Ингибиторы интегрина - RU2003130639A

Реферат

1. Соединения формулы I

в которой Х представляет собой О или S;

Y независимо друг от друга представляют собой NH, О или S;

R¹, R^1’ и R^1’’ представляют собой Н, А, Ar, Het, Hal, NO₂, CN, ОН, OA, NH₂, NHA, NA₂, COOH, COOA, CONH₂, CONHA или CONA₂;

R² представляет собой Н, А, алкенил, который имеет от 1 до 8 атомов углерода и от 1 до 2 двойных связей, (CH₂)_mAr, (CH₂ )_mHet, (СН₂)_mциклоалкил, (СН₂)_mCHAAr, (CH₂)_mCHAHet или (СН₂)_mСНА-циклоалкил;

А представляет собой алкил, который имеет от 1 до 8 атомов углерода;

Het представляет собой ароматический моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, который имеет от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещен или монозамещен или дизамещен группами Hal, А, ОН, ОА, SA, OCF₃, -СО-А, CN, COOA, COOH, CONH₂, CONHA, CONA₂, NH₂, NHA, NA₂ и/или NO₂;

m представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет собой 1, 2, 3 или 4,

их стереоизомеры и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой соединения:

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-бензилтиоуреидо)пропаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-бензилуреидо)бутаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-(4-уреидобутаноиламино)этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-этилуреидо)бутаноиламино]этаноиламино)пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-циклогексилуреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-изопропилуреидо)бутаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-(2-[4-(3-бутилуреидо)бутаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-трет-бутилуреидо)бутаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-метилтиоуреидо)бутаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-метилтиоуреидо)бутаноиламино]этаноиламино)пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-фенилуреидо)бутаноиламино]этаноиламино)пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-фенилэтилуреидо)бутаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-(2-хлорфенил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-(3-хлорфенил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-(4-хлорфенил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-(2-метоксифенил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-(4-метоксифенил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-[2-(3-уреидопропаноиламино)этаноиламино]пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-этилуреидо)пропаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-циклогексилуреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-бутилуреидо)пропаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-трет-бутилуреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-метилтиоуреидо)пропаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-фенилуреидо)пропаноиламино]этаноиламино)пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-фенилэтилуреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-(2-хлорфенилэтил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-(3-хлорфенилэтил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-(4-хлорфенилэтил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-(2-метоксифенил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-(4-метоксифенил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-(3-метоксифенил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-((R)-1-фенилэтил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-((S)-1-фенилэтил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-((R)-1-нафталин-1-илэтил)уреидо)пропаноиламино]-этаноиламино)пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-((S)-1-нафталин-1-илэтил)уреидо)пропаноиламино]-этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-нафталин-1-илуреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-нафталин-2-илуреидо)пропаноиламино]этаноиламино)-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-бензилтиоуреидо)пропаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-(4-метилбензил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-(2, 4-дихлорбензил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-(4-фторбензил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-(3,4-дихлорбензил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-(2-хлорбензил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-(3-пропил)уреидо)пропаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(3-аллилуреидо)пропаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-[2-(5-уреидопентаноиламино)этаноиламино]пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-этилуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-циклогексилуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-изопропилуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-бутилуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-трет-бутилуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-метилтиоуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-фенилуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-фенилэтилуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(2-хлорфенил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(3-хлорфенил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(4-хлорфенил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(2-метоксифенил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(4-метоксифенил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(3-метоксифенил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-((R)-1-фенилэтил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-((S)-1-фенилэтил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-нафталин-1-илуреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-бензилтиоуреидо)бутаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-нафталин-2-илуреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-(4-метилбензил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-(3-метилбензил)уреидо)буганоиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-(2-метилбензил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-(2-[4-(3-(2, 4-дихлорбензил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-(4-фторбензил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-(3,4-дихлорбензил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-(2-хлорбензил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-(4-метоксибензил)уреидо)бутаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-пропилуреидо)бутаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(3-аллилуреидо)бутаноиламино]этаноиламино)пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-((R)-1-фенилэтил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-(2-[5-(3-((S)-1-фенилэтил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-нафталин-1-илуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-бензилтиоуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-нафталин-2-илуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(4-метилбензил)уреидо)пенганоиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(3-метилбензил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(2-метилбензил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(2, 4-дихлорбензил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-(2-[5-(3-(4-фторбензил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(3,4-дихлорбензил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(2-хлорбензил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-(4-метоксибензил)уреидо)пентаноиламино]этаноиламино}-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-пропилуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(3-аллилуреидо)пентаноиламино]этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)пропаноиламино]-этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)бутаноиламино]-этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)пентаноиламино]-этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-[2-(3-этоксикарбониламинопропаноиламино)этаноиламино]-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-[2-(3-бензилоксикарбониламинопропаноиламино)этаноиламино]-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(2,2-диметилпропоксикарбониламино)пропаноиламино]-этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-[2-(4-этилоксикарбониламинобутаноиламино)этаноиламино]-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-[2-(4-бензилоксикарбониламинобутаноиламино)этаноиламино]-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(2,2-диметилпропоксикарбониламино)бутаноиламино]-этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)пропаноиламино]~этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)бутаноиламино]-этаноиламино)пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[5-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)пентаноиламино]-этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-[2-(3-этоксикарбониламинопропаноиламино)этаноиламино]-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-[2-(3-бензилоксикарбониламинопропаноиламино)этаноиламино]-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-{2-[3-(2,2-диметилпропоксикарбониламино)пропаноиламино]-этаноиламино}пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-[2-(4-этоксикарбониламинобутаноиламино)этаноиламино]-пропионовая кислота,

