Получение производных гидрокси-бензилбензола - RU2016118342A
Код документа: RU2016118342A
Формула
1. Способ получения соединения формулы I:
включающий:
получение реакционной смеси, содержащей соединение формулы II:
силановый восстановитель,
катализатор и
растворитель, в условиях, подходящих для получения соединения формулы I,
где
X представляет собой атом брома или атом йода,
R1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-C3 алкила, C2-C4 алкена, C2-C4 алкина, C3-C6 циклоалкила и -CN,
каждый R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, C1-C3 алкила, C2-C4 алкенила, C1-C3 алкокси-группы, C1-C3 алкил-гидрокси-группы, C3-C6 циклоалкила, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкила, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкила, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкила, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкила, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкила, C1-C3 гидроксиалкокси-группы, C3-С6 циклоалкокси-группы, C3-C6 гетероциклоалкокси-группы, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкокси-группы, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 гетероциклоалкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 циклоалкил)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкенилокси-группы, (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкинилокси-группы, -С(O)Н, -С(O)ОН и -С(O)O-C1-C3 алкила,
где по меньшей мере один R3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкокси-группы, C1-C3 гидроксиалкокси-группы, C3-C6 циклоалкокси-группы, C3-C6 гетероциклоалкокси-группы, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкокси-группы, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 гетероциклоалкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 циклоалкил)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкенилокси-группы и (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкинилокси-группы;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -OR4a, C1-C3 алкила, C2-C4 алкенила, C1-C3 алкокси-группы, C1-C3 алкил-гидрокси-группы, C3-C6 циклоалкила, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкила, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкила, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкила, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкила, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкила, C1-C3 гидроксиалкокси-группы, C3-C6 циклоалкокси-группы, C3-C6 гетероциклоалкокси-группы, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C2-C4 алкенилокси)C1-С3 алкокси-группы, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 гетероциклоалкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 циклоалкил)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкенилокси-группы, (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкинилокси-группы, -С(O)Н, -С(O)ОН и -С(O)O-C1-C3 алкила, где R4a выбран из группы, состоящей из атома водорода и силильной группы;
где по меньшей мере один R4 представляет собой -OR4a;
цикл С выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила,
цикл D отсутствует или выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила,
подстрочный индекс n представляет собой целое число от 1 до 4,
где алкильные, алкокси-, циклоалкильные, алкенилокси-, алкинилокси-, циклоалкокси-, гидроксиалкокси- и гетероциклоалкокси-группы или их фрагменты могут опционально быть частично или полностью фторированными, и
один или более атомов водорода опционально могут быть замещены на дейтерий.
2. Способ по п. 1, где соединение формулы I имеет структуру формулы Ia:
и соединение формулы II имеет структуру формулы IIa:
3. Способ по п. 1, где соединение формулы Ia имеет следующую структуру:
и соединение формулы IIa имеет следующую структуру:
4. Способ по п. 1, где R1 представляет собой атом галогена.
5. Способ по п. 1, где R3 выбран из группы, состоящей из C1-C3 алкокси-группы и C3-C6 циклоалкокси-группы.
6. Способ по п. 1, где
R1 представляет собой атом хлора;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой C1-C3 алкокси-группу; и
R4 представляет собой -OR4a.
7. Способ по п. 1, где R3 представляет собой метокси-группу.
8. Способ по п. 1, где силановый восстановитель выбран из группы, состоящей из тетраметилдисилоксана (TMDS), пентаметилдисилоксана (PMDS), полиметилгидросилоксана (PMHS) и Et3SiH.
9. Способ по п. 8, где силановый восстановитель представляет собой тетраметилдисилоксан (TMDS).
10. Способ по п. 8, где силановый восстановитель присутствует в количестве от около 1,0 до около 5,0 экв. (моль/моль) относительно соединения формулы II.
11. Способ по п. 10, где силановый восстановитель присутствует в количестве от около 1,0 до около 2,0 экв. (моль/моль) относительно соединения формулы II.
