Новый способ и новые промежуточные соединения - RU2018123321A
Код документа: RU2018123321A
Формула
1. Соединение формулы (XV) , или его соль
предпочтительно, соединение формулы (XV-a)
где R5 выбирают из водорода и группы -CO-OR*, и
Ra и R*, независимо друг от друга, выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила.
2. Соединение формулы (XV) по п. 1, где
a)
соединение представляет собой соединение формулы (I) , или его соль
предпочтительно, соединение формулы (I-a) , или его соль
где Ra выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы, и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила или
b) соединение представляет собой соединение формулы (II) , или его соль
предпочтительно, соединение формулы (II-a) , или его соль
где Ra и R*, независимо друг от друга, выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы, и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила.
3. Соединение формулы (XVI) , или его соль
предпочтительно, соединение формулы (XVI-a)
где R6 представляет собой -O-Ra и R7 выбирают из
-S(=O)-Rb
-OH
A, где представляет собой -O-C(=O)-Rc или -O-Rd,
где Ra выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила, и
Rb, Rc и Rd независимо выбирают из C1-C6-алкила, C6-C10-арила, C6-C10-арил-C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила, гетероциклила или гетероциклил-C1-C6-алкила, где указанный гетероциклил представляет собой полициклическую, ненасыщенную, частично насыщенную, насыщенную или ароматическую кольцевую систему с 5-14 атомами в кольце и с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода, серы, S(=O)- или S-(=O)2, и, где каждая арильная или гетероциклильная группа может необязательно быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C7-алкила, галоген-C1-C7-алкила, и C1-C7-алкокси, галоген-C1-C7-алкокси, и C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила или
R6 и R7 вместе представляют -O- или образуют связь.
4. Соединение формулы (XVI) по п. 3, где
предпочтительно, представляет собой соединение формулы (X-a)
где Ra выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы, и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
Rb выбирают из C1-C6-алкила, C6-C10-арила, C6-C10-арил-C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила, гетероциклила или гетероциклил-C1-C6-алкила, где указанный гетероциклил представляет собой полициклическую, ненасыщенную, частично насыщенную, насыщенную или ароматическую кольцевую систему с 5-14 атомами в кольце и с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода, серы, S(=O)- или S-(=O)2, и, где каждая арильная или гетероциклильная группа может необязательно быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C7-алкила, галоген-C1-C7-алкила и C1-C7-алкокси, галоген-C1-C7-алкокси и C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила,
b) соединение представляет собой соединение формулы (XVII) , или его соль
предпочтительно, формулы (XVII-a)
где Ra выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы, и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
c) соединение представляет собой соединение формулы (XVII*)
предпочтительно, представляет собой соединение формулы (XVII*-a)
где Ra выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы, и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
Rc выбирают из C1-C6-алкила, C6-C10-арила, C6-C10-арил-C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила, гетероциклила или гетероциклил-C1-C6-алкила, где указанный гетероциклил представляет собой полициклическую, ненасыщенную, частично насыщенную, насыщенную или ароматическую кольцевую систему с 5-14 атомами в кольце и с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода, серы, S(=O)- или S-(=O)2, и, где каждая арильная или гетероциклильная группа может необязательно быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C7-алкила, галоген-C1-C7-алкила, и C1-C7-алкокси, галоген-C1-C7-алкокси, и C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила,
d) соединение представляет собой соединение формулы (XVII**)
предпочтительно, представляет собой соединение формулы (XVII**-a)
где Ra выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы, и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
Rd выбирают из C1-C6-алкила, C6-C10-арила, C6-C10-арил-C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила, гетероциклила или гетероциклил-C1-C6-алкила, где указанный гетероциклил представляет собой полициклическую, ненасыщенную, частично насыщенную, насыщенную или ароматическую кольцевую систему с 5-14 атомами в кольце и с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода, серы, S(=O)- или S-(=O)2, и, где каждая арильная или гетероциклильная группа может необязательно быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C7-алкила, галоген-C1-C7-алкила, и C1-C7-алкокси, галоген-C1-C7-алкокси, и C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила,
e) соединение представляет собой соединение формулы (XVIII)
предпочтительно, соединение формулы (XVIII-a)
или f) соединение представляет собой соединение формулы (XIX)
предпочтительно, соединение формулы (XIX-a)
5. Способ получения соединения формулы (I) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (I-a) , или его соли
где Ra выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
включающий взаимодействие соединения формулы (II) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (II-a) , или его соли
где Ra и R*, независимо друг от друга, выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
в условиях - если требуется - реакции удаления защитной группы, с последующими условиями реакции декарбоксилирования, и необязательно посредством введения фрагмента Ra, выбранного из карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, с предоставлением соединение формулы (I).
