Простатический специфический мембранный антиген-таргетные высокоаффинные средства для эндорадиотерапии рака предстательной железы - RU2749399C2

Чертежи

Описание

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США №62/311697, поданной 22 марта 2016, которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Федерально спонсированные исследования или разработки

Настоящее изобретение было создано при поддержке правительства по решению K25CA148901-01A1 и U54CA1346751, принятому Национальным институтом здравоохранения (NIH). Правительство имеет определенные права на настоящее изобретение.

Уровень техники

Рак предстательной железы занимает лидирующее место среди типов рака у населения США и второй ведущей причиной смерти от рака у мужчин. Терапия локально распространенного заболевания остается спорным, и предоставляется все большее число различных вариантов методов лечения. Новые, высоко аффинные, радиотерапевтические средства против рака предстательной железы были разработаны с использованием простатического специфического мембранного антигена (PSMA) в качестве мишени. PSMA представляет собой маркер для андроген-независимого заболевания, который также экспрессируется на солидной (непростатической) опухоли новообразованных сосудов.

Сущность изобретения

Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I):

где Z представляет собой тетразол или CO₂Q; Q представляет собой H или защитную группу; m равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5; R независимо представляет собой H или -CH₂-R¹; R¹ выбран из группы, состоящей из замещенного арила, замещенного пиридина и незамещенного изохинолина; L представляет собой линкер, выбранный из группы, состоящей из C₁-C₆алкилена и C₃-C₆циклоалкилена, и арилена; W выбран из группы, состоящей из -NR²-(C=O)-, -NR²-(C=S)-, -(C=O)-NR²- и -(C=S)-NR²-; где, при каждом вхождении, L и W могут быть одинаковыми или различными; R² представляет собой H или C₁-C₄алкил; n равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2 и 3; Ch представляет собой хелатирующий агент, который может содержать металл или радиоактивный металл; и его фармацевтически приемлемые соли.

Согласно особым аспектам соединения формулы (I), R¹ выбран из группы, состоящей из:

где X независимо представляет собой Br или I.

Согласно еще более особым аспектам соединения формулы (I), хелатирующий агент выбран из группы, состоящей из:

Согласно другим аспектам, настоящее изобретение предоставляет способ лечения одной или более PSMA экспрессирующих опухолей или клеток, включающий приведение в контакт одной или более PSMA экспрессирующих опухолей или клеток с эффективным количеством соединения формулы (I), где соединение формулы (I) представлено:

где Z представляет собой тетразол или CO₂Q; Q представляет собой H или защитную группу; m равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5; R независимо представляет собой H или -CH₂-R¹; R¹ выбран из замещенного арила, замещенного пиридина и незамещенного изохинолина; L представляет собой линкер, выбранный из группы, состоящей из C₁-C₆алкилена и C₃-C₆циклоалкилена, и арилена; W выбран из группы, состоящей из -NR²-(C=O)-, -NR²-(C=S)-, -(C=O)-NR²- и -(C=S)-NR²-; где, при каждом вхождении, L и W могут быть одинаковыми или различными; R² представляет собой H или C₁-C₄алкил; n равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2 и 3; Ch представляет собой хелатирующий агент, который включает радиоактивный металл, подходящий для радиотерапии; и его фармацевтически приемлемые соли.

Согласно другим аспектам, настоящее изобретение предоставляет способ диагностической визуализации простатического специфического мембранного антигена (PSMA) одной или более опухолей или клеток, включающий приведение в контакт одной или более опухолей или клеток с эффективным количеством соединения формулы (I) и создание изображения.

Еще согласно другим аспектам, настоящее изобретение предоставляет набор, содержащий соединение формулы (I).

Некоторые аспекты настоящего изобретения, изложенные выше, которые направлены полностью или частично на раскрываемый объект изобретения, другие аспекты станут очевидны, при рассмотрении описания вместе с сопровождающими примерами и фигурами, как наилучшим образом описано в данном описании ниже.

