Фармацевтические соли - RU2003127396A

Реферат

1. Фармацевтическая соль, получаемая из фармацевтического действующего вещества и по меньшей мере одного заменителя сахара, за исключением соответствующей фармацевтической соли, которую получают из заменителя сахара и трамадола, (+)-трамадола, (-)-трамадола, (+)-деметилтрамадола, соответственно (-)-деметилтрамадола,

2. Фармацевтическая соль по п.1, отличающаяся тем, что растворимость этой соли в воде составляет ≤ 250 мг/мл воды, предпочтительно ≤ 200 мг/мл, особенно предпочтительно ≤ 150 мг/мл и наиболее предпочтительно ≤ 100 мг/мл.

3. Фармацевтическая соль по п.1 или 2, отличающаяся тем, что солеобразующим заменителем сахара служит сахарин, цикламат или ацесульфам, предпочтительно сахарин.

4. Фармацевтическая соль по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что солеобразующее действующее вещество выбрано из группы, включающей солеобразующие анальгетики, средства против ожирения, аналептики, противогипоксемические средства, антиревматические средства, антагонисты опиоидов, противоглистные средства, антиаллергены, антиаритмические средства, антибиотики, ноотропные средства, антидиабетические средства, противорвотные средства, средства против головокружения, антиэпилептические средства, гипотензивные средства, антигипотонические средства, противогрибковые средства, противовоспалительные средства, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, средства против артериосклероза, блокаторы β-рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, бронхолитики, противоастматические средства, антихолинергические средства, диуретики, средства, способствующие кровоснабжению, средства, предназначенные для отвыкания от вредных привычек, гериатрические средства, снотворные средства, седативные средства, иммуномодуляторы, средства для лечения ротовой полости, средства для лечения глотки, средства для лечения коронарного кровообращения, средства, понижающие уровень липидов в крови, местно-анестезирующие средства, средства невральной терапии, желудочные средства, кишечные средства, средства против мигреней, миорелаксанты, наркотические средства, невропатические препараты, глазные средства, отологические средства, средства против болезни Паркинсона, психофармацевтические средства, ринологические средства, средства для лечения синусита, спазмолитические средства, средства, подавляющие агрегацию тромбоцитов, противотуберкулезные средства, урологические средства и цитостатики.

5. Фармацевтическая соль по п.4, отличающаяся тем, что действующее вещество выбрано из группы, включающей солеобразующие анальгетики, аналептики, противогипоксемические средства, антиаллергены, антиаритмические средства, противорвотные средства, средства против головокружения, гипотензивные средства, антигипотонические средства, противокашлевые средства, отхаркивающие средства, блокаторы β-рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, глазные средства, отологические средства, спазмолитические средства и урологические средства, предпочтительно из группы солеобразующих анальгетиков.

6. Фармацевтическая соль по п.4 или 5, отличающаяся тем, что солеобразующий анальгетик выбран из группы, включающей солеобразующие опиоиды, солеобразующие аналоги опиоидов, эфедрин, хлорохин, лидокаин, этаверин, преглуметацин и трифлупромазин.

7. Фармацевтическая соль по п.6, отличающаяся тем, что солеобразующий опиоид или аналог опиоида выбран из группы, включающей морфин, кодеин, этилморфин, диацетилморфин, дигидрокодеин, эторфин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, оксикодон, оксиморфон, петидин, кетобемидон, фентанил, альфентанил, ремифентанил, суфентанил, левометадон, левометадил, декстроморамид, декстропропоксифен, дифеноксилат, пиритрамид, тилидин, бупренорфин, буторфанол, дезозин, налбуфин, налорфин, пентазоцин, нефопам, флупиртин и мептазинол.

8. Фармацевтическая соль по п.7, отличающаяся тем, что солеобразующий опиоид выбран из группы, включающей морфин, кодеин, гидрокодон, гидроморфон, оксикодон, тилидин, фентанил и бупренорфин.