6. Способ по п. 5, где соединение формулы (II) , или его соль
предпочтительно, соединение формулы (II-a) , или его соль
где Ra и R*, независимо друг от друга, выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы, и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
получают посредством способа, включающего взаимодействие соединения формулы (III)
где R* выбирают из карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
с производным пропионата формулы (IV)
предпочтительно, производным пропионата формулы (IV-a)
где X представляет собой уходящую группу, и Ra выбирают из карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
и, если требуется, замену карбоксилзащитных групп R* и Ra на группу, выбранную из водорода и C1-C6-алкила, с предоставлением соединение формулы (II).
7. Способ по п. 6, где соединение формулы (III)
где R* выбирают из карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
получают посредством способа, включающего взаимодействие соединения формулы (V)
, или его реакционноспособного производного,
с солью однозамещенного сложного эфира малоновой кислоты формулы (VI)
где R* выбирают из карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила.
8. Способ получения соединения формулы (I) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (I-a) , или его соли
где Ra выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
включающий взаимодействие активированного дианионного производного соединения формулы (V) , или его соли
с соединением формулы (XIV) , или его солью
предпочтительно, соединением формулы (XIV-a)
где Rf выбирают из
- -O-R*, где R* выбирают из карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, метила,
- -N(CH3)-O(CH3),
- морфолинила, и
- имидазолинила,
в присутствии основания, и
с последующей реакцией декарбоксилирования,
с получением соединения формулы (I) , или его соли, где Ra представляет собой водород,
необязательно с последующим взаимодействием полученного соединения формулы (I), или его соли, где Ra представляет собой водород, с агентом, вводящим карбоксилзащитную группу, с предоставлением соединение формулы (I), где Ra представляет собой карбоксилзащитную группу, и/или
необязательно с последующим взаимодействием соединения формулы (I), или его соли, где Ra представляет собой водород, с реагентом для реакции сочетания в присутствии C1-C6-алканола, в особенности, этанола, с предоставлением соединение формулы (I), где Ra представляет собой C1-C6-алкил, предпочтительно, этил.
9. Способ по п. 7 или 8, где соединение формулы (V)
получают посредством способа, включающего гидролиз цианида формулы (VII)
10. Способ получения соединения формулы (VIII) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (VIII-a) , или его соли
более предпочтительно, соединения формулы (VIII-aa) , или его соли
где Ra выбирают из водорода и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила, и
Re выбирают из водорода и азотзащитной группы,
посредством способа, включающего
(i) взаимодействие соединения формулы (I) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (I-a) , или его соли
где Ra представляет собой водород,
с аммиаком, первичным или вторичным амином или их солями, с предоставлением соединение формулы (VIII), предпочтительно, соединение формулы (VIII-a), более предпочтительно, соединение формулы (VIII-aa), где Ra и Re представляют собой водород, или его соль, или
(ii) преобразование соединения формулы (I) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (I-a) , или его соли
где Ra выбирают из водорода и C1-C6-алкила, предпочтительно, водорода,
в соединение формулы (VIII), предпочтительно, в соединение формулы (VIII-a), более предпочтительно, соединение формулы (VIII-aa), где Ra выбирают из водорода и C1-C6-алкила, предпочтительно, водорода, и Re представляет собой водород, или его соль, посредством приведения его в контакт с (S)-селективной ω-трансаминазой в присутствии донора амина и кофермента, где степень конверсии из соединения формулы (I) в соединение формулы (VIII), предпочтительно, степень конверсии из соединения формулы (I-a) в соединение формулы (VIII-a), более предпочтительно, соединение формулы (VIII-aa), составляет более 50%, или (iii)
a) взаимодействие соединения формулы (I) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (I-a) , или его соли
где Ra выбирают из карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
с аминосульфинильным соединением формулы (IX) , или его солью
в особенности, соединением формулы (IX-a)
