R)-2-арилпропионамиды, полезные при ингибировании ил-8-индуцированного хемотаксиса нейтрофилов - RU2002124136A

Реферат

1. (R)-Энантиомеры 2-арилпропионамидов формулы (I)

и их фармацевтически приемлемые соли,

где Aryl представляет замещенную или незамещенную арильную группу;

R представляет Н, С₁-С₄-алкил, аллил, пропаргил, CH₂-CO₂H или (CH₂)₂-CO₂H;

R’ представляет: аминокислотный остаток, состоящий из неразветвленного или разветвленного C₁-C₆-алкила, алкенила, циклоалкила, фенилалкила, замещенного одной или несколькими карбоксигруппами СО₂Н; аминокислотный остаток, состоящий из неразветвленного или разветвленного C₁-C₆-алкила, алкенила, циклоалкила, фенилалкила, замещенного одной или несколькими карбоксигруппами CO₂Н и гетероатомом, выбранным из кислорода или серы; остаток формулы -СН₂-СН₂Х-(CH₂-CH₂O)_nR, где R имеет значения, указанные выше; n равно целому числу от 0 до 5, тогда как Х представляет кислород или серу; остаток формулы (R)- или (S) -СН(СН₃)-СН₂-О-СН₂-СН₂-ОН; остаток формулы OR, где R имеет значения, указанные выше; остаток формулы (III)

где Ф представляет 2-(1-метилпирролидил), 2-пиридил, 4-пиридил, 1-имидазолил, 4-имидазолил, 1-метил-4-имидазолил, 1-метил-5-имидазолил или группу NRaRb, где каждый из Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет C₁-C₆-алкил или гидроксиалкил -(CH₂)_m-OH, где m равно целому числу 2 или 3, или же Ra и Rb вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероцикл из 3-7 членов формулы (IV)

где Y представляет простую связь, СН₂, О, S или N-Rc, причем Rc представляет Н, C₁-C₆-алкил, гидроксиалкил (СН₂)_m-ОН, остаток -(СН₂)_m-Ar’, где Ar’ представляет арил, гетероарил, циклоалифатический и/или гетероциклоалифатический остаток, m’ равно нулю или целому числу от 1 до 3, р и q, каждый независимо, представляет целое число от 1 до 3; гетероарил, выбранный из группы, состоящей из 2-пиридила или 4-пиридила, 2-пиримидинила или 4-пиримидинила; 2-пиразинила, 5-метил-2-пиразинила; 3-1,2, 4-тиазинила; 3-1,2,4-тиазолила, 3-1-бензил-1,2,4-тиазолила; 2-1,3-тиазолидинила, 2-1,3-тиазолила, 1,3-оксазолила, 3-изоксазолила, 4-дигидро-3-оксоизоксазолила, 5-метилизоксазол-4-ила, 2-имидазолила, 4-имидазолил-5-карбоксамида и 2-имидазолил-4,5-дикарбонитрила, 5-инданила, 5-индазолила, 7-азаиндол-3-ила, 2-, 3-, или 4-хинолинила; для применения в качестве агентов, ингибирующих хемотаксис нейтрофилов, индуцированный интерлейкином-8.

2. (R)-Энантиомеры 2-арилпропионамидов формулы (Iа)

и их фармацевтически приемлемые соли,

где Aryl представляет фенильную группу, замещенную группой, выбранной из изопропила, ацетила, (2’’, 6’’-дихлорфенил)амино, α-гидроксиизопропила, (R,S)-α-гидроксиэтила и его индивидуальных R- и S-изомеров, (R,S)-α-гидроксибензила и его индивидуальных R- и S-изомеров и (R, S)-(α-метилбензила) и его индивидуальных R - и S-изомеров; (R,S)-α-гидрокси-α-метилбензила и его индивидуальных R- и S-изомеров;

R представляет Н, С₁ -С₄-алкил, аллил, пропаргил, CH₂-CO₂H или (CH₂)₂-CO₂H;

R’ представляет: аминокислотный остаток, состоящий из неразветвленного или разветвленного C₁-C₆-алкила, алкенила, циклоалкила, фенилалкила, замещенного одной или несколькими карбоксигруппами СО₂Н; аминокислотный остаток, состоящий из неразветвленного или разветвленного C₁-C₆-алкила, алкенила, циклоалкила, фенилалкила, замещенного одной или несколькими карбоксигруппами CO₂Н и гетероатомом, выбранным из кислорода или серы; остаток формулы -CH₂-CH₂X-(CH₂-CH₂O)_nR, где R имеет значения, указанные выше; n равно целому числу от 0 до 5, тогда как Х представляет кислород или серу; остаток формулы (R)- или (S) -СН (СН₃) -CH₂-О-СН₂-СН₂-ОН; остаток формулы OR, где R имеет значения, указанные выше; остаток формулы (III)