Краткое описание фигур

Имея, таким образом, описание настоящего изобретения в общих терминах, теперь будет произведена ссылка на сопутствующие фигуры, которые необязательно предоставлены в масштабе, и где:

на фиг. 1 показаны химические структуры репрезентативных радиотерапевтических средств;

на фиг. 2 показано сравнительное исследование эффективности колониеобразования¹⁷⁷Lu-1 и известных агентов SR6, PSMA-617 и PSMA-I&T;

на фиг. 3 показано соотношение PSMA+опухоль-к-почке¹⁷⁷Lu-1,¹⁷⁷Lu-2,¹⁷⁷Lu-SR6,¹⁷⁷Lu-PSMA-617 и¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T;

на фиг. 4 показано SPECT-CT изображение¹⁷⁷Lu-1 в ходе исследования лечения с использованием одной дозы 3 мКи;

на фиг. 5 показана относительная масса мышей в ходе исследования лечения; и

на фиг. 6A и фиг. 6B показан относительный объем опухоли у мышей (фиг. 6A) в ходе исследования лечения и кривая выживания Каплана-Мейера (фиг. 6B) вплоть до 60 дней после обработки.

Подробное описание

Настоящее изобретение теперь будет описано более подробно с дальнейшей ссылкой на сопутствующие фигуры, где приводятся некоторые, но не все варианты осуществления настоящего изобретения. Подобным образом, числа относятся к подобным элементам по всему описанию. Настоящее изобретение может быть реализовано в различных формах и не должно толковаться как ограничение вариантов его осуществления, изложенных в данном описании; скорее эти варианты осуществления предоставляются таким образом, чтобы настоящее изобретение удовлетворяло существующим правовым требованиям. Действительно, многие модификации и другие варианты осуществления настоящего изобретения, изложенные в данном описании, могут прийти на ум специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение, имея преимущество над идеями, представленными в приведенном выше описании и связанными фигурами. Поэтому, следует понимать, что настоящее изобретение не должно ограничиваться конкретными описанными вариантами осуществления, и что модификации и другие варианты осуществления предназначены для включения в объем прилагаемых пунктов формулы изобретения.

I. Простатический специфический мембранный антиген-таргетные высокоаффинные средства для эндорадиотерапии рака предстательной железы

A. Соединения формулы (I)

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I):

где Z представляет собой тетразол или CO₂Q; Q представляет собой H или защитную группу; m равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5; R независимо представляет собой H или -CH₂-R¹; R¹ выбран из группы, состоящей из замещенного арила, замещенного пиридина и незамещенного изохинолина; L представляет собой линкер, выбранный из группы, состоящей из C₁-C₆алкилена и C₃-C₆циклоалкилена, и арилена; W выбран из группы, состоящей из -NR²-(C=O)-, -NR²-(C=S)-, -(C=O)-NR²- и -(C=S)-NR²-; где, при каждом вхождении, L и W могут быть одинаковыми или различными; R² представляет собой H или C₁-C₄алкил; n равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2 и 3; Ch представляет собой хелатирующий агент, который может содержать металл или радиоактивный металл; и его фармацевтически приемлемые соли.

Фраза "где, при каждом вхождении, L и W могут быть одинаковыми или различными" означает, что когда переменная "n" равна 2 или 3, одна "L" группа может представлять собой C₁-C₆алкилен, в то время как другая "L" группа или группы могут представлять собой C₃-C₆циклоалкилен или арилен, или в других вариантах осуществления каждая "L" группа может представлять собой, например, C₁-C₆алкилен. Аналогичным образом, например, когда "n" равен 2 или 3, одна "W" группа может представлять собой -(C=O)-NR²-, и другая "W" группа или группы могут представлять собой -(C=S)-NR²-, или в других вариантах осуществления каждый "W" может представлять собой, например, -(C=O)-NR²-.