12. Способ по п. 1, где катализатор выбран из группы, состоящей из В(C6F5)3, -BF3-THF, BF3-Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, BF3 и триметилсилил трифторметансульфоната (TMSOTf).
13. Способ по п. 12, где катализатор выбран из группы, состоящей из В(C6F5)3, -BF3-THF, BF3-Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4 и BF3.
14. Способ по п. 13, где катализатор представляет собой B(C6F5)3.
15. Способ по п. 1, где катализатор присутствует в количестве меньше примерно 0,1 экв. (моль/моль) относительно соединения формулы II.
16. Способ по п. 15, где катализатор присутствует в количестве меньше примерно 0,01 экв. (моль/моль) относительно соединения формулы II.
17. Способ по п. 1, где растворитель содержит по меньшей мере один из представителей, выбранных из группы, состоящей из пентанов, гексанов, гептанов, циклопентанов, циклогексанов, бензола, толуола, ксилола, трифторметилбензола и хлорбензола, или их комбинации.
18. Способ по п. 17, где растворитель включает толуол.
19. Способ по п. 1, где реакционная смесь имеет температуру от около -25°C до около 50°C.
20. Способ по п. 19, где реакционная смесь имеет температуру от около -10°C до около 25°C.
21. Способ по п. 20, где реакционная смесь имеет температуру от около 0°C до около 20°C.
22. Способ по п. 1, где соединение формулы I получают с выходом по меньшей мере 75%.
23. Способ по п. 22, где соединение формулы I получают с выходом по меньшей мере 90%.
24. Способ по п. 23, где соединение формулы I получают с выходом по меньшей мере 95%.
25. Способ по п. 1, где соединение формулы I получают по меньшей мере с 95%-ной чистотой.
26. Способ по п. 25, где соединение формулы I получают по меньшей мере с 98%-ной чистотой.
27. Способ по п. 1, где R4a представляет собой силильную группу, и где способ дополнительно включает:
добавление кислоты в реакционную смесь, в условиях, подходящих для получения соединения формулы I, где R4 представляет собой -ОН.
28. Способ по п. 27, где кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и азотной кислоты.
29. Способ по п. 28, где кислота представляет собой соляную кислоту.
30. Способ по п. 27, дополнительно включающий нагревание реакционной смеси, что приводит к получению соединения формулы I, где R4 представляет собой -ОН.
31. Способ по п. 1, где соединение формулы I имеет следующую структуру:
включающий:
получение реакционной смеси, содержащей соединение формулы II, имеющее следующую структуру:
тетраметилдисилоксан (TMDS), каталитическое количество В(C6F5)3 и толуол; и
добавление соляной кислоты в реакционную смесь, в условиях, подходящих для получения соединения формулы I.
32. Кристаллическая форма соединения, имеющего следующую структуру:
33. Кристаллическая форма по п. 32, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей один или более пиков при 14,3, 15,8, 16,0, 17,6, 20,9, 21,1, 21,7, 21,8, 21,9, 24,3, 24,6, 26,8 и 28,8 градусах 2θ (±0,1 градуса 2θ), где анализ методом XRPD проводят с применением CuKα1 излучения.
34. Кристаллическая форма по п. 32, характеризующаяся данными XRPD, включающими пики при 14,3, 21,1 и 21,9 градусах 2θ (±0,1 градуса 2θ), где анализ методом XRPD проводят с применением CuKα1 излучения.
35. Кристаллическая форма по п. 32, характеризующаяся данными XRPD, включающими пики при 14,3, 20,9, 21,1, 21,8 и 21,9 градусах 2θ (±0,1 градуса 2θ), где анализ методом XRPD проводят с применением CuKα1 излучения.
36. Кристаллическая форма по п. 32, характеризующаяся данными XRPD, включающими пики при 14,3, 16,0, 20,9, 21,1, 21,7, 21,8, 21,9, 24,3, 24,6 и 28,8 градусах 2θ (±0,1 градуса 2θ), где анализ методом XRPD проводят с применением CuKα1 излучения.