где Ф представляет 2-(1-метилпирролидил), 2-пиридил, 4-пиридил, 1-имидазолил, 4-имидазолил, 1-метил-4-имидазолил, 1-метил-5-имидазолил или группу NRaRb, где каждый из Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет C₁-C₆-алкил или гидроксиалкил -(СН₂)_m-ОН, где m равно целому числу 2 или 3, или же Ra и Rb вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероцикл из 3-7 членов формулы (IV)

где Y представляет простую связь, СН₂, О, S или N-Rc, причем Rc представляет Н, C₁-C₆-алкил, гидроксиалкил (СН₂)_m-ОН, остаток -(СН₂)_m-Ar’, где Ar’ представляет арил, гетероарил, циклоалифатический и/или гетероциклоалифатический остаток, m’ равно нулю или целому числу от 1 до 3, каждый р и q, независимо друг от друга, представляет целое число от 1 до 3; гетероарил, выбранный из группы, состоящей из 2-пиридила или 4-пиридила, 2-пиримидинила или 4-пиримидинила; 2-пиразинила, 5-метил-2-пиразинила; 3-1,2,4-тиазинила; 3-1,2,4-тиазолила, 3-1-бензил-1,2,4-тиазолила; 2-1, 3-тиазолидинила, 2-1,3-тиазолила, 1,3-оксазолила, 3-изоксазолила, 4-дигидро-3-оксоизоксазолила, 5-метилизоксазол-4-ила, 2-имидазолила, 4-имидазолил-5-карбоксамида и 2-имидазолил-4,5-дикарбонитрила, 5-инданила, 5-индазолила, 7-азаиндол-3-ила, 2-, 3-, или 4-хинолинила.

3. Соединения по п.2 для применения в качестве лекарственных средств.

4. Соединения по п.1, где Aryl выбран из фенила, 4-метилфенила, 3-изопропилфенила, 4-метоксифенила, 4-ацетоксифенила, 4-бензоилоксифенила, 4-гидроксифенила, 4-изобутилфенила, 4-(2,2-диметил)винилфенила, (СН₃)₂ С=СН-С₆Н₄-, 4-(2-метил)аллилфенила, 3-бензоилфенила, 3-феноксифенила, 3-бензилфенила, 3-С₆Н₅-СН(ОН)-фенила, 5-бензоилтиен-2-ила, 4-тиеноилфенила, 1-оксо-2-изоиндолинилфенила, 2-фтор-4-бифенилила, 6-метоксинафтила, 5-бензоил-2-ацетоксифенила, 5-бензоил-2-гидроксифенила, 3-α-метилбензилфенила, 3-гидроксипропилфенила, 3-гидроксиэтилфенила.

5. Соединения по пп.1-4, где аминокислотный остаток R’ представляет (L)-аминокислоту.

6. Соединения по пп.1-4, где аминокислотный остаток R’ выбран из группы, состоящей из аланина, валина, лейцина, изолейцина, норлейцина, фенилаланина, тирозина, гистидина, S-метилцистеина, S-карбоксиметилцистеина, S-2-гидроксиэтилцистеина, метионина, O-метилсерина, O-2-гидроксиэтилсерина, пролина, гидроксипролина или остатка глицина, фенилглицина, β-аланина, γ-аминомасляной кислоты, δ-аминовалериановой кислоты, цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты, транс-4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты, 3-амино-1,5-пентандиовой кислоты или остатка формулы (II)

где заместитель А представляет Н, неразветвленный или разветвленный C₁-C₆-алкил, (СН₂)_ni-CO₂H, где ni равно целому числу между 1 и 3, бензил, п-гидроксибензил, -CH₂-O-C₂H₅, CH₂-S-СН₃, CH₂-S-CH₂ -CO₂H, причем остатки кислот, указанных выше, находятся в форме свободных кислот или солей, как указывается здесь ниже, или в форме их метиловых, этиловых и аллиловых эфиров.

7. Соединения по пп.1-6, где R представляет водород и R’ представляет остаток L-аланина, L-карбоксиметилцистеина, L-фенилаланина, L-лейцина, L-метионина, L-O-метилсерина, L-аланилглицина.

8. Соединения по пп.1-4, где R в формуле (I) представляет водород и R’ представляет -СН₂-СН₂-О-(-СН₂-СН₂-O)_n-R, где R представляет Н, метил, этил, изопропил, СН₂CO₂Н и n равно целому числу 1 или 2.

9. Соединения по пп.1-4, где R представляет водород и R’ представляет заместитель формулы (III)

где Ф представляет основный остаток -NRaRb, выбранный из группы, состоящей из N, N-диметиламина, N,N-диэтиламина, N,N-диизопропиламина, 4-морфолила, 1-пиперидила, 1-пирролидила, 1-пиперазинила, 1-(4-бензил)пиперазинила, 1-(4-дифенилметил) пиперазинила, 1-(4-(4’, 4’’-дифтордифенил)метил)пиперазинила, 1-(4-этил)пиперазинила, 1-(4-гидроксиэтил)пиперазинила.