9. Фармацевтическая соль по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что солеобразующее действующее вещество представляет собой солеобразующее соединение из числа 1-фенил-3-диметиламинопропановых соединений общей формулы I

в которой Х обозначает ОН, F, Cl, Н или группу OCOR⁶;

R¹ представляет собой С_1-4алкильную группу;

R² представляет собой Н или С_1-4алкильную группу;

R³ представляет собой Н или С_1-4алкильную группу с прямой цепью или

R² и R³ вместе образуют С_4-7циклоалкильную группу и,

если R⁵ обозначает Н, то R⁴ представляет собой группу O-Z в мета-положении, где Z обозначает Н, C_1-3алкил, РО(О-С_1-4алкил)₂, СО(ОС_1-5алкил), CONH-C₆H₄-(C_1-3алкил), СО-С₆Н₄-R⁷, при этом R⁷ представляет собой OCOC_1-3алкил в орто-положении или группу CH₂N(R⁸ )₂ в мета- либо пара-положении, где R⁸обозначает С_1-4алкил или 4-морфолиногруппу, либо R⁴ представляет собой S-C_1-3алкил в мета-положении, мета-Cl, мета-F, группу CR⁹R¹⁰R¹¹ в мета-положении, где R⁹, R¹⁰ и R¹¹ обозначают Н или F, ОН-группу в орто-положении, О-С_2-3 алкил в орто-положении, пара-F или группу CR⁹R¹⁰R¹¹ в пара-положении, где R⁹, R¹⁰ и R¹¹ обозначают Н или F, или,

если R⁵ обозначает находящиеся в пара-положении Cl, F, ОН-группу или O-С_1-3алкил, то R⁴ представляет собой находящиеся в мета-положении Cl, F, ОН-группу или O-С_1-3алкил, или

R⁴ и R⁵ вместе образуют группу 3,4-ОСН=СН- либо 3,4-ОСН=СНО-;

R⁶ обозначает С_1-3алкил,

в виде его возможных стереоизомеров в форме рацематов или диастереомерночистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров, в которых соответствующие энантиомеры представлены не в эквимолярных количествах.

10. Фармацевтическая соль по п.9, отличающаяся тем, что

Х обозначает ОН, F, Cl или Н,

R¹ представляет собой С_1-4 алкильную группу,

R² представляет собой Н или СН₃, а

R³ представляет собой Н или СН₃ и,

если R⁵ обозначает Н, то R⁴ представляет собой O-С_1-3алкил в мета-положении, ОН-группу в мета-положении, S-С_1-3алкил в мета-положении, мета-F, мета-Cl, мета-СН₃, мета-CF₂H, мета-CF₃ или пара-CF₃, или,

если R⁵ обозначает находящийся в пара-положении Cl или F, то R⁴ представляет собой находящийся в мета-положении Cl или F, или R⁴ и R⁵ вместе образуют группу 3,4-ОСН=СН-.

11. Фармацевтическая соль по п.9 или 10, отличающая тем, что R² и R³имеют отличные друг от друга значения, а соединения общей формулы I по п.9 представлены в виде их диастереомеров с конфигурацией Ia

12. Фармацевтическая соль по любому из пп.9-11, отличающаяся тем, что солеобразующее 1-фенил-3-диметиламинопропановое соединение выбрано из группы, включающей

(1RS,2RS)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметилпропил)фенол,

(-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол,

(2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол,

(-)-(1S, 2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-1-фтор-2-метилпропил)фенол,

(+)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметилпропил)фенол,

(+)-(2R, 3R)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол и

(-)-(2S,3S)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол.

13. Фармацевтическая соль по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что солеобразующее действующее вещество представляет собой солеобразующее соединение из числа 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений общей формулы II

в которой R^1’ представляет собой Н, ОН, Cl или F;

R^2’ и R^3’ имеют идентичные либо разные значения и представляют собой Н, С_1-4алкил, бензил, CF₃, ОН, ОСН₂-С₆Н₅, О-С_1-4алкил, Cl или F, при условии, что по меньшей мере один из радикалов R^2’ либо R^3’ обозначает Н;

R^4’ представляет собой Н, СН₃, РО(ОС_1-4 алкил)₂, СО(ОС_1-5алкил), CO-NH-С₆Н₄-С_1-3алкил, СО-С₆Н₄-R^5’, СО-С_1-5алкил, CO-CHR^6’-NHR^7’ или незамещенную либо замещенную пиридильную, тиенильную, тиазолильную или фенильную группу;

R^5’ представляет собой ОС(O)С_1-3алкил в орто-положении или CH₂-N(R^8’)₂ в мета - либо пара-положений, где R^8’ обозначает С_1-4алкил или оба радикала R^8’ вместе с N образуют 4-морфолиногруппу;

R^6’ и R^7’ имеют идентичные либо разные значения и представляют собой Н или C_1-6алкил,

при условии, что если оба радикала R^2’ и R^3’ представляют собой Н, то R^4’ не обозначает СН₃, когда дополнительно R^1’ представляет собой Н, ОН или Cl,

либо R^4’ не обозначает Н, когда дополнительно R^1’ представляет собой ОН, в виде его возможных стереоизомеров в форме рацематов или диастереомерночистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров, в которых соответствующие энантиомеры представлены не в эквимолярных количествах.