37. Кристаллическая форма по п. 32, характеризующаяся пиками XRPD, в значительной степени соответствующими фиг. 5.
38. Кристаллическая форма по п. 32, характеризующаяся рамановскими спектрами, содержащими один или более пиков примерно при 110, 236, 268, 393, 488, 633, 778, 1095, 1170, 1206, 1342, 1443, 1598, 2878, 2931, 3018 и 3072 см-1.
39. Кристаллическая форма по п. 32, характеризующаяся рамановскими спектрами, содержащими пики примерно при 110, 778, 1170 и 1206 см-1.
40. Кристаллическая форма по п. 32, характеризующаяся
порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей один или более пиков при 14,3, 15,8, 16,0, 17,6, 20,9, 21,1, 21,7, 21,8, 21,9, 24,3, 24,6, 26,8 и 28,8 градусах 2θ (±0,1 градуса 2θ), где анализ методом XRPD проводят с применением CuKα1 излучения; и
рамановскими спектрами, содержащими один или более пиков примерно при 110, 236, 268, 393, 488, 633, 778, 1095, 1170, 1206, 1342, 1443, 1598, 2878, 2931, 3018 и 3072 см-1.
41. Кристаллическая форма по п. 40, характеризующаяся
порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей один или более пиков при 14,3, 16,0, 20,9, 21,1, 21,7, 21,8, 21,9, 24,3, 24,6 и 28,8 градусах 2θ (±0,1 градуса 2θ), где анализ методом XRPD проводят с применением CuKα1 излучения; и
рамановскими спектрами, содержащими один или более пиков примерно при 110, 778, 1170 и 1206 см-1.
42. Кристаллическая форма по п. 32, характеризующаяся эндотермой ДСК при около 21°C.
43. Кристаллическая форма по п. 32, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), включающей один или более пиков при 14,3, 21,4, 21,6, 21,7, 22,1, 22,2 и 24,4 градусах 2θ (±0,1 градуса 2θ), где анализ методом XRPD проводят с применением CuKα1 излучения.
44. Кристаллическая форма по п. 43, характеризующаяся данными XRPD, включающими пики при 21,6, 21,7 и 22,1 градусах 2θ (±0,1 градуса 2θ), где анализ методом XRPD проводят с применением CuKα1 излучения.
45. Кристаллическая форма по п. 43, характеризующаяся данными XRPD, включающими пики при 14,3, 21,4, 21,6, 21,7, 22,1, 22,2 и 24,4 градусах 2θ (±0,1 градуса 2θ), где анализ методом XRPD проводят с применением CuKα1 излучения.
46. Кристаллическая форма по п. 43, характеризующаяся XRPD пиками, в значительной степени соответствующими фиг. 2 или фиг. 3.
47. Кристаллическая форма соединения по п. 32, которая является изотопно-меченой.
48. Способ получения соединения формулы III:
включающий:
(а) получение первой реакционной смеси, содержащей Mg и соединение, имеющее следующую структуру:
в тетрагидрофурановом растворителе, в условиях, подходящих для получения промежуточного соединения, имеющего следующую структуру:
(b) введение первой реакционной смеси в контакт с водой и 2-метилтетрагидрофураном, так что промежуточное соединение со стадии (а) в значительной степени растворяется в 2-метилтетрагидрофуране; и
(c) получение второй реакционной смеси, содержащей 4-метилбензол-1-сульфонил хлорид (Тозил-Cl) и 2-метилтетрагидрофуран со стадии (b), содержащий промежуточное соединение со стадии (а), в условиях, подходящих для получения соединения формулы III.
49. Способ по п. 48, включающий
(a) получение первой реакционной смеси, содержащей соединение, имеющее следующую структуру:
BrCH2CH2Br, I2 и Mg в тетрагидрофурановом растворителе, в условиях, подходящих для получения промежуточного соединения, имеющего следующую структуру:
(b) введение первой реакционной смеси в контакт с водой и 2-метилтетрагидрофураном, так что промежуточное соединение со стадии (а) в значительной степени растворяется в 2-метилтетрагидрофуране; и
(c) получение второй реакционной смеси, содержащей 4-метилбензол-1-сульфонил хлорид (Тозил-Cl) и 2-метилтетрагидрофуран со стадии (b), содержащий промежуточное соединение со стадии (а), в условиях, подходящих для получения соединения формулы III.