10. Соединения по пп.1-4, где R’ представляет 2-пиридил или 4-пиридил, 2- и 4-пиримидинил, 2-пиразинил, 2-1,3-тиазолил, 1-1,3-тиазолидинил или 2-имидазолидил.

11. Соединение по любому одному из предыдущих пунктов, выбранное из группы, включающей:

(R)-(-)-2-(4’-изобутилфенил)-N-метилпропионамид;

(R)-(-)-2-[(4’-изобутил)фенил]-N-карбоксиметилпропионамид;

(R)-(-)-2-[(4’-изобутил)фенил]-N-метоксикарбонилметилпропионамид; цис-(R)-2-[(4’-изобутил)фенил]-N-(4’-карбоксициклогексил)пропионамид; транс-(R)-2-[(4’-изобутил)фенил]-N-(4’-карбоксиметилциклогексил) пропионамид;

(R,S’)-2-[(4’-изобутил)фенил]-N-(2-метоксикарбонилэтил) пропионамид;

(R,S’)-2-[(4’-изобутил)фенил]-N-(2-карбоксиэтил)пропионамид;

(R, S’)-2-[(4’-метокси)фенил]-N-(2-карбоксиэтил)пропионамид;

(R)-N-[2’-(4"-изобутилфенил)пропаноил]-2-аминоакриловая кислота и ее метиловый эфир;

(R)-(-)-2-[(4’-изобутил)фенил]-N-(2"-гидроксиэтоксиэтил) пропионамид;

(R,S’)-2-[(4"-изобутил)фенил]-N-[1’-метил-2’-(2""-гидроксиэтокси)этил]пропионамид;

(R, R’)-2-[(4"-изобутил)фенил]-N-[1’-метил-2’-(2""-гидроксиэтокси)этил]пропионамид;

(R)-(-)-2-(4’-изобутилфенил)-N-(2"-пиридил)пропионамид и его гидрохлорид;

(R)-(-)-2-(4’-изобутилфенил)-N-(4"-пиридил)пропионамид и его гидрохлорид;

(R)-(-)-2-[(3’-бензоил)фенил]-N-(2"-пиридил)пропионамид и его гидрохлорид;

(R)-(-)-2-[(2^’-гидрокси-5’-бензоил)фенил]-N-(2"-пиридил)пропионамид и его гидрохлорид;

(R)-(-)-2-[(2’-гидрокси-5’-бензоил)фенил]-N-(4"-пиридил)пропионамид и его гидрохлорид;

(R)-(-)-2-[(2’-гидрокси-5’-бензоил)фенил]-N-карбоксиметилпропионамид;

(R)-(-)-2-(4’-изобутилфенил)-N-(2"-пиразинил)пропионамид и его гидрохлорид;

(R)-(-)-2-(4’-изобутилфенил)-N-(2"-пиримидинил)пропионамид и его гидрохлорид;

(R)-(-)-2-(4’-изобутилфенил)-N-(4"-пиримидинил)пропионамид и его гидрохлорид;

(R)-(-)-2-[(3’-изопропил)фенил]-N-карбоксиметилпропионамид;

(R,S’)-(-)-2-[(3’-α-метилбензил)фенил]-N-карбоксиметилпропионамид;

(R,R’)-(-)-2-[(3’-α -метилбензил)фенил]-N-карбоксиметилпропионамид.

12. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по пп.1-11 в качестве активного начала в смеси с его подходящим носителем.

13. Соединения по пп.1-11 для применения при лечении псориаза, неспецифического язвенного колита, гломерулярного нефрита, острой респираторной недостаточности, идиопатического фиброза и ревматоидного артрита.

14. Соединения по пп.1-11 для применения при профилактике и лечении повреждений, вызванных ишемией и реперфузией.

15. (R)-Энантиомеры 2-арилпропионовых кислот формулы (Va)

и их фармацевтически приемлемые соли, где:

Aryl представляет фенильную группу, замещенную группой,

выбранной из изопропила, ацетила, α-гидроксиизопропила, (R,S)-α-гидроксиэтила и его индивидуальных R- и S-изомеров, (R,S)-α-гидроксибензила и его индивидуальных R- и S-изомеров и (R,S)-α-метилбензила и его индивидуальных R- и S-изомеров, (R,S)-α-гидрокси-α -метилбензила и его индивидуальных R- и S-изомеров.

16. Способ получения соединений формулы Iа по п.2, включающий перегруппировку Вильгеродта соединений формулы (Vd)

с получением, после этерификации и альфа-метилирования, арилпропионовых производных (Ve)

где n равно целому числу от 1 до 9 и R₃ представляет С₁-С₄-алкил или С₂-С₄-алкенил, и взаимодействие соединений формулы Ve с соединением трибутилолово-R₄, где R₄ представляет неразветвленный или разветвленный C₁-C₆-алкил, С₃-С₆-алкенил или алкинил, незамещенный или замещенный арильной группой, с получением соответствующего (R, S)-2-арилпропионата формулы (Vf).