Ингибиторы лизин-специфичного гингипаина - RU2017115726A
Код документа: RU2017115726A
Формула
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль,
где Z представляет собой тиол-реакционноспособную группу или защищенную тиол-реакционноспособную группу;
А выбран из группы, состоящей из -CH2- и -О-;
В и D независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-4 галогеналкила и C1-4 галогеналкокси;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и защитной группы аминогруппы;
R2 представляет собой водород; и
R3 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-12-членного гетероарила, C1-8 алкила, C3-8 циклоалкила, 5-12-членного насыщенного гетероциклила, -L-R5 и -OR6, где
L выбран из группы, состоящей из O, NR, C1-4 алкилена и 2-4-членного гетероалкилена, где R выбран из группы, состоящей из водорода и C1-8алкила,
R5 выбран из группы, состоящей из С6-10арила, 5-12-членного гетероарила, С3-8 циклоалкила и 5-12-членного насыщенного гетероциклила, и
-OR6 и карбонил, к которому он присоединен, образуют защитную группу аминогруппы,
и где R3 является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, NO2, N3, OH, Ra, Rb, ORa, ORb, (CH2)kC(O)Rc, NRd(CH2)uC(O)Rc, O(CH2)uC(O)Rc, (CH2)kCONRdRd, (CH2)kNRdC(O)Rc, NRd(CH2)uCONRdRd, NRd(CH2)uNRdC(O)Rc, O(CH2)uCONRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Rc, (CH2)kS(O)2NRdRd, (CH2)kNRdS(O)2Rc, (CH2)kS(O)2Rc, (CH2)kS(O)Rc, (CH2)kSRd, NRd(CH2)uS(O)2NRdRd, NRd(CH2)uNRdS(O)2Rc, NRd(CH2)uS(O)2Rc, NRd(CH2)uS(O)Rc, NRd(CH2)uSRd, O(CH2)uS(O)2NRdRd, O(CH2)uNRdS(O)2Rc, O(CH2)uS(O)2Rc, O(CH2)uS(O)Rc и O(CH2)uSRc, где:
каждый Rа независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из C3-6 циклоалкила, C3-6 галогенциклоалкила, С6-10 арила, 5 12-членного гетероарила и 5 12-членного насыщенного гетероциклила,
каждый Rc независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, С3-8 галогенциклоалкила, C6-10 арил, (C6-10 арил)-(C1-8 алкила), 5-12-членного гетероарила и 5-12 членного насыщенного гетероциклила,
каждый Rd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-8 алкила,
каждый подстрочный индекс k независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
каждый подстрочный индекс u независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и
R4 выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил и C1-4 галогеналкокси;
при условии, что когда Z представляет собой бензотиазол-2-илкарбонил, А представляет собой -CH2-, а B, D и R1 представляют собой водород, тогда R3 не является бензилоксигруппой, замещенной бензилоксигруппой или 1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-3-илом, и
при условии, что когда Z представляет собой феноксиметилкарбонил или замещенный феноксиметилкарбонил, А представляет собой -CH2-, а В и D представляют собой водород, тогда R3 не является (2-фенил)этилом или замещенным (2-фенил)этилом.
2. Соединение по п.1, структура которого соответствует формуле Ib
или его фармацевтически приемлемая соль, где
B и D независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, галогенметил и галогенметокси.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z выбран из группы, состоящей из бензотиазол-2-илкарбонила; тиазол-2-илкарбонила; оксазол-2-илкарбонила; бензоксазол-2-илкарбонила; пиридин-2-илкарбонила; пиримидин-4-илкарбонила; пиримидин-2-илкарбонила; изоксазол-5-илкарбонила; изоксазол-3-илкарбонила; 1,2,4-оксадиазол-3-илкарбонила; 1,2,4-оксадиазол-5-илкарбонила; циано; этинила; фторметилкарбонила; ацилоксиметилкарбонила; арилоксиметилкарбонила; алкилсульфонилвинила; и арилсульфонилвинила; каждый из которых является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкила, C1-4 галогеналкокси, галогена и -N3.