В особых вариантах осуществления соединения формулы (I) R¹ выбран из группы, состоящей из:

В еще более особых вариантах осуществления соединения формулы (I) хелатирующий агент выбран из группы, состоящей из:

В еще более конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I) хелатирующий агент включает металл, выбранный из группы, состоящей из: Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho и Sc. В дополнительных конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I) металлом является радиоактивный металл, и выбран из группы, состоящей из:⁶⁸Ga,⁶⁴Cu,⁸⁶Y,⁹⁰Y,⁸⁹Zr,¹¹¹In,^99mTc,¹⁷⁷Lu,¹⁵³Sm,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,⁶⁷Cu,²¹²Pb,²²⁵Ac,²¹³Bi,²¹²Bi,²¹²Pb,⁶⁷Ga,²⁰³Pb,⁴⁷Sc и¹⁶⁶Ho.

В особых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:

B. Способы применения соединений формулы (I) при лечении одной или более PSMA-экспрессирующих опухолей или клеток

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предоставлен способ лечения одной или более PSMA экспрессирующих опухолей или клеток, включающий приведение в контакт одной или более PSMA экспрессирующих опухолей или клеток с эффективным количеством соединения формулы (I), где соединение формулы (I) представлено:

где Z представляет собой тетразол или CO₂Q; Q представляет собой H или защитную группу; m равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5; R независимо представляет собой H или -CH₂-R¹; R¹ выбран из группы, состоящей из замещенного арила, замещенного пиридина и незамещенного изохинолина; L представляет собой линкер, выбранный из группы, состоящей из C₁-C₆алкилена и C₃-C₆циклоалкилена, и арилена; W выбран из группы, состоящей из -NR²-(C=O)-, -NR²-(C=S)-, -(C=O)-NR²- и -(C=S)-NR²-; где, при каждом вхождении, L и W могут быть одинаковыми или различными; R² представляет собой H или C₁-C₄алкил; n равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2 и 3; Ch представляет собой хелатирующий агент, который включает радиоактивный металл, подходящий для радиотерапии; и его фармацевтически приемлемые соли.

"Приведение в контакт" означает любое действие, при котором по меньшей мере одно соединение, включающее терапевтический агент по настоящему изобретению, физически приводится в контакт по меньшей мере с одной PSMA-экспрессирующей опухолью или клеткой. Приведение в контакт может включать воздействие на клетку(и) или опухоль(и) данным соединением в количестве, достаточном для обеспечения контакта по меньшей мере одного соединения по меньшей мере с одной клеткой или опухолью. Данный способ может быть практически осуществлен in vitro или ex vivo путем введения и, предпочтительно, смешивания соединения и клетки(ок) или опухоли(ей) в контролируемой окружающей среде, такой чашка Петри или пробирка. Данный способ может быть практически осуществлен in vivo, в этом случае, приведение в контакт означает воздействие по меньшей мере на одну клетку или опухоль субъекта по меньшей мере одним соединением по настоящему изобретению, такое как введение данного соединения субъекту любым подходящим путем.

Как использовано в данном описании, термин "лечение" может включать купирование, смягчение, подавление прогрессирования, предотвращение или уменьшение вероятности заболевания, расстройства или состояния, к которому такой термин применим, или одного или более симптомов или проявлений такого заболевания, расстройства или состояния. Предотвращение относится к предупреждению возникновения причин, вызывающих заболевание, расстройство, состояние, или симптомы или проявления таковых, или ухудшение тяжести таковых. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно вводить профилактически, для предотвращения или снижения заболеваемости или рецидивов заболевания, расстройства или состояния.

Как правило, "эффективное количество" активного средства относится к количеству, необходимому для получения желаемого биологического ответа. Как будет очевидно специалисту в данной области, эффективное количество средства или лекарственного средства может варьироваться в зависимости от таких факторов, как желаемая биологическая конечная точка, куда данное средство будет доставлено, состав фармацевтической композиции, целевая ткань и тому подобное.