14. Фармацевтическая соль по п.13, отличающаяся тем, что R^1’представляет собой Н, ОН или F.

15. Фармацевтическая соль по п.13 или 14, отличающаяся тем, что соединения общей формулы II представлены в конфигурации, в которой фенильное кольцо и диметиламинометильная группа находятся соответственно в экваториальном положении относительно друг друга.

16. Фармацевтическая соль по любому из пп.13-15, отличающаяся тем, что солеобразующее 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановое соединение выбрано из группы, включающей

(-)-(1R,2R)-3-(2-диметиламинометилциклогексил)фенол,

(1RS,3RS, 6RS)-6-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1,3-диол и

(1RS,3RS,6RS)-6-(диметиламинометил)-1-(3-гидроксифенил)циклогексан-1,3-диол.

17. Фармацевтическая соль по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что солеобразующее действующее вещество представляет собой солеобразующее соединение из числа 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловых соединений общей формулы III

в которой соответственно А обозначает О или S;

R^1” представляет собой Н, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_5-7циклоалкил или галогенированный С_1-6алкил, группу

R^2” представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_5-7циклоалкилметил, замещенный либо незамещенный фенил или замещенный либо незамещенный бензил,

в виде его возможных стереоизомеров в форме рацематов или диастереомерночистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров, в которых соответствующие энантиомеры представлены не в эквимолярных количествах.

18. Фармацевтическая соль по п.17, отличающаяся тем, что

R^1” представляет собой Н, С_1-4алкил, 2’-метил-2’-пропенил, циклопентил или фторэтил, при условии, что R^1” представляет собой С_1-4алкил, если А обозначает S,

R^2” представляет собой С_1-4алкил, С_2-4алкенил, циклопентилметил, фенил, С_1-4алкоксифенил, бензил, С_1-4алкилбензил, одно- либо двукратно галогенированный фенил или одно- либо двукратно галогенированный бензил.

19. Фармацевтическая соль по п.17 или 18, отличающаяся тем, что R^1” представляет собой Н, метил, этил, изопропил, 2’-метил-2’-пропенил, циклопентил или фторэтил, при условии, что R^1" представляет собой метил, если А обозначает S,

R^2” представляет собой метил, пропил, 2’-метилпропил, аллил, 2’-метил-2’-пропенил, циклопентилметил, фенил, 3-метоксифенил, бензил, 4-трет-бутилбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил или 3,4-дихлорбензил.

20. Фармацевтическая соль по любому из пп.17-19, отличающаяся тем, что соединения общей формулы III представлены в конфигурации, в которой фенильное кольцо и диметиламинометильная группа находятся соответственно в экваториальном положении относительно друг друга.

21. Фармацевтическая соль по любому из пп.17-20, отличающаяся тем, что солеобразующее 1-фенил-2-диметиламинометилциклогексан-1-оловое соединение общей формулы III выбрано из группы, включающей

(+)-(1R,2R, 4S)-2-(диметиламинометил)-4-(4-фторбензилокси)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол,

(+)-(1R,2R,4S)-2-диметиламинометил-4-(4-хлорбензилокси)-1-(3-метоксифенил)циклогексанол и

(+)-(1R,2R,4S)-3-[2-диметиламинометил-4-(4-фторбензилокси)-1-гидроксициклогексил]фенол.

22. Фармацевтическая соль по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что солеобразующее действующее вещество представляет собой солеобразующее соединение из числа диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений общей формулы IV

в которой R^1”’ представляет собой С_1-5алкил; а

R^2”’ представляет собой Н или С_1-5алкил или

R^1”’ и R^2”’ вместе образуют группу -(СН₂)_2-4-, -(СН₂)₂-CHR^7”’ или -CH₂-CHR^7”’-СН₂-;

R^3”’ представляет собой Н или С_1-5алкил;

R^4”’ представляет собой Н, ОН, С_1-4алкил, О-С_1-4алкил, O-бензил, CF₃, O-CF₃, Cl, F или OR^8”’;

