Дейтерированные нуклеозидные пролекарства, применимые для лечения hcv - RU2015148006A
Код документа: RU2015148006A
Формула
1. Соединение формулы (I),
или его фармацевтически приемлемая соль, в которых:
Y представляет собой NH или О;
R1 представляет собой гидроксил, фтор или -OCD3;
R2 представляет собой водород или дейтерий; или
R2 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил; каждый из которых необязательно дейтерирован и необязательно замещен; или
R1 и R2 соединены с образованием 3-6-членного циклоалкильного кольца или 3-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен;
R3 представляет собой водород, дейтерий, галоген или -N3; или
R3 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С6циклоалкил)С0-С4карбогидрил, (4-6-членный гетероциклоалкил)С0-С4карбогидрил, (арил)С0-С4карбогидрил или (гетероарил)С0-С4карбогидрил, каждый из которых необязательно дейтерирован и необязательно замещен; и
R3' представляет собой гидроксил; или
R3 и R3' взяты вместе с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, С1-С2галогеналкил или C1-С2галогеналкокси; или R4 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно дейтерирован и необязательно замещен;
R5 представляет собой водород, дейтерий или галоген; или R5 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно дейтерирован и необязательно замещен; или
R4 и R5 взяты вместе с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-С2алкила и C1-С2алкокси;
R6 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (арил)С0-С2алкил или 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом каждый из R6 необязательно замещен;
R7 представляет собой водород, галоген, C1-С2галогеналкил или C1-С2галогеналкокси; или R7 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси, (С3-С6циклоалкил)С0-С4алкил или (арил)С0-С2алкил; каждый из которых необязательно замещен;
R8 представляет собой водород, галоген, C1-С2галогеналкил или C1-С2галогеналкокси; или R8 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен; или
R7 и R8 взяты вместе с образованием 3-6-членного циклоалкильного кольца или 3-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S; каждый из которых необязательно замещен;
R9 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С7циклоалкил)С0-С4карбогидрил, (арил)С0-С4карбогидрил, (3-6-членный гетероциклоалкил)С0-С4карбогидрил или (гетероарил)С0-С4карбогидрил, каждый из которых необязательно замещен;
B1 представляет собой основание, выбранное из
R10 и R11 независимо представляют собой водород и дейтерий;
R12, R13 и R13' независимо представляют собой водород, дейтерий, метил и -CD3;
R14 представляет собой водород, дейтерий, гидроксил, амино, С1-С4алкокси, дейтерированный С1-С4алкокси, сложный С1-С4алкиловый эфир или моно- или ди-C1-С4алкилкарбамат;
где каждое положение, представленное D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 50%; и
один или оба из R4 и R5 представляют собой дейтерий с обогащением дейтерием по меньшей мере на 50%; и один или несколько из R1, R2, R10, R11, R12, R13, R13' и R14 необязательно представляет собой дейтерий с обогащением дейтерием по меньшей мере на 50% или дейтерированный заместитель по меньшей мере с одним положением заместителя, обогащенным дейтерием по меньшей мере на 50%.
2. Соединение или соль по п. 1, в которых
каждое положение, представленное D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 90%; и
один или несколько из R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13' и R14 представляют собой дейтерий с обогащением дейтерием по меньшей мере на 90% или дейтерированный заместитель по меньшей мере с одним положением заместителя, обогащенным дейтерием по меньшей мере на 90%.
3. Соединение или соль по п. 1, в которых
каждое положение, представленное D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 90%; и
по меньшей мере два из R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13' и R14 представляют собой дейтерий с обогащением дейтерием по меньшей мере на 90% или дейтерированный заместитель по меньшей мере с одним положением заместителя, обогащенным дейтерием по меньшей мере на 90%.
4. Соединение или соль по п. 1, в которых
каждое положение, представленное D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 95%; и
2 или 3 из R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13' и R14 представляют собой дейтерий с обогащением дейтерием по меньшей мере на 95% или дейтерированный заместитель по меньшей мере с одним положением заместителя, обогащенным дейтерием по меньшей мере на 95%.
5. Соединение или соль по п. 1, в которых
каждое положение, представленное D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 90%; и
3 из R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13' и R14 представляют собой дейтерий с обогащением дейтерием по меньшей мере на 90% или дейтерированный заместитель по меньшей мере с одним положением заместителя, обогащенным дейтерием по меньшей мере на 90%.
