклопентадиенилплатиновый комплекс формулы VIII
подвергают взаимодействию с аминами формулы IX
где S1, S2, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеприведенные значения, в то время как независимо друг от друга А’ обозначает связь или (С1-С3)-алкил и А″ обозначает Н или (С1-С3)-алкил и А’ и А″ вместе с атомом углерода, с которым связан атом азота, содержат столько атомов углерода, как указано выше для А,
и затем образовавшийся промежуточный продукт восстанавливают в соединения формулы I и в случае необходимости переводят в фармацевтически приемлемую соль или трифторацетат.
7. Соединения формулы I или Iа по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений дыхательного импульса.
8. Соединения формулы I или Iа по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений дыхания, в частности, обусловленных сном нарушений дыхания, как временная остановка дыхания во время сна.
9. Соединения формулы I или Iа по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики храпа.
10. Соединения формулы I или Iа по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики острых и хронических почечных заболеваний, в частности, острой почечной недостаточности и хронической почечной недостаточности.
11. Соединения формулы I или Iа по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений функции кишечника.
12. Соединения формулы I или Iа по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений функции желчного пузыря.
13. Соединения формулы I или Iа по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и острых приступов.
14. Соединения формулы I или Ia по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей.
15. Соединения формулы I или Iа по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для лечения шоковых состояний.
16. Соединения формулы I или Iа по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для введения при хирургических операциях и трансплантациях органов.
17. Соединения формулы I или Iа по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических вмешательств.
18. Соединения формулы I или Iа по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину.
19. Соединения формулы I или Iа по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений жирового обмена.
20. Соединения формулы I или 1а по п.1, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики повреждений эктопаразитами.
21. Лекарственное средство, содержащее активное количество соединения I или Iа по одному из пп.1-5.