R^5”’ представляет собой Н, ОН, С_1-4алкил, О-С_1-4алкил, O-бензил, CHF₂, CF₃, О-CF₃, Cl, F или OR^8”’; и

R^6”’ представляет собой Н, ОН, С_1-4алкил, О-С_1-4алкил, O-бензил, CF₃, O-CF₃, Cl, F или OR^8”’,

при условии, что два из радикалов R^4”’, R^5”’ и R^6”’ представляют собой Н, или R^4”’ и R^5”’ вместе образуют группу -CH=C(R^9”’)-O- либо -CH=C(R^9”’)-S-, при условии, что R^6”’ обозначает Н, или

R^5”’ и R^6”’ вместе образуют группу -CH=CH-C(OR^10”’)=CH-,

при условии, что R^4”’ представляет собой Н,

R^7”’ представляет собой С_1-8алкил, С_3-8 циклоалкил, О-С_1-4алкил, O-бензил, CF₃, Cl или F;

R^8”’ представляет собой СО-С_1-5алкил, РО(O-С_1-4алкил)₂, СО-С₆Н₄-R^11”’, CO(O-С_1-5алкил), CO-CHR^12”’ -NHR^13”’, CO-NH-C₆H₃-(R^14”’)₂ или незамещенную либо замещенную пиридильную, тиенильную, тиазолильную или фенильную группу;

R^9”’ представляет собой Н или С_1-4алкил;

R^10”’ представляет собой Н или С_1-3алкил;

R^11”’ представляет собой ОС(O)-С_1-3алкил в орто-положении или CH₂-N-(R^15”’)₂в мета- либо пара-положении, где R^15”’ обозначает С_1-4алкил или оба радикала R^15”’ вместе с N образуют 4-морфолиногруппу;

R^12”’ и R^13”’ имеют идентичные либо разные значения и представляют собой Н, С_1-6алкил или С_3-8циклоалкил либо R^12”’ и R^13”’ вместе образуют группу -(СН₂)_3-8-;

R^14”’ представляет собой Н, ОН, С_1-7алкил, О-С_1-7алкил, фенил, O-арил, CF₃, Cl или F, при условии, что оба радикала R^14”’ имеют идентичные либо разные значения,

в виде его возможных стереоизомеров в форме рацематов или диастереомерночистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров, в которых соответствующие энантиомеры представлены не в эквимолярных количествах.

23. Фармацевтическая соль по п.22, отличающаяся тем, что

R^1”’ представляет собой C_1-3алкил, а

R^2”’ представляет собой Н или C_1-3алкил или

R^1”’ и R^2”’ вместе образуют группу -(СН₂)_2-4- или -(CH₂)₂-CHR^7”’,

R^3”’ представляет собой Н или C_1-3алкил,

R^4”’ представляет собой Н, ОН, CF₃, Cl, F или OR^8”’,

R^5”’ представляет собой Н, ОН, С_1-4алкил, О-С_1-4алкил, O-бензил, CHF₂, CF₃, Cl, F или OR^8”’ и

R^6”’ представляет собой Н, ОН, О-С_1-4алкил, O-бензил, CF₃, Cl, F или OR^8”’, при условии, что два из радикалов R^4”’, R^5”’ и R^6”’ представляют собой Н, или

R^4”’ и R^5”’ вместе образуют группу -CH=C(R^9”’)-O- или -CH=C(R^9”’)-S-, при условии, что R^6”’ обозначает Н, или

R^5”’ и R^6”’ вместе образуют группу -CH=CH-C(OR^10”’)=СН-, при условии, что R^4”’ представляет собой Н, и

R^7”’ представляет собой С_1-4алкил, CF₃, Cl или F.

24. Фармацевтическая соль по п.22 или 23, отличающаяся тем, что

R^1”’ представляет собой СН₃ или С₃Н₇, а

R^2”’ представляет собой Н, СН₃ или СН₂СН₃ или

R^1”’ и R^2”’ вместе образуют группу -(СН₂)_2-3- или -(CH₂)₂-CHR^7”’,

R^3”’ представляет собой Н, СН₃ или СН₂СН₃,

R^4”’ представляет собой Н или ОН,

R^5”’ представляет собой Н, ОН, ОСН₃, CHF₂ или OR^8”’ и

R^6”’ представляет собой Н, ОН или CF₃, при условии, что два из радикалов R^4”’, R^5”’ и R^6”’ представляют собой Н, или

R^4”’ и R^5”’ вместе образуют группу -CH=C(CH₃)-S-, при условии, что R^6”’обозначает Н, или

R^5”’ и R^6”’ вместе образуют группу -CH=CH-C(OH)=CH-, при условии, что R^4”’обозначает Н, и

R^8”’ представляет собой группу СО-С₆Н₄-R^11”’, где R^11”” представляет собой ОС(O)-С_1-3алкил в орто-положении.

