Способ разделения аминов, которые являются полезными для лечения расстройств, ассоциированных с синдромом инсулинрезистентности - RU2005134685A
Код документа: RU2005134685A
Реферат
1. Способ разделения рацемического соединения формулы (I), представленной ниже
в которой R1, R2, R3 и R4 являются независимо выбранными из следующих групп:
Н;
алкила (С1-С20), необязательно замещенного галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5) или циклоалкилом (С3-С8);
алкилена (С2-С20), необязательно замещенного галогеном, алкилом (С1-С5) или алкокси (С1-С5);
алкина (С2-С20), необязательно замещенного галогеном, алкилом (С1-С5) или алкокси (С1-С5);
циклоалкила (С3-С8), необязательно замещенного алкилом (С1-С5) или алкокси (С1-С5);
гетероциклоалкила (С3-С8), несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного алкилом (С1-С5) или алкокси (С1-С5);
арил (С6-С14) алкила (С1-С20), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
арила (С6-С14), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; или
гетероарила (С1-С13), несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
R1 и R2, с одной стороны, и R3 и R4, с другой стороны, возможно образующие с атомом азота n-членное кольцо (n представляет собой число от 3 до 8), необязательно включают один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и возможно являются замещенными одной из следующих групп: амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
R6 является выбранным из следующих групп:
алкила (С1-С20), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
алкилена (С2-С20), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
алкина (С2-С20), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (G6-C14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
циклоалкила (С3-С8), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
гетероциклоалкила (С3-С8), несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
арила (С6-С14), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
гетероарила (С1-С13), несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
арил (С6-С14) алкила (С1-С5), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
включающий этапы, которые заключаются в
a) реакции рацемического соединения структуры (I) с хиральным реагентом с образованием соответствующей диастереоизомерной соли;
b) очистку полученной таким образом диастереоизомерной соли; и
c) высвобождение диастереоизомерной соли в виде одного из двух энантиомеров формулы (I) в форме фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ в соответствии с п.1, в котором соединение имеет формулу (I), a R1 и R2 представляют собой СН3.
3. Способ в соответствии с п.1 или 2, в котором соединение имеет формулу (I), a R3 и R4 представляют собой Н.
4. Способ в соответствии с п.1, в котором хиральный реагент представляет собой хиральную кислоту.
5. Способ в соответствии с п.4, в котором хиральная кислота выбрана из группы, состоящей из (+)-D-ди-O-бензоилвинной кислоты, (-)-L-ди-О-бензоилвинной кислоты, (-)-ди-O,O'-п-толил-L-винной кислоты, (+)-ди-O,O'-п-толил-D-винной кислоты, R(+)-яблочной кислоты, S(-)-яблочной кислоты, (+)-камфановой кислоты, (-)-камфановой кислоты, R(-)-1,1'-бинафталин-2,2'-диил гидрофосфата, S(+)-1,1'-бинафталин-2,2'-диил гидрофосфата, (+)-камфарной кислоты, (-)-камфарной кислоты, S(+)-2-фенилпропионовой кислоты, R(-)-2-фенилпропионовой кислоты, D(-)-манделовой кислоты, L(+)-манделовой кислоты, D-винной кислоты, L-винной кислоты, или их смесей.
6. Способ в соответствии с п.5, в котором хиральная кислота выбрана из группы, состоящей из (-)-ди-O, O'-п-толил-L-винной кислоты, (+)-ди-O,O'-п-толил-О-винной кислоты, R(-)-1,1'-бинафталин-2,2'-диил гидрофосфата, S(+)-1,1'-бинафталин-2,2'-диил гидрофосфата, D-винной кислоты и L-винной кислоты.
7. Способ в соответствии с п.1, в котором энантиомерный избыток проверяется с помощью суперкритической хиральной ВЭЖХ.
8. Способ в соответствии с п.7, в котором мобильная фаза ВЭЖХ включает от 60 об.% до 100 об.% CO2.
9. Способ в соответствии с п.7, в котором мобильная фаза ВЭЖХ также включает полярный растворитель.
10. Способ в соответствии с п.7, в котором мобильная фаза ВЭЖХ также включает кислотный или основной модификатор полярности.
11. Способ в соответствии с п.7, в котором стационарная фаза ВЭЖХ представляет собой таковую на основе олигосахаридов и полисахаридов.
12. Способ в соответствии с п.1, в котором энантиомер высвобождают из диастереризомерной соли с помощью растворения его в основной или кислой среде в приемлемом растворителе или смеси растворителей.
13. Способ в соответствии с одним из пп.1-12, в котором энантиомерно чистые соединения формулы (I) выбраны из группы, которая состоит из
гидрохлорида (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина;
гидрохлорида (-)-2-амино-3, 6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина;
гидрохлорида (+)-2-амино-6-циклогексил-3,6-дигидро-4-диметиламино-1,3,5-триазина и
гидрохлорида (-)-2-амино-6-циклогексил-3,6-дигидро-4-диметиламино-1,3,5-триазина.
14. Энантиомер соединения формулы (I), которая представлена ниже
в которой R1, R2, R3 и R4 являются независимо выбранными из следующих групп:
Н;
алкила (С1-С20), необязательно замещенного галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5) или циклоалкилом (С3-С8);
алкилена (С2-С20), необязательно замещенного галогеном, алкилом (С1-С5) или алкокси (С1-С5);
алкина (С2-С20), необязательно замещенного галогеном, алкилом (С1-С5) или алкокси (С1-С5);
циклоалкила (С3-С8), необязательно замещенного алкилом (С1-С5) или алкокси (С1-С5);
гетероциклоалкила (С3-С8), несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного алкилом (С1-С5) или алкокси (С1-С5);
арил (С6-С14) алкила (С1-С20), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
арила (С6-С14), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; или
гетероарила (С1-С13), несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
R1 и R2, с одной стороны, и R3 и R4, с другой стороны, возможно образующие с атомом азота n-членное кольцо (n представляет собой число от 3 до 8), необязательно включают один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и возможно являются замещенными одной из следующих групп: амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
R6 является выбранным из следующих групп:
алкила (С1-С20), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
алкилена (С2-С20), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
алкина (С2-С20), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (C6-C14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
циклоалкила (С3-С8), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
гетероциклоалкила (С3-С8), несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
арила (С6-С14), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
гетероарила (С1-С13), несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом;
арил (С6-С14) алкила (С1-С5), необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, алкилом (С1-С5), алкокси (С1-С5), алкилтио (С1-С5), алкиламино (С1-С5), арил (С6-С14) окси, арил (С6-С14) алкокси (С1-С5), циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,
а также его таутомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, в качестве лекарственных средств.
15. Применение энантиомера в соответствии с п.14 для получения лекарственного средства для лечения диабета.
16. Применение энантиомера в соответствии с п.14 для получения лекарственного средства, которое является полезным для лечения расстройств, ассоциированных с синдромом инсулинрезистентности.
17. Применение энантиомера в соответствии с п.14 для получения лекарственного средства для лечения патологий, ассоциированных с диабетом, выбранных из ретинальных, почечных и нервных осложнений, а также атеросклероза и микро- и макроангиопатии.
18. Применение энантиомера в соответствии с п.14 для получения лекарственного средства, которое является полезным для лечения малярии.