где Rb выбирают из C1-C6-алкила, C6-C10-арила, C6-C10-арил-C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила, гетероциклила или гетероциклил-C1-C6-алкила, где указанный гетероциклил представляет собой полициклическую, ненасыщенную, частично насыщенную, насыщенную или ароматическую кольцевую систему с 5-14 атомами в кольце и с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода, серы, S(=O)- или S-(=O)2, и, где каждая арильная или гетероциклильная группа может необязательно быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C7-алкила, галоген-C1-C7-алкила, и C1-C7-алкокси, галоген-C1-C7-алкокси, и C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила,
с получением сульфинимидного соединения формулы (X) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (X-a),
где Rb выбирают из C1-C6-алкила, C6-C10-арила, C6-C10-арил-C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила, гетероциклила или гетероциклил-C1-C6-алкила, где указанный гетероциклил представляет собой полициклическую, ненасыщенную, частично насыщенную, насыщенную или ароматическую кольцевую систему с 5-14 атомами в кольце и с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода, серы, S(=O)- или S-(=O)2, и, где каждая арильная или гетероциклильная группа может необязательно быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C7-алкила, галоген-C1-C7-алкила, и C1-C7-алкокси, галоген-C1-C7-алкокси и C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила, и
Ra выбирают из карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
b) восстановление полученного соединения формулы (X) , или его соли, в присутствии восстановителя с получением сульфинамидного соединения формулы (XI) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (XI-a) , или его соли
более предпочтительно, соединения формулы (XI-aa) , или его соли
где Rb выбирают из C1-C6-алкила, C6-C10-арила, C6-C10-арил-C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила, гетероциклила или гетероциклил-C1-C6-алкила, где указанный гетероциклил представляет собой полициклическую, ненасыщенную, частично насыщенную, насыщенную или ароматическую кольцевую систему с 5-14 атомами в кольце и с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода, серы, S(=O)- или S-(=O)2, и где каждая арильная или гетероциклильная группа может необязательно быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C7-алкила, галоген-C1-C7-алкила и C1-C7-алкокси, галоген-C1-C7-алкокси и C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила, и
Ra выбирают из карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
c) взаимодействие полученного сульфинамидного соединения формулы (XI) , или его соли, посредством гидролиза сульфонамидной группы в присутствии кислоты, с предоставлением соединения формулы (VIII) , или его соли, где Ra выбирают из карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила, и Re представляет собой водород, и
d) удаление - если присутствует - любой карбоксилзащитной группы из полученного соединения формулы (VIII) , или его соли, с предоставлением соединения формулы (VIII) , или его соли, где Ra выбирают из водорода и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила, и Re представляет собой водород, или
(iv)
a) взаимодействие соединения формулы (I) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (I-a), или его соли
где Ra представляет собой водород,
с гидроксиламином , или его солью с предоставлением соединения формулы (XVII) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (XVII-a)
где Ra представляет собой водород,
b) последующую циклизацию полученного соединения формулы (XVII) с получением соответствующего соединения формулы (XVIII)
предпочтительно, соединения формулы (XVIII-a)
c) восстановление полученного соединения формулы (XVIII) в присутствии восстановителя, с получением соединения формулы (VIII), где как Ra, так и Re представляют водород, или (v)
a) взаимодействие соединения формулы (I) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (I-a) , или его соли;
где Ra представляет собой водород,
с аммиаком или солью аммония, получая на выходе соединение формулы (XIX)
предпочтительно, соединение формулы (XIX-a)
b) восстановление полученного соединения формулы (XIX), в особенности, (XIX-a), с использованием восстановителя, с получением соединения лактама формулы (XX)
предпочтительно, соединения формулы (XX-a)
более предпочтительно, соединения формулы (XX-aa) и
c) взаимодействие полученного соединения формулы (XX) в условиях реакции с раскрытием цикла, необязательно в присутствии C1-C7-спирта, с предоставлением соединения формулы (VIII), где Ra выбирают из водорода и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила, и Re представляет собой водород, или (vi)
a) взаимодействие соединения формулы (I) , или его соли
предпочтительно, соединения формулы (I-a) , или его соли
где Ra выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила,
с О-замещенным гидроксиламином, выбранным из