25. Фармацевтическая соль по любому из пп.22-24, отличающаяся тем, что

R^1”’ представляет собой СН₃, а

R^2”’ представляет собой Н или СН₃ или

R^1”’ и R^2”’ вместе образуют группу -(СН₂)_2-3- или -(СН₂)₂-СН(СН₃)-,

R^3”’ представляет собой Н или СН₃,

R^4”’ представляет собой Н,

R^5”’ представляет собой ОН или OR^8”’,

R^6”’ представляет собой Н и

R^8”’ представляет собой СО-С₆Н₄-R^11”’, где R^11”’ обозначает ОС(O)-СН₃ в орто-положении.

26. Фармацевтическая соль по любому из пп.22-25, отличающаяся тем, что в качестве солеобразующего диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения представлен транс-(-)-(1R)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил]фенол.

27. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере фармацевтическую соль по любому из пп.1-26 и при необходимости физиологически совместимые вспомогательные вещества.

28. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере фармацевтическую соль по любому из пп.6-26, для борьбы с болью.

29. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере фармацевтическую соль по любому из пп.9-26, для лечения недержания мочи.

30. Лекарственное средство по любому из пп.27-29, отличающееся тем, что оно представлено в виде геля, жевательной резинки, микстуры, спрея, таблеток, жевательных таблеток, драже, порошка, расфасованного при необходимости в капсулы, легко восстанавливаемой сухой композиции, предпочтительно в виде геля, микстуры на водной либо масляной основе, сублингвального спрея, таблеток или жевательных таблеток.

31. Лекарственное средство по любому из пп.27-29, отличающееся тем, что оно представлено в состоящем из множества частиц виде, предпочтительно в виде микротаблеток, микрокапсул, гранул, кристаллов действующего вещества или сферических гранул, особенно предпочтительно в виде микротаблеток, гранул или сферических гранул, при необходимости в расфасованном в капсулы или в спрессованном в таблетки виде.

32. Лекарственное средство по любому из пп.27-31, отличающееся тем, что соль по меньшей мере частично представлена в ретардированной форме.

33. Лекарственное средство по п.32, отличающееся тем, что ретардация (постепенное высвобождение действующих веществ) обеспечена за счет нанесения ретардирующего покрытия (оболочки), заделывания в ретардирующую матрицу, связывания с ионообменной смолой либо за счет комбинированного использования по меньшей мере двух этих методов.

34. Лекарственное средство по п.33, отличающееся тем, что покрытие (оболочка) сформировано на основе водонерастворимого, при необходимости модифицированного природного либо синтетического полимера, необязательно в комбинации с обычным пластификатором или на основе природного, полусинтетического либо синтетического воска или жира или же жирного спирта либо на основе смеси из по меньшей мере двух этих компонентов.

35. Лекарственное средство по п.33, отличающееся тем, что матрицу получают на основе гидрофильного материала, предпочтительно гидрофильных полимеров, особенно предпочтительно на основе простых эфиров целлюлозы, сложных эфиров целлюлозы и/или акриловых смол, наиболее предпочтительно на основе этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, поли(мет)акриловой кислоты и/или ее солей, амидов и/или эфиров.

36. Лекарственное средство по п.33, отличающееся тем, что матрицу получают на основе гидрофобного материала, предпочтительно гидрофобных полимеров, восков, жиров, жирных кислот с длинной цепью, жирных спиртов или соответствующих сложных либо простых эфиров или же их смесей, особенно предпочтительно на основе моно- или диглицеридов С₁₂-С₃₀жирных кислот, и/или С₁₂-С₃₀ жирных спиртов, и/или восков либо их смесей.

37. Лекарственное средство по любому из пп.27-36, отличающееся тем, что оно имеет защитное покрытие, предпочтительно покрытие, устойчивое к действию желудочного сока.

38. Применение по меньшей мере одной фармацевтической соли по любому из пп.6-26 для получения лекарственного средства, предназначенного для борьбы с болью.

39. Применение по меньшей мере одной фармацевтической соли по любому из пп.9-26 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения недержания мочи.