Энантиоселективное биопреобразование для получения промежуточных соединений ингибитора белка тирозинкиназы - RU2007106863A

Реферат

1. (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанол, который по меньшей мере на 95% свободен от (1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола.

2. Способ разделения энантиомерных эфиров 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола формулы (I):

в которой R - это водород, C₁-C₂₀-алкил, C₃-C₈ -циклоалкил, C₆-C₁₄-арил, C₇-C₁₅-арилалкил, C₁-C₂₀-алкокси, C₁-C₂₀-алкиламино, в которой упомянутые углеводородные радикалы могут быть необязательно монозамещенными или полизамещенными гидроксилом, формилом, окси, C₁-C₆-алкокси, карбокси, меркапто, сульфо, амино, C₁ -C₆-алкиламино или нитро, или галогеном,

где способ, включает стадии:

контакта эфиров 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола с формулой (I) с биокатализатором в водном растворе или органическом растворителе, или смеси органического и водного растворителей, в котором только один энантиомер селективно гидролизуется с образованием оптическим активного изомера 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола и непрореагировавшего оптически активного изомера эфира 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола, и

разделение оптически активного изомера 1-(2, 6-дихлор-3-фторфенил)этанола и непрореагировавшего оптическим активного эфира 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола.

3. Способ получения (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола, включающий стадии:

контакта смеси энантиомерных эфиров 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола формулы (I):

в которой R - это водород, С₁-C₂₀-алкил, C₃-C₈-циклоалкил, C₆-C₁₄-арил, C₇-C₁₅-арилалкил, C₁-C₂₀-алкокси, C₁-C₂₀-алкиламино, в которой упомянутые углеводородные радикалы могут быть необязательно монозамещенными или полизамещенными гидроксилом, формилом, окси, C₁-C₆-алкокси, карбокси, меркапто, сульфо, амино, C₁-C₆-алкиламино или нитро, или галогеном,

с биокатализатором в водном растворе, органическом растворителе или смеси органического и водного растворителей, в котором только (R)-энантиомер селективно гидролизуется с получением смеси (1 R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола и эфира (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола;

преобразования смеси (1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола и эфира (1S )-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола в (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанол; и

восстановления (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола.

4. Способ по п.3, в котором стадии преобразования включают:

a) реакцию (1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола в смеси (1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола и эфира (1S )-1-(2, 6-дихлор-3-фторфенил)этанола с органическим сульфонилгалидом в апротонном растворителе с образованием смеси эфира органической сульфоновой кислоты (1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола и эфира (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола;

b) дальнейшую реакцию эфира органической сульфоновой кислоты и (1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола в смеси эфира органической сульфоновой кислоты и (1R)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола и эфира (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола с солью алифатической карбоновой кислоты и щелочного металла в апротонном растворителе с образованием смеси эфира алифатической карбоновой кислоты и (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола и эфира (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола; и

c) преобразование смеси эфира алифатической карбоновой кислоты и (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола и эфира (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола в (1S)-1-(2, 6-дихлор-3-фторфенил)этанола.

5. Способ по п.4, в котором стадия преобразования c) включает:

сольволиз смеси эфира алифатической карбоновой кислоты и (1S)-1-(2, 6-дихлор-3-фторфенил)этанола и эфира (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола в спиртовом или водном растворителе в присутствии основного вещества с образованием (1S)-1-(2, 6-дихлор-3-фторфенил)этанола.

6. Способ по п.5, в котором на стадии преобразования c)

смесь эфира алифатической сульфоновой кислоты и (1S)-1-(2, 6-дихлор-3-фторфенил)этанола и эфира (1S)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола сольволизуется в метаноле в присутствии метилата натрия с образованием (1S)-1-(2, 6-дихлор-3-фторфенил)этанола.

7. Способ по п.6, в котором:

R представляет собой метил;

на стадии реакции a) органический сульфонилгалид представляет собой метансульфонил хлорид, а апротонным растворителем является пиридин;

на стадии реакции b) соль щелочного металла и алифатической карбоновой кислоты представляет собой ацетат калия, а апротонный растворитель представляет собой диметилформамид.

8. Способ по п.3, в котором биокатализатор представляет собой фермент, избранный из группы, состоящей из Amano D (липазы R. delemar), Amano AY (липаза C. rugosa), Amano F (липаза R. oryzae) и эстеразы печени свиньи.

9. Способ по п.8, в котором фермент применяется в количестве 0,1-100 вес. ч., исходя из 100 вес. ч. смеси энантиомерных эфиров 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола.

10. Способ по п.3, в котором стадия контакта смеси энантиомерных эфиров 1-(2, 6-дихлор-3-фторфенил)этанола с биокатализатором выполнялась в водном растворе при 0-60°С и поддержании pH 4-12.

11. Способ получения оптически активного изомера 1-(2, 6-дихлор-3-фторфенил)этанола, включающий в себя стадию восстановления 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанона биокатализатором энантиоселективным образом в водном растворе, органическом растворителе или смеси органического и водного растворителей с получением указанного оптически активного изомера 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола.

12. Способ по п.11, дополнительно включающий стадию восстановления указанного оптически активного изомера 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола.

13. Способ по п.11, в котором указанный оптически активный изомер 1-(2, 6-дихлор-3-фторфенил)этанола представляет собой (1S)-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанол.

14. Способ по п.11, в котором биокатализатор представляет собой фермент.

15. Способ по п.11, в котором фермент представляет собой алкогольдегидрогеназу лошади.