4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где Z выбран из группы, состоящей из бензотиазол-2-илкарбонила, галогензамещенного арилоксиметилкарбонила, пиридин-2-илкарбонила и тиазол-2-илкарбонила.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R3 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-12-членного гетероарила, C3-8 циклоалкила, 5-12-членного насыщенного гетероциклила и -L-R5.
6. Соединение по п.4, структура которого соответствует формуле Ic
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R3 выбран из группы, состоящей из С6-10 арила, 5-12 членного гетероарила, C3-8 циклоалкила, 5-12 членного насыщенного гетероциклила и L-R5,
где L представляет собой C1-4 алкилен.
7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R3 выбран из группы, состоящей из циклогексила, циклопентила, морфолино, фенила, пиперидинила, пиридинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и тиазолила,
каждый из которых является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, метокси, трифторметила, ацетила и -N3.
8. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей.
9. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, структура которого соответствует формуле Id
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R3 выбран из группы, состоящей из С6-10 арила, 5-12-членного гетероарила, C3-8 циклоалкила, 5-12-членного насыщенного гетероциклила и -L-R5,
где L представляет собой C1-4 алкилен.
10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R3 выбран из группы, состоящей из циклогексила, циклопентила, морфолино, фенила, пиперидинила, пиридинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и тиазолила,
каждый из которых является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, метокси, трифторметила, ацетила и -N3.
11. Соединение по п.9, которое выбрано из группы, состоящей из
и их фарацевтически приемлемых солей.
12. Соединение по п.9, которое выбрано из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей.
13. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
Z выбран из группы, состоящей из пиридин-2-илкарбонила и тиазол-2-илкарбонила, и
R3 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила и C3-8 циклоалкила.
14. Соединение по п.13, которое выбрано из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей.
15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила.
16. Соединение по п.15, которое представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
18. Способ лечения заболевания или состояния, связанного с инфекцией P. gingivalis, который включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы Ie
или его фармацевтически приемлемой соли, где
Z представляет собой тиол-реакционноспособную группу или защищенную тиол-реакционноспособную группу;
А выбран из группы, состоящей из -CH2- и -О-;
В и D независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-4 галогеналкила и C1-4 галогеналкокси;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и защитной группы аминогруппы;
R2 представляет собой водород; и
R3 выбран из группы, состоящей из C6-10 арила, 5-12-членного гетероарила, C1-8 алкила, C3-8 циклоалкила, 5-12-членного насыщенного гетероциклила, -L-R5 и -OR6, где
L выбран из группы, состоящей из O, NR, C1-4 алкилена и 2-4-членного гетероалкилена, где R выбран из группы, состоящей из водорода и C1-8алкила,
R5 выбран из группы, состоящей из С6-10арила, 5-12-членного гетероарила, С3-8 циклоалкила и 5-12-членного насыщенного гетероциклила, и
-OR6 и карбонил, к которому он присоединен, образуют защитную группу аминогруппы,
и где R3 является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, NO2, N3, OH, Ra, Rb, ORa, ORb, (CH2)kC(O)Rc, NRd(CH2)uC(O)Rc, O(CH2)uC(O)Rc, (CH2)kCONRdRd, (CH2)kNRdC(O)Rc, NRd(CH2)uCONRdRd, NRd(CH2)uNRdC(O)Rc, O(CH2)uCONRdRd, O(CH2)uNRdC(O)Rc, (CH2)kS(O)2NRdRd, (CH2)kNRdS(O)2Rc, (CH2)kS(O)2Rc, (CH2)kS(O)Rc, (CH2)kSRd, NRd(CH2)uS(O)2NRdRd, NRd(CH2)uNRdS(O)2Rc, NRd(CH2)uS(O)2Rc, NRd(CH2)uS(O)Rc, NRd(CH2)uSRd, O(CH2)uS(O)2NRdRd, O(CH2)uNRdS(O)2Rc, O(CH2)uS(O)2Rc, O(CH2)uS(O)Rc и O(CH2)uSRc, где:
каждый Rа независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и C1-4 галогеналкила,
каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из C3-6 циклоалкила, C3-6 галогенциклоалкила, С6-10 арила, 5 12-членного гетероарила и 5-12-членного насыщенного гетероциклила,
каждый Rc независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, C1-8 алкила, C1-8 галогеналкила, С3-8 циклоалкила, С3-8 галогенциклоалкила, C6-10 арила, (C6-10 арил)-(C1-8 алкила), 5-12-членного гетероарила и 5-12 членного насыщенного гетероциклила,
каждый Rd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-8 алкила,
каждый подстрочный индекс k независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
каждый подстрочный индекс u независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-4 алкила, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкила и C1-4 галогеналкокси.