Термин "комбинация" используется в его самом широком смысле и означает, что субъекту вводят по меньшей мере два средства, более предпочтительно, соединение формулы (I) и по меньшей мере одно другое активное средство. Более предпочтительно, термин "в комбинации" относится к совместному введению двух (или более) активных средств для лечения, например, одного болезненного состояния. Как использовано в данном описании, активные средства могут быть скомбинированы и введены в единичной дозированной форме, могут быть введены в виде раздельных дозированных форм в одно и то же время, или могут быть введены в виде раздельных дозированных форм, которые вводят альтернативно или последовательно в один и тот же или разные дни. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, активные средства комбинируют и вводят в единой дозированной форме. В другом варианте осуществления активные средства вводят в разделенных дозированных формах (например, где желательно изменить количество одного, но не другого). Единичная дозированная форма может включать дополнительные активные средства для лечения данных болезненных состояний.

В особых вариантах осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из:

где X независимо представляет собой Br или I.

В более предпочтительных вариантах осуществления хелатирующий агент выбран из группы, состоящей из:

В еще более особых вариантах осуществления радиоактивный металл, подходящий для радиотерапии, выбран из группы, состоящей из:⁹⁰Y,¹⁷⁷Lu,²¹¹At,¹¹¹In,¹⁵³Sm,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,⁶⁷Cu,²¹²Pb,²²⁵Ac,²¹³Bi,²¹²Bi,²¹²Pb и⁶⁷Ga.

В еще более конкретных вариантах осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:

В следующих вариантах осуществления одна или более PSMA-экспрессирующих опухолей или клеток выбраны из группы, состоящей из: опухоли или клетки предстательной железы, метастазирующей опухоли или клетки предстательной железы, опухоли или клетки легкого, опухоли или клетки почки, глиобластомы, опухоли или клетки поджелудочной железы, опухоли или клетки мочевого пузыря, саркомы, меланомы, опухоли или клетки молочной железы, опухоли или клетки толстой кишки, половых клеток, феохромоцитомы, опухоли или клетки пищевода, опухоли или клетки желудка и их комбинаций. В некоторых других вариантах осуществления одна или более PSMA-экспрессирующих опухолей или клеток представляют собой опухоли или клетки предстательной железы.

В следующих вариантах осуществления одна или более PSMA-экспрессирующих опухолей или клеток находятся in vitro, in vivo или ex-vivo. Еще в других вариантах осуществления одна или более PSMA-экспрессирующих опухолей или клеток присутствуют у субъекта.

Субъектом, подвергаемым лечению способами по настоящему изобретению согласно многим вариантам осуществления, желательно является человек, хотя следует понимать, что способы, описанные в данном описании, эффективны в отношении всех видов позвоночных, которые предназначены для включения в термин "субъект". Соответственно, "субъект" может включать человека для медицинских целей, таких как лечение существующих состояний или заболеваний, или профилактического лечения для предотвращения наступления состояния или заболевания, или животных (не человека) для медицинских, ветеринарных целей или целей развития. Подходящие животные субъекты включают млекопитающих, включая, но, не ограничиваясь ими, приматов, например, людей, обезьян, человекообразных обезьян и т.п.; быков, например, крупный рогатый скот, волов и т.п.; овец, например, баранов и т.п.; коз, например, козлов и т.п.; свиней, например, поросят, кабанов и т.п.; лошадей, например, коней, ослов, зебр и т.п.; кошек, включая диких и домашних кошек; псовых, включая собак; зайцеобразных, включая кроликов, зайцев и т.п.; и грызунов, включая мышей, крыс и тому подобное. Животными могут быть трансгенные животные. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек, включая, но, не ограничиваясь ими, плод, новорожденных, младенцев, несовершеннолетних и взрослых субъектов. Кроме того, "субъект" может включать пациента, страдающего или предрасположенного к состоянию или заболеванию. Таким образом, термины "субъект" и "пациент" используются в данном описании взаимозаменяемо.

Еще в других некоторых вариантах осуществления данный способ приводит к подавлению роста опухоли.

