(2s,4r)-5-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-2-этоксиоксалиламино)-)-2-гидроксиметил-2-метилпентановая кислота - RU2017131522A
Код документа: RU2017131522A
Формула
1. Соединение, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. (2S,4R)-5-(5'-хлор-2'-фторорифенил-4-yl)-4-(этоксиоксалиламино)-2-гидроксиметил-2-метилпентановая кислота.
3. Кристаллическая форма (2S,4R)-5-(5'-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-(2-этокси-2-oxoacetamido)-2-(гидроксиметил)-2-метилпентаноат кальция.
4. Кристаллическая форма по п.3, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей дифракционные пики при значениях угла 2θ 7,18±0,2, 7,38±0,2 и 7,97±0,2.
5. Кристаллическая форма по п.3, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей дифракционные пики при значениях угла 2θ 3,98±0,2, 5,00±0,2, 7,18±0,2, 7,38±0,2, 7,97±0,2, 8,87±0,2 и 10,91±0,2.
6. Кристаллическая форма по п.5, где кристаллическая форма дополнительно характеризуется наличием одного или более дополнительных дифракционных пиков при значениях угла 2θ, выбранных из 3,47±0,2, 9,99±0,2, 15,74±0,2, 15,98±0,2 и 18,98±0,2.
7. Кристаллическая форма по п.3, где кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, в которой положения пиков по существу соответствуют положениям пиков на дифрактограмме, показанной на фиг.1.
8. Кристаллическая форма по п.3, где кристаллическая форма характеризуется кривой DSC, регистрируемой со скоростью нагрева 10°C в минуту, на которой наблюдается максимум в эндотермическом тепловом потоке при температуре между примерно 237°C и примерно 241°C.
9. Кристаллическая форма по п.3, где кристаллическая форма характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрической, которая по существу соответствует кривой, показанной на фиг.2.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где фармацевтически приемлемым носителем является стеарат магния.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-9, и антагонист АТ1-рецепторов, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, ингибитор фосфодиэстеразы (PDE), ингибитор ренина, мочегонное средство или их комбинации и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей.
13. Пероральная лекарственная форма, содержащая соединение по любому из пп.1-9 в капсуле, таблетке, жидкости или суспензии.
14. Пероральная лекарственная форма по п.13, где высвобождение соединения у субъекта представляет собой немедленное, контролируемое или замедленное высвобождение.
15. Пероральная лекарственная форма по п.13, где материал капсулы представляет собой желатин, полисахарид, хитозан или синтетические полимеры.
16. Пероральная лекарственная форма по п.13, в которой твердая капсула содержит желатин, полисахариды или синтетические полимеры.
17. Пероральная лекарственная форма по п.13, где капсула содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.
18. Внутривенная лекарственная форма, содержащая соединение по любому из пп.1-9 в буферном растворе.
19. Способ получения соединения по п.1, включающий: (a) смешивание этанола и оксалилхлорида с образованием раствора; (b) взаимодействие с бензиловым эфиром (2S,4R)-4-амино-5-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метилпентановой кислоты; и (c) объединение полученной смеси с палладием на углероде в атмосфере водорода с получением соединения по п.1.
20. Способ получения соединения по п.1, включающий:
(a) растворение этанола в дихлорметане;
(b) добавление оксалилхлорида с образованием раствора, и перемешивание его при комнатной температуре;
(с) выпаривание растворителя из раствора;
(d) добавление оставшегося раствора к бензиловому эфиру (2S,4R)-4-амино-5-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-2-гидроксиметил-2-метилпентановой кислоты, который сначала растворяют в дихлорметане;
(e) добавление N,N-диизопропилэтиламина и перемешивание при комнатной температуре;
(f) выпаривание растворителя с образованием твердого вещества;
(g) объединение твердого вещества с 10 мас.% палладием на углероде в растворителе с образованием смеси;
(h) помещение смеси в атмосферу водорода при перемешивании; и
(i) фильтрование палладия на угле и вакуумную сушку с получением соединения 1.
21. Способ по п.20, в котором полученные твердые вещества на стадиях (f) и (i) очищают хроматографией.
22. Способ получения кристаллической формы по п.3, включающий:
(а) растворение (2S,4R)-5-(5'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)-4-(этоксиоксалиламино)-2-гидроксиметил-2-метилпентановой кислоты в этаноле и N,N-диизопропилэтиламине с образованием раствора А;
(b) растворение трифторметансульфоната кальция в этаноле с образованием раствора B;
(с) добавление по каплям раствора В к раствору А с образованием суспензии;
(d) перемешивание при комнатной температуре; и
(е) выделение полученных твердых веществ с получением кристаллической формы.
23. Способ по п.22, дополнительно включающий:
(f) охлаждение кристаллической формы до примерно 5°C, и добавление холодной смеси этанол:вода при интенсивном перемешивании;
(g) фильтрование и сушку при комнатной температуре с получением соединения 1.
24. Соединение по любому из пп.1-9 для применения в терапии.
25. Соединение по п.24, предназначенное для лечения гипертонии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности или почечной недостаточности.
26. Применение соединения по любому из пп.1-9 для изготовления лекарственного средства для лечения гипертонии, сердечной недостаточности или почечной недостаточности.
27. Способ лечения гипертонии, сердечной недостаточности или почечной недостаточности, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9.
28. Способ лечения субъекта с почечной недостаточностью, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9.
29. Способ по п.28, где у субъекта с почечной недостаточностью имеется хроническое заболевание почек с оценкой скорости клубочковой фильтрации (eGFR) в пределах от 60 мл/мин/1,73 м2 и 15 мл/мин/1,73 м2.