3-бифенил-4-ил-3-[2-(4-бензилоксикарбониламинобутаноиламино)этаноиламино]-пропионовая кислота или

3-бифенил-4-ил-3-{2-[4-(2,2-диметилпропоксикарбониламино)бутаноиламино]-этаноиламино}пропионовая кислота.

3. Способ получения соединений формулы I по п.1, их стереоизомеров и их солей и сольватов, отличающийся тем, что

(а) соединение формулы II

в которой R представляет собой защитную группу, и R¹, R^1’ и R^1’’ принимают значения, указанные для формулы I, и в которой, в случае, если R¹, R^1’ и/или R^1’’ имеют свободные гидроксильные или аминогруппы, то они в каждом случае защищены защитной группой,

вводят в реакцию с соединением формулы III

в которой R² и n принимают значения, указанные для формулы I, и в которой, в случае, если R² содержит свободные гидроксильные и/или аминогруппы, то они в каждом случае защищены защитными группами,

и удаляют защитную группу R и любые защитные группы, присутствующие на R¹, R^1’, R^1’’ и/или R²,

или

(b) соединение формулы IV

в которой R представляет собой защитную группу, и R¹, R^1’ и R^1’’ принимают значения, указанные для формулы I, и в которой, в случае, если R¹, R^1’ и/или R^1’’ содержат свободные гидроксильные и/или аминогруппы, то они в каждом случае защищены защитными группами,

вводят в реакцию с соединением формулы V

в которой n и R² принимают значения, указанные для формулы I, и в которой, в случае, если R² содержит свободные гидроксильные и/или аминогруппы, то они в каждом случае защищены защитными группами, и удаляют защитную группу R и любые защитные группы, присутствующие на R¹, R^1’, R^1’’ и/или R²,

или

(c) один или более радикалов R¹, R^1’, R^1’’ и/или R² в соединении формулы I превращают в один или более радикалов R¹, R^1’, R^1’’ и/или R², например, путем

i) алкилирования гидроксильной группы,

ii) гидролиза сложноэфирной группы в карбоксильную группу,

iii) эстерификации карбоксильной группы,

iv) алкилирования аминогруппы,

v) введения в реакцию арилбромида или йодида с борными кислотами посредством сочетания Сузуки с получением соответствующих продуктов сочетания,

или

vi) ацилирования аминогруппы,

или

(d) соединение формулы VI

в которой свободная аминогруппа защищена защитной группой, вводят в реакцию с соединением формулы II,