19. Способ по п.18, в котором структура соединения формулы Ie соответствует формуле
где В и D независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, галогенметила и галогенметокси.
20. Способ по п.18, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей.
21. Способ по п.18, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей.
22. Способ по п.18, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей.
23. Способ по п.18, в котором соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
24. Способ по п.18, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из
и их фармацевтически приемлемых солей.
25. Способ по п.18, в котором заболевание или состояние выбрано из нарушения мозговой деятельности, заболевания пародонта, диабета, сердечно-сосудистого заболевания, артрита, повышенного риска преждевременных родов, пневмонии, рака, заболевания почек, заболевания печени, поражения сетчатки и глаукомы.
26. Способ по п.25, в котором заболевание или состояние представляет собой нарушение мозговой деятельности.
27. Способ по п.26, в котором нарушение мозговой деятельности выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, синдрома Дауна, эпилепсии, аутизма, болезни Паркинсона, эссенциального тремора, фронто-темпоральной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича, бокового амиотрофического склероза, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, умеренных когнитивных нарушений, возрастного нарушения памяти, хронической травматической энцефалопатии, инсульта, болезни телец Леви, множественной системной атрофии, шизофрении и депрессии.
28. Способ по п.27, в котором нарушение мозговой деятельности представляет собой болезнь Альцгеймера.
29. Способ по п.28, дополнительно включающий введение пациенту одного или нескольких активных лекарственных средств, выбранных из группы, состоящей из ингибитора холинэстеразы, модулятора серотонина, модулятора NMDA, терапевтического средства Αβ-направленного действия, терапевтического средства АпоЕ-направленного действи, терапевтического средства микроглия-направленного действия, терапевтического средства направленного действия на гематоэнцефалический барьер, терапевтического средства тау-направленного действия, терапевтического средства комплемент-направленного действия и противовоспалительного терапевтического средства.
30. Способ по п.25, в котором заболевание или состояние представляет собой заболевание пародонта.
31. Способ по п.25, в котором заболевание или состояние представляет собой болезнь печени.
32. Способ по п.31, в котором заболевание печени представляет собой неалькогольный стеатогепатит.
33. Способ по п.25, в котором заболевание или состояние представляет собой поражение сетчатки.
34. Способ по п.33, в котором поражение сетчатки представляет собой возрастную макулярную дегенерацию.
35. Способ по п.25, в котором заболевание или состояние представляет собой рак.
36. Способ по п.35, в котором рак выбран из группы, включающей рак ротовой полости, рак молочной железы, рак поджелудочной железы и мультиформную глиобластому.
37. Способ по п.25, в котором заболевание или состояние представляет собой повышенный риск преждевременных родов.
38. Способ по п.25, в котором заболевание или состояние представляет собой артрит.
39. Способ по п.25, в котором заболевание или состояние представляет собой сердечно-сосудистое заболевание.
40. Способ по п.25, в котором заболевание или состояние представляет собой диабет.
41. Способ по п.18, в котором соединение вводят пациенту в течение по меньшей мере одного месяца.
42. Способ по п.41, в котором соединение вводят пациенту в течение по меньшей мере одного года.
43. Способ по п.41, в котором соединение вводят пациенту в течение по меньшей мере 10 лет.
44. Способ по п.41, в котором соединение вводят субъекту в течение по меньшей мере 60 лет.
45. Способ по п.18, в котором пациент является человеком, собакой или кошкой.