6. Соединение или соль по п. 1, в которых
каждое положение, представленное D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 90%; и
по меньшей мере R4, R5 и один из R12 и R13 представляют собой дейтерий с обогащением дейтерием по меньшей мере на 90% или дейтерированный заместитель по меньшей мере с одним положением заместителя, обогащенным дейтерием по меньшей мере на 90%.
7. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых Y представляет собой NH.
8. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых
R1 представляет собой гидроксил, фтор или -OCD3;
R2 представляет собой водород или дейтерий; или
R2 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил; каждый из которых необязательно дейтерирован и необязательно замещен.
9. Соединение или соль по п. 8, в которых R1 представляет собой гидроксил или фтор; и R2 представляет собой С1-С4алкил, алленил, С2-С4алкенил или С2-С4алкинил; каждый из которых необязательно дейтерирован.
10. Соединение или соль по п. 8, в которых R1 представляет собой гидроксил или фтор; и R2 представляет собой метил или -CD3.
11. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых R1 и R2 соединены с образованием 3-6-членного циклоалкильного кольца или 3-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен.
12. Соединение или соль по п. 11, в которых R1 и R2 соединены с образованием 3-6-членного циклоалкильного кольца или 3-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, C1-С2галогеналкила и C1-С2галогеналкокси.
13. Соединение или соль по п. 11, в которых R1 и R2 соединены с образованием циклопропильной группы.
14. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых R3 представляет собой водород, дейтерий, галоген или -N3, и R3' представляет собой гидроксил.
15. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых
R3 представляет собой С1-С4алкил, алленил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, (С3-С6циклоалкил)С0-С2алкил или (фенил)этинил; и R3' представляет собой гидроксил.
16. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых
R3 и R3' взяты вместе с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-С2алкила и C1-С2алкокси.
17. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых
R4 представляет собой водород, дейтерий, C1-С2галогеналкил или C1-С2галогеналкокси; или R4 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно дейтерирован и необязательно замещен;
R5 представляет собой водород или дейтерий; или R5 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно дейтерирован и необязательно замещен.
18. Соединение или соль по п. 17, в которых
R4 представляет собой водород или дейтерий, или R4 представляет собой C1-С4алкил, алленил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или С1-С4алкокси, каждый из которых необязательно дейтерирован; и
R5 представляет собой водород или дейтерий; или R5 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно дейтерирован.
19. Соединение или соль по п. 18, в которых и R4, и R5 представляют собой дейтерий.
20. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых R4 и R5 взяты вместе с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-С2алкила и C1-С2алкокси.
21. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых R6 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, каждый из которых необязательно замещен.
22. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых
R6 представляет собой (арил)С0-С2алкил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; каждый из которых R6 необязательно замещен.
23. Соединение или соль по п. 22, в которых
R6 представляет собой фенил, пиридил, нафтил или индолил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, (моно- и ди-C1-С4алкиламино)С0-С2алкила, C1-С2галогеналкила и C1-С2галогеналкокси.
24. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых
R7 представляет собой водород, галоген, C1-С2галогеналкил или C1-С2галогеналкокси; или R7 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил,
C1-С6алкокси, (С3-С6циклоалкил)С0-С4алкил или (арил)С0-С2алкил; каждый из которых необязательно замещен; и
R8 представляет собой водород, галоген, C1-С2галогеналкил или C1-С2галогеналкокси; или R8 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен.
25. Соединение или соль по п. 24, в которых
R7 и R8 независимо выбраны из водорода, галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, C1-С2галогеналкила и C1-С2галогеналкокси.
26. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых
R7 и R8 взяты вместе с образованием 3-6-членного циклоалкильного кольца или 3-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S; каждый из которых необязательно замещен.
27. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых
R9 представляет собой C1-С6алкил, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкил или (фенил)С0-С4алкил, каждый из которых необязательно замещен.
28. Соединение или соль по п. 27, в которых R9 представляет собой C1-С6алкил.
29. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, в которых
B1 представляет собой пиримидиновое основание, выбранное из
30. Соединение или соль по п. 1, характеризующиеся формулой (II)
31. Соединение или соль по любому из пп. 1-6, характеризующиеся формулой (II)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которых
R1 представляет собой гидроксил, фтор или -OCD3;
R2 представляет собой водород, -СН3 или -CD3; или
R1 и R2 соединены с образованием циклопропила;
R3 представляет собой водород или -N3;
R4 и R5 независимо представляют собой водород, дейтерий, метил или -CD3;
R6 представляет собой фенил, пиридил, нафтил или индолил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, циано, -СНО, -СООН, -CONH2, C1-С6алкила, С2-С6алкенила, C1-С6алкокси, С2-С6алканоила, сложного C1-С6алкилового эфира, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С2алкила, С1-С2галогеналкила и C1-С2галогеналкокси;
R7 представляет собой водород, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, C1-С2галогеналкил, С1-С2галогеналкокси, (С3-С6циклоалкил)С0-С4алкил или (арил)С0-С2алкил;
R8 представляет собой водород, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, C1-С2галогеналкил или С1-С2галогеналкокси; или
R7 и R8 взяты вместе с образованием 3-6-членного циклоалкильного кольца; и
R9 представляет собой C1-С6алкил, (С3-С7циклоалкил)С0-С4алкил или (арил)С0-С4алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, циано, -СНО, -СООН, -CONH2, C1-С6алкила, С2-С6алкенила, C1-С6алкокси, С2-С6алканоила, сложного C1-С6алкилового эфира, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С2алкила, С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси;
B1 представляет собой основание, выбранное из
где
R10 и R11 независимо представляют собой водород и дейтерий;
R12 и R13 независимо представляют собой водород, дейтерий и метил;
R14 представляет собой водород, дейтерий, гидроксил, амино, С1-С4алкокси, дейтерирован С1-С4алкокси, сложный С1-С4алкиловый эфир или моно- или ди-С1-С4алкилкарбамат.
32. Соединение или соль по п. 31, в которых B1 представляет собой
.
33. Соединение или соль по п. 32, в которых
R12 представляет собой дейтерий, и R13 представляет собой водород.
34. Соединение или соль по п. 32, в которых
R12 представляет собой водород, и R13 представляет собой дейтерий.
35. Соединение или соль по п. 32, в которых оба R12 и R13 представляют собой водород.
36. Соединение или соль по п. 31, в которых B1 представляет собой
.
37. Соединение или соль по п. 31, в которых B1 представляет собой
.
38. Соединение или соль по п. 37, в которых
оба R12 и R13 представляют собой дейтерий, и R14 представляет собой гидроксил.
39. Соединение или соль по п. 37, в которых
оба R12 и R13 представляют собой водород, и R14 представляет собой гидроксил.
40. Соединение или соль по п. 37, в которых
R12 представляет собой водород, R13 представляет собой дейтерий, и R14 представляет собой гидроксил.
41. Соединение или соль по п. 37, в которых
оба R12 и R13 представляют собой дейтерий, и R14 представляет собой амино.
42. Соединение или соль по п. 37, в которых
оба R12 и R13 представляют собой водород, и R14 представляет собой амино.
43. Соединение или соль по п. 37, в которых
R12 представляет собой водород, R13 представляет собой дейтерий, и R14 представляет собой амино.
44. Соединение или соль по п. 31, в которых
45. Соединение или соль по п. 44, в которых
оба R12 и R13 представляют собой дейтерий, и R14 представляет собой гидроксил.
46. Соединение или соль по п. 44, в которых
оба R12 и R13 представляют собой водород, и R14 представляет собой гидроксил.
47. Соединение или соль по п. 44, в которых
R12 представляет собой водород, R13 представляет собой дейтерий, и R14 представляет собой гидроксил.
48. Соединение или соль по п. 44, в которых
оба R12 и R13 представляют собой дейтерий, и R14 представляет собой амино.
49. Соединение или соль по п. 44, в которых
оба R12 и R13 представляют собой водород, и R14 представляет собой амино.
50. Соединение или соль по п. 44, в которых
R12 представляет собой водород, R13 представляет собой дейтерий, и R14 представляет собой амино.
51. Соединение или соль по п. 31, в которых
52. Соединение или соль по п. 51, в которых
R12 представляет собой водород, и R13 представляет собой дейтерий.
53. Соединение или соль по п. 51, в которых
R12 представляет собой дейтерий, и R13 представляет собой водород.
54. Соединение или соль по п. 31, в которых R3 представляет собой водород.
55. Соединение или соль по п. 31, в которых R3 представляет собой -N3.
56. Соединение или соль по п. 31, в которых R6 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, циано, -СНО, -СООН, -CONH2, C1-С6алкил, С2-С6алкенила, C1-С6алкокси, С2-С6алканоила, сложного C1-С6алкилового эфира, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С2алкила, С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси.
57. Соединение или соль по п. 31, в которых R6 представляет собой незамещенный фенил.
58. Соединение или соль по п. 31, в которых R6 представляет собой незамещенный нафтил.
59. Соединение или соль по п. 31, в которых R7 представляет собой C1-С6алкил, и R8 представляет собой водород, галоген или C1-С6алкил.