в которой R представляет собой защитную группу и R¹, R^1’ и R^1’’ принимают значения, указанные для формулы I, и в которой, в случае, если R¹, R^1’ и/или R^1’’ содержат свободные гидроксильные или амино группы, то они в каждом случае защищены защитными группами,

с получением соединения формулы IV,

в которой R представляет собой защитную группу и R¹, R^1’ и R^1’’ принимают значения, указанные для формулы I, и в которой, в случае, если R¹, R^1’ и/или R^1’’ имеют свободные гидроксильные или аминогруппы, то они в каждом случае защищены защитными группами,

удаляют защитную группу на аминогруппе,

затем соединение формулы IV вводят в реакцию как описано в (b) с соединением формулы V,

в которой n и R² принимают значения, указанные для формулы I, и в которой, в случае, если R² содержит свободные гидроксильные и/или аминогруппы, то они, в каждом случае, защищены защитными группами,

и удаляют защитную группу R и любые защитные группы, присутствующие на R¹, R^1’, R^1’’ и/или R²,

и/или

основное или кислотное соединение формулы I превращают в одну из его солей или сольватов посредством обработки кислотой или основанием.

4. Соединения формулы I по п.1 или 2, их стереоизомеры и их физиологически приемлемые соли или сольваты как лекарственные активные ингредиенты.

5. Соединения формулы I по п.1 или 2, их стереоизомеры и их физиологически приемлемые соли или сольваты как агонисты и/или антагонисты интегрина.

6. Соединения формулы I по п.1 или 2, их стереоизомеры и их физиологически приемлемые соли или сольваты для применения при лечении болезней.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая, по крайней мере, одно соединение формулы I, по п.1 или 2, его стереоизомеры и/или одну из его физиологически приемлемых солей или сольватов.

8. Применение соединений формулы I по п.1 или 2, их стереоизомеров и/или их физиологически приемлемых солей или сольватов для изготовления лекарственного средства.

9. Применение соединений формулы I по п.1 или 2, их стереоизомеров и/или их физиологически приемлемых солей или сольватов для профилактики и/или терапии нарушений кровообращения, легочного фиброза, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза, в частности тромбоза глубоких вен, инфаркта миокарда, артериосклероза, аневризма расслаивающего, преходящего ишемического нарушения, апоплексии, стенокардии, в особенности нестабильной стенокардии, патологической пролиферации соединительной ткани в органах или фиброза, в особенности легочного фиброза, но также кистозного фиброза, дерматофиброза, фиброза печени, цирроза печени, уретрофиброза, почечного фиброза, сердечного фиброза, детского эндокардиального фиброза, панкреофиброза, нарушенного ороговевшего слоя кожи, в особенности лейкоплакии, плоского лишая и плоскоклеточной карциномы, опухолевых болезней, таких как развитие опухоли, ангиогенез опухоли или метастазы опухоли, солидных опухолей и опухолей крови или иммунной системы, например, опухолей кожи, плоскоклеточной карциномы, опухолей кровяных сосудов, гастроинтестинального тракта, легкого, груди, печени, почек, селезенки, поджелудочной железы, мозга, яичка, яичника, матки, вагины, мышц, костей, и опухолей области горла и головы, остеолитических болезней, таких как остеопороз, гиперпаратиреоидизм, болезнь Педжета, злокачественной гиперкальциемии, переливания несовместимой крови, патологически ангиогенных расстройств, таких как, например, воспаления, офтальмологических расстройств, диабетической ретинопатии, дистрофии желтого пятна, близорукости, корнеального трансплантата, глазного гистоплазмоза, ревматического артрита, остеоартрита, рубеотической глаукомы, язвенного колита, болезни Крона, атеросклероза, псориаза, рестеноза, в особенности после пластической операции на сосудах, рассеянного склероза, беременности, absumptio placentaris, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, болезни ступни и рта (FMD), ВИЧ, сибирской язвы, кандиды альбиканс, в случае заражения паразитами, в случае острого отказа почек и в случае заживления ран для поддержания процесса заживления.