C. Способы применения соединений формулы (I) для диагностической визуализации одной или более PSMA-экспрессирующих опухолей или клеток

В следующих вариантах осуществления настоящего изобретения предоставлен способ диагностической визуализации одной или более простатический специфический мембранный антиген (PSMA) опухолей или клеток, включающий приведение в контакт одной или более опухолей или клеток с эффективным количеством соединения формулы (I) и создание изображения, где соединение формулы (I) представляет собой:

где Z представляет собой тетразол или CO₂Q; Q представляет собой H или защитную группу; m равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5; R независимо представляет собой H или -CH₂-R¹; R¹ выбран из группы, состоящей из замещенного арила, замещенного пиридина и незамещенного изохинолина; L представляет собой линкер, выбранный из группы, состоящей из C₁-C₆алкилена и C₃-C₆циклоалкилена, и арилена; W выбран из группы, состоящей из -NR²-(C=O)-, -NR²-(C=S)-, -(C=O)-NR²- и -(C=S)-NR²-; где, при каждом вхождении, L и W могут быть одинаковыми или различными; R² представляет собой H или C₁-C₄алкил; n равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2 и 3; Ch представляет собой хелатирующий агент, который включает радиоактивный металл, подходящий для диагностической визуализации; и его фармацевтически приемлемые соли.

D. Наборы

Еще в других вариантах осуществления настоящего изобретения предоставлен набор, содержащий соединение формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления набор предоставляет упакованные фармацевтические композиции, содержащие a фармацевтически приемлемый носитель и соединение по изобретению. В некоторых вариантах осуществления упакованная фармацевтическая композиция будет включать реакционные предшественники, необходимые для формирования комбинации соединения по изобретению после комбинирования с радиомеченным предшественником. Другие упакованные фармацевтические композиции, предоставленные настоящим изобретением, дополнительно содержат отображаемую информацию, состоящую по меньшей мере из: инструкции для получения комбинации соединений согласно изобретению из предоставленных предшественников, инструкции по применению данной композиции для получения изображения экспрессирующих PSMA клеток или тканей, или инструкции по применению данной композиции для визуализации глутаматергической нейротрансмиссии у пациента, страдающего связанным со стрессом расстройством, или инструкции по применению данной композиции для визуализации рака предстательной железы.

E. Фармацевтические композиции и введение

В следующем аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) как таковое или в комбинация с одним или более дополнительными терапевтическими средствами в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом. Специалисту в данной области будет понятно, что фармацевтические композиции включают фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных выше. Фармацевтически приемлемые соли обычно хорошо известны специалистам в данной области и включают соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от особенности замещающих групп, находящихся у соединений, описанных в данном описании. Когда соединения настоящего изобретения имеют относительно кислые функциональные группы, аддитивные соли оснований могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе, или путем ионного обмена, в котором один из основных противоионов (основной) в ионном комплексе заменяют другим. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей оснований включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния, или подобные соли.

Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональные группы, кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе, или путем ионного обмена, при условии, что один кислый противоион (кислотный) в ионном комплексе заменяется другим. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, с образованием моногидрокарбоната, фосфорная, с образованием моногидрофосфатов, дигидрофосфатов, серная, с образованием моногидросульфатов, йодистоводородная или фосфористая кислоты и т.п., а также соли, полученные с относительно нетоксичными органическими кислотами, например, уксусной, пропионовой, муравьиной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, молочной, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой кислотами и т.п. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и подобные, и соли органических кислот, подобных глюкуроновой или галактуроновой кислотам, и т.п. (см., например, Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Определенные конкретные соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые дают возможность преобразовывать данные соединения как в аддитивные соли оснований, так и в кислотно-аддитивные соли.