60. Соединение или соль по п. 31, в которых R7 представляет собой метил, и R8 представляет собой водород.
61. Соединение или соль по п. 31, в которых R9 представляет собой C1-С6алкил.
62. Соединение или соль по п. 31, в которых R9 представляет собой (С3-С7циклоалкил)С0-С2алкил или (фенил)С0-С2алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С2алкила, C1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси.
63. Соединение или соль по п. 31, в которых
R1 представляет собой гидроксил, фтор или -OCD3;
R2 представляет собой водород, -СН3 или -CD3; или
R1 и R2 соединены с образованием циклопропила;
R3 представляет собой водород или -N3;
R4 и R5 независимо представляют собой водород, дейтерий, метил или -CD3;
R6 представляет собой фенил, пиридил, нафтил или индолил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, (моно- и ди-С1-С4алкиламино)С0-С2алкила, С1-С2галогеналкила и С1-С2галогеналкокси;
R7 представляет собой водород, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси, C1-С2галогеналкил, С1-С2галогеналкокси, (С3-С6циклоалкил)С0-С2алкил или (фенил)С0-С2алкил;
R8 представляет собой водород, галоген, С1-С2алкил или С1-С2алкокси; или
R7 и R8 взяты вместе с образованием 3-6-членного циклоалкильного кольца; и
R9 представляет собой C1-С6алкил, (С3-С7циклоалкил)С0-С2алкил или (арил)С0-С2алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С4алкила, С1-С4алкокси, (моно- и ди-С1-С6алкиламино)С0-С2алкила, С1-С2галогеналкила и C1-С2галогеналкокси.
64. Соединение или соль по п. 63, в которых
R6 представляет собой фенил, нафтил или индолил;
R7 представляет собой водород, галоген или С1-С4алкил;
R8 представляет собой водород, галоген, С1-С2алкил или С1-С2алкокси; и
R9 представляет собой C1-С6алкил.
65. Соединение или соль по п. 1, характеризующиеся формулой (IV)
66. Соединение или соль по любому из пп. 63-65, в которых
B1 представляет собой
,
оба R4 и R5 представляют собой дейтерий; один из R12 и R13 представляет собой дейтерий, а другой представляет собой водород.
67. Соединение или соль по п. 66, в которых R1 представляет собой гидроксил и R2 представляет собой метил.
68. Соединение или соль по п. 66, в которых R1 представляет собой гидроксил, и R2 представляет собой -CD3.
69. Соединение или соль по п. 66, в которых R1 и R2 соединены с образованием циклопропильной группы.
70. Соединение или соль по п. 66, в которых R1 представляет собой фтор, и R2 представляет собой метил или -CD3.
71. Соединение или его соль по п. 1, при этом соединение выбрано из
72. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль по любому из пп. 1-71 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
73. Фармацевтическая композиция по п. 72, содержащая одно или несколько дополнительных соединений, при этом дополнительное(ые) соединение(ия) представляет собой терапевтически активное средство.
74. Фармацевтическая композиция по п. 72, дополнительно содержащая по меньшей мере один из ингибитора протеазы HS3 HCV и ингибитора NS5a HCV.
75. Фармацевтическая композиция по п. 72, дополнительно содержащая ингибитор NS5A и по меньшей мере одно из совапревира и АСН-2684.
76. Способ лечения инфекции гепатита С у больного, предусматривающий введение больному эффективного количества соединения по любому из пп. 1-71 или фармацевтической композиции по любому из пп. 72-75.
77. Способ лечения вирусной инфекции Flaviviridae у больного, предусматривающий введение больному эффективного количества соединения по любому из пп. 1-71 или фармацевтической композиции по любому из пп. 72-75.
78. Способ по п. 77, при котором вирусной инфекции Flaviviridae является лихорадка денге, вирусная инфекция Западного Нила, желтая лихорадка или инфекция вируса диареи крупного рогатого скота.