50. Способ по п. 48, где соединение формулы III получают с выходом по меньшей мере 50%.
51. Способ по п. 50, где соединение формулы III получают с выходом по меньшей мере 65%.
52. Способ по п. 48, где 2-метилтетрагидрофуран, содержащий промежуточное соединение со стадии (а), применяют на стадии (с) без удаления 2-метилтетрагидрофурана, получая концентрированное промежуточное соединение.
53. Способ получения кристаллической формы соединения, имеющего следующую структуру:
включающий стадии:
(a) смешивания 2-циклопропоксиэтил-4-метилбензолсульфоната и первого растворителя, который представляет собой полярный протонный растворитель, с получением раствора; и
(b) добавления второго растворителя в полученный раствор с образованием смеси, в условиях, подходящих для получения кристаллической формы соединения.
54. Способ по п. 53, где первый растворитель выбран из группы, состоящей из метанола и этанола, или их комбинации.
55. Способ по п. 54, где первый растворитель включает этанол.
56. Способ по п. 53, где второй растворитель содержит полярный протонный растворитель или неполярный растворитель.
57. Способ по п. 56, где второй растворитель выбран из группы, состоящей из воды, пентанов, гексанов, петролейного эфира, гептанов, циклопентана и циклогексана, или их комбинации.
58. Способ по п. 57, где второй растворитель содержит воду.
59. Способ по п. 53, дополнительно включающий стадии:
(c) нагревания смеси при температуре от около 20°C до около 50°C до прозрачности смеси; и
(d) охлаждение прозрачной смеси до температуры ниже примерно 10°C.
60. Способ по п. 53, где 2-циклопропоксиэтил-4-метилбензолсульфонат со стадии (а) получают способом по п. 48.
61. Способ по п. 53, где продукт со стадии (b) представляет собой соединение по п. 32.
62. Способ получения соединения формулы Ic:
включающий:
получение реакционной смеси, содержащей соединение формулы III, имеющее чистоту по меньшей мере 90%:
и соединение формулы Ib:
в условиях, подходящих для получения соединения формулы Ic,
где
X выбран из группы, состоящей из атома брома и атома йода;
R1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, C1-C3 алкила или C1-C3 алкокси-группы; и
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси-группы, C1-C3 алкила, C1-C3 алкокси-группы, C3-C6 циклоалкила, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкила, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкила, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкила, (C2-C4 алкинилокси)C1-C3 алкила, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкила, C1-C3 гидроксиалкокси-группы, C3-C6 циклоалкокси-группы, C3-C6 гетероциклоалкокси-группы, (C1-C3 алкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C1-C3 галогеналкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C2-C4 алкенилокси)C1-C3 алкокси-группы, (C2-C4 алкинилокси)С1-С3 алкокси-группы, (C3-C6 циклоалкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 гетероциклоалкокси)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 циклоалкил)C1-C3 алкокси-группы, (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкенилокси-группы и (C3-C6 циклоалкил)C2-C4 алкинилокси-группы.
63. Способ по п. 62, где соединение формулы III имеет чистоту по меньшей мере 95%.
64. Способ по п. 62, где соединение формулы III является кристаллическим.
65. Способ по п. 64, включающий получение реакционной смеси, содержащей Cs2CO3, K2СО3, тетрабутиламмония йодид, кристаллическое соединение формулы III, и при этом соединение формулы Ib имеет следующую структуру:
в условиях, подходящих для получения соединения формулы Ic, имеющего следующую структуру:
66. Способ по п. 64, где соединение формулы III представляет собой кристаллическое соединение по п. 32.
67. Способ по п. 65, где соединение формулы Ic получают способом по п. 1