или в каждом случае, его солью,
где Rc и Rd независимо выбирают из C1-C6-алкила, C6-C10-арила, C6-C10-арил-C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила, гетероциклила или гетероциклил-C1-C6-алкила, где указанный гетероциклил представляет собой полициклическую, ненасыщенную, частично насыщенную, насыщенную или ароматическую кольцевую систему с 5-14 атомами в кольце и с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода, серы, S(=O)- или S-(=O)2, и, где каждая арильная или гетероциклильная группа может необязательно быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C7-алкила, галоген-C1-C7-алкила и C1-C7-алкокси, галоген-C1-C7-алкокси, и C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила,
с предоставлением соединения формулы (XVII***)
предпочтительно, соединения формулы (XVII-a)
где Ra выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила, и
A представляет собой -O-C(=O)-Rc или -O-Rd,
где Rc и Rd независимо выбирают из C1-C6-алкила, C6-C10-арила, C6-C10-арил-C1-C6-алкила, C3-C8-циклоалкила, C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкила, гетероциклила или гетероциклил-C1-C6-алкила, где указанный гетероциклил представляет собой полициклическую, ненасыщенную, частично насыщенную, насыщенную или ароматическую кольцевую систему с 5-14 атомами в кольце и с одним или несколькими гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода, серы, S(=O)- или S-(=O)2, и, где каждая арильная или гетероциклильная группа может необязательно быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C7-алкила, галоген-C1-C7-алкила и C1-C7-алкокси, галоген-C1-C7-алкокси, и C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила,
b) восстановление полученного соединения формулы (XVII***), или его соли с предоставлением соединения формулы (VIII) , или его соли, где Ra выбирают из водорода, карбоксилзащитной группы и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила, и Re представляет собой водород, и
c) удаление - если присутствует - любой карбоксилзащитной группы из полученного соединения формулы (VIII) , или его соли,
и, где все варианты реакции, от (i) до (vi), необязательно сопровождаются
необязательным взаимодействием полученного соединения формулы (VIII) , или его соли, где Ra выбирают из водорода или C1-C6-алкила, предпочтительно, этила, и Re представляет собой водород, с агентом, вводящим аминозащитную группу, с предоставлением соединения формулы (VIII), где Ra выбирают из водорода и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила, и Re представляет собой азотзащитную группу, и/или
необязательно сопровождается взаимодействием соединения формулы (VIII), где Ra представляет собой водород, и Re выбирают из водорода и азотзащитной группы, с реагентом для реакции сочетания в присутствии C1-C6-алканола, в особенности, этанола, с предоставлением соединения формулы (VIII), где Ra представляет собой C1-C6-алкил, предпочтительно, этил, и Re является азотзащитной группой.
11. Способ по п. 10, где соединение формулы (I) получают способом, по любому одному из пп. 5-8.
12. Способ по п. 10 или 11, где полученное соединение формулы (VIII) , или его соль
предпочтительно, соединение формулы (VIII-a) , или его соль
более предпочтительно, соединение формулы (VIII-aa) , или его соль
где Ra выбирают из водорода и этила, и Re выбирают из водорода и азотзащитной группы,
преобразуют в соединение формулы (10)
предпочтительно, соединение формулы (10-a)
где R1 представляет собой водород или C1-C6-алкил, предпочтительно, этил, в частности в соединение N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или ее соль, или этиловый сложный эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты , или его соль, посредством
необязательного удаления - если присутствует - любой азотзащитной группы Re,
необязательного взаимодействия полученного соединения формулы (VIII) где Ra и Re представляют собой водород, с реагентом для реакции сочетания в присутствии C1-C6-алканола, предпочтительно, этанола, с предоставлением соединения формулы (VIII), где Ra выбирают из C1-C6-алкила, предпочтительно, этила, и Re представляет собой водород, и
взаимодействие соединения формулы (VIII) где Ra выбирают из водорода и C1-C6-алкила, предпочтительно, этила, и Re представляет собой водород, с ангидридом янтарной кислоты.
13. Применение соединения по любому одному из пп. 1-4 при получении N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или ее соли или этилового сложного эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты , или его соли, или гемипентагидрата [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2''-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутирата] тринатрия.