79. Способ получения соединения формулы (I),
предусматривающий
(i) осуществление реагирования сложного аминоэфира (1) с дихлорфосфатом (2) с образованием реакционной смеси;
(ii) добавление к реакционной смеси из (i) Ar-LH, где L представляет собой S или О, и Ar-LH представляет собой
с образованием промежуточного соединения (3),
(iii) осуществление реагирования промежуточного соединения (3) с нуклеозидом (13),
с образованием соединения формулы (I), в котором
Y представляет собой NH или О;
R1 представляет собой гидроксил, фтор или -OCD3;
R2 представляет собой водород или дейтерий; или
R2 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил; каждый из которых необязательно дейтерирован и необязательно замещен; или
R1 и R2 соединены с образованием 3-6-членного циклоалкильного кольца или 3-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен;
R3 представляет собой водород, дейтерий, галоген или -N3; или
R3 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С6циклоалкил)С0-С4карбогидрил, (4-6-членный гетероциклоалкил)С0-С4карбогидрил, (арил)С0-С4карбогидрил или (гетероарил)С0-С4карбогидрил, каждый из которых необязательно дейтерирован и необязательно замещен; и
R3' представляет собой гидроксил; или
R3 и R3' взяты вместе с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C1-С2алкилаи C1-С2алкокси;
R4 представляет собой водород, дейтерий, галоген, C1-С2галогеналкил или C1-С2галогеналкокси; или R4 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно дейтерирован и необязательно замещен;
R5 представляет собой водород, дейтерий или галоген; или R5 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно дейтерирован и необязательно замещен; или
R4 и R5 взяты вместе с образованием 3-6-членного кольца, необязательно содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом кольцо необязательно
замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С2алкила и C1-С2алкокси;
R6 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (арил)С0-С2алкил или 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом каждый из R6 необязательно замещен;
R7 представляет собой водород, галоген, C1-С2галогеналкил или C1-С2галогеналкокси; или R7 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси, (С3-С6циклоалкил)С0-С4алкил или (арил)С0-С2алкил; каждый из которых необязательно замещен;
R8 представляет собой водород, галоген, C1-С2галогеналкил или С1-С2галогеналкокси; или R8 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен; или
R7 и R8 взяты вместе с образованием 3-6-членного циклоалкильного кольца или 3-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S; каждый из которых необязательно замещен;
R9 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С7циклоалкил)С0-С4карбогидрил, (арил)С0-С4карбогидрил, (3-6-членный гетероциклоалкил)С0-С4карбогидрил или (гетероарил)С0-С4карбогидрил, каждый из которых необязательно замещен;
B1 представляет собой основание, выбранное из
R10 и R11 независимо представляют собой водород и дейтерий;
R12, R13 и R13' независимо представляют собой водород, дейтерий, метил и -CD3;
R14 представляет собой водород, дейтерий, гидроксил, амино, С1-С4алкокси, дейтерированный С1-С4алкокси, сложный С1-С4алкиловый эфир или моно- или ди-С1-С4алкилкарбамат;
где каждое положение, представленное D, обогащено дейтерием по меньшей мере на 50%; и
один или несколько из R1, R2, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R13' и R14 представляют собой дейтерий с обогащением дейтерием по меньшей мере на 50% или дейтерированы по меньшей мере с одним положением, обогащенным дейтерием по меньшей мере на 50%.
80. Способ по п.79, при котором сложный аминоэфир (1) и дихлорфосфат (2) объединяют при температуре менее -20°С.
81. Способ по п. 80, при котором сложный аминоэфир (1) и дихлорфосфат (2) объединяют при температуре от -40°С до приблизительно -60°С.
82. Способ по п. 79, при котором в смесь сложного аминоэфира (1) и дихлорфосфата (2) добавляют основание.
83. Способ по п. 82, при котором основанием является триэтиламин, и добавление основания в смесь осуществляют в органическом растворителе, выбранном из дихлорметана, 1-пропанола, 2-метилтетрагидрофурана или тетрагидрофурана.
84. Промежуточное соединение формулы
в котором
Ar представляет собой необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклоалкильную группу;
L представляет собой О или S;
R6 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (арил)С0-С2алкил или 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом каждый из R6 необязательно замещен;
R7 представляет собой водород, галоген, C1-С2галогеналкил или C1-С2галогеналкокси; или R7 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси, (С3-С6циклоалкил)С0-С4алкил или (арил)С0-С2алкил; каждый из которых необязательно замещен;
R8 представляет собой водород, галоген, C1-С2галогеналкил или C1-С2галогеналкокси; или R8 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен; или
R7 и R8 взяты вместе с образованием 3-6-членного циклоалкильного кольца или 3-6-членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего один гетероатом, выбранный из N, О и S; каждый из которых необязательно замещен;
R9 представляет собой C1-С6алкил, алленил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С7циклоалкил)С0-С4карбогидрил, (арил)С0-С4карбогидрил, (3-6-членный гетероциклоалкил)С0-С4карбогидрил или (гетероарил)С0-С4карбогидрил, каждый из которых необязательно замещен.
85. Промежуточное соединение по п. 84 формулы
86. Промежуточное соединение по п. 84 формулы