Соответственно, примеры фармацевтически приемлемых солей, подходящих для использования с настоящим изобретением, включают, но без ограничения, ацетаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бикарбонаты, битартраты, бромиды, эдетаты кальция, карнсилаты (carnsylate), карбонаты, цитраты, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эзилаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глутаматы, гликолиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидробромиды, гидрохлориды, гидроксинафтоаты, йодиды, изэтионаты, лактаты, лактобионаты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, мукаты, напсилаты, нитраты, памоаты (эмбонат), пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, субацетаты, сукцинаты, сульфаты, таннаты, тартраты или теоклаты. Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть найдены, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20^th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000). Для терапевтического и/или диагностического применения соединения настоящего изобретения могут быть сформулированы для различных путей введения, включая системное и наружное или локализованное введение. Технологию и формулирование обычно можно найти в Remington: The Science и Practice of Pharmacy (20^th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000).

В зависимости от конкретных условий лечения такие средства могут быть сформулированы в жидкую или твердую дозированную форму и введены системно или локально. Данные средства могут быть доставлены, например, в форме регулируемого во времени или замедленного высвобождения, как известно специалистам в данной области. Методики введения и формулирования могут быть найдены в Remington: The Science и Practice of Pharmacy (20^th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000). Подходящие пути могут включать пероральное, буккальное, ингаляцию спреем, подъязычное, ректальное, трансдермальное, вагинальное, чресслизистое, назальное или кишечное введение; парентеральную доставку, включающую внутримышечные, подкожные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутривенные, внутрисуставные, внутригрудинные, интрасиновиальные, внутрипеченочные, внутриочаговые, внутричерепные, внутрибрюшинные, интраназальные или интраокулярные инъекции или другие способы доставки.

Для инъекции средства настоящего изобретения могут быть составлены в композицию и доставлены в водных растворах, таких как физиологически совместимые буферы, такие как раствор Хэнка, раствор Рингера или забуференный физиологический раствор. Для такого чресслизистого введения, при формулировании используют соответствующие пенетранты для преграждения просачивания. Такие пенетранты обычно известны в данной области.

Использование фармацевтически приемлемых инертных носителей при составлении в композицию соединений, описанных в данном описании, для практического применения настоящего изобретения при дозировании, подходящем для системного введения, входит в объем настоящего изобретения. При правильном выборе носителя и подходящей производственной практики, композиции настоящего изобретения, в частности, которые сформулированы в виде растворов, могут быть введены парентерально, например, путем внутривенной инъекции. Соединения могут быть легко составлены в композицию при использовании фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных в данной области, в дозированной форме, подходящей для перорального введения. Такие носители дают возможность формулирования соединений настоящего изобретения в формы, такие как таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, гели, сиропы, эмульсии, суспензии и подобные, для перорального приема субъектом (например, пациентом), подвергаемым лечению.

Для назальной или ингаляционной доставки средства настоящего изобретения также могут быть составлены в композицию способами, известными специалистам в данной области, и могут включать, например, но, не ограничиваясь ими, солюбилизирующие, разбавлялющие или диспергирующие вещества, такие как солевой раствор; консерванты, такие как бензиловый спирт; промоторы абсорбции; и фтороуглероды.

Фармацевтические композиции, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в эффективном количестве для достижения поставленной цели. Определение эффективных количеств во многом находится в пределах возможностей специалистов в данной области, особенно в свете предоставленного подробного описания. Как правило, соединения по настоящему изобретению являются эффективными в широком диапазоне дозировок. Например, при лечении взрослых людей дозировки от 0,01 до 1000 мг, от 0,5 до 100 мг, от 1 до 50 мг в сутки и от 5 до 40 мг в сутки являются примерами дозировок, которые могут быть использованы. Неограничивающая дозировка составляет от 10 до 30 мг в сутки. Точная дозировка будет зависеть от пути введения, формы, в которой данное соединение вводится, субъекта, подвергаемого лечению, массы тела субъекта, подвергаемого лечению, биодоступности соединения(ий), адсорбции, распределения, метаболизма и экскреции (ADME), токсичности соединения(ий) и опыта и предпочтений лечащего врача.

В дополнение к активным ингредиентам, такие фармацевтические композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители, включающие эксципиенты и вспомогательное вещества, которые облегчают обработку активных соединений в фармацевтически используемые препараты. Препараты, сформулированные для перорального введения, могут быть в форме таблеток, драже, капсул или растворов.

Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем объединения активных соединений с твердыми эксципиентами, необязательного размельчения полученной в результате смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, с получением, при желании, таблеток или ядер драже. Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, камедь траганта, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза (CMC) и/или поливинилпирролидон (PVP: повидон). При желании, могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия.

Ядра драже предоставляются с подходящим покрытием. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, карбомель-гель, полиэтиленгликоль (PEG) и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В покрытия таблеток или драже могут быть добавлены красящие вещества или пигменты для идентификации или характеризации различных комбинаций доз активных соединений.

Фармацевтические препараты, которые могут применяться перорально, включают твердые капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы, сделанные из желатина и пластификаторов, таких как глицерин или сорбитол. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим, таким как крахмалы, и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли (PEG). Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.

II. Общие определения

Несмотря на то, что в данном описании используются конкретные термины, они используются только в общем и описательном смысле, но не для целей ограничения. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют то же самое значение, как это обычно понимается специалистами в области, к которой настоящее изобретение относится.

Хотя следующие термины, относящиеся к соединениям формулы (I), как считается, хорошо известны специалистам в данной области, для облегчения разъяснений настоящего изобретения представлены следующие определения. Эти определения предназначены для дополнения и иллюстрации, не исключая определений, которые будут очевидны специалисту в данной области при просмотре настоящего описания.

Термины замещенный с предшествующим термином "необязательно" или нет, и заместитель, как использовано в данном описании, относятся, как понимается специалистом в данной области, к возможности замены одной функциональной группы на молекуле другой функциональной группой, при условии сохранения валентности всех атомов. Когда более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, данный заместитель может быть таким же или различаться в каждом положении. Заместители также могут быть дополнительно замещенными (например, группа арильного заместителя может иметь другой отдельный заместитель, такой как другая арильная группа, которая в свою очередь замещена в одном или более положениях).

Там где заместительные группы или линкерные группы точно определены их обычной химической формулой, написанной слева направо, они также охватывают химически идентичные заместители, которые возникнут в результате написания структуры справа налево, например, -CH₂O- эквивалентен -OCH₂-; -C(=O)O- эквивалентен -OC(=O)-; -OC(=O)NR- эквивалентен -NRC(=O)O- и т.п.

Когда используется термин "независимо выбран", заместители, к которым он относится (например, R группам, таким как группы R₁, R₂ и т.п., или переменным, таким как "m" и "n"), могут быть одинаковыми или различными. Например, как R₁, так и R₂ могут представлять собой замещенные алкилы, или R₁ может представлять собой водород, а R₂ может представлять собой замещенный алкил, и т.п.

Использование в данном описании единственного числа в отношении группы заместителей означает по меньшей мере один. Например, когда соединение замещено алкилом или арилом, данное соединение необязательно замещено по меньшей мере одним алкилом и/или по меньшей мере одним арилом. Кроме того, когда группа замещена R заместителем, данная группа может называться "R-замещенной". Когда группа является R-замещенной, данная группа замещена по меньшей мере одним R заместителем, и каждый R заместитель необязательно отличается друг от друга.

Названная "R" или группа, как правило, имеет структуру, которая признана в данной области, как соответствующая группе с таким названием, если в данном описании специально не указано иное. Для целей иллюстрации некоторые представители указанной выше группы "R" определены ниже.

Описание соединений настоящего изобретения ограничено принципами химической связи, известными специалистам в данной области. Соответственно, когда группа может быть замещена одним или большим числом заместителей, такие заместители выбирают таким образом, чтобы соблюсти относительные принципы химического связывания и придать соединениям, которые обладают внутренней нестабильностью и/или известны специалистам в данной области как вероятно нестабильные в условиях окружающей среды, таких как водные, нейтральные и другие известные физиологические условия. Например, гетероциклоалкил или гетероарил, присоединенный к остальной молекуле через кольцевой гетероатом при соблюдении принципов химического связывания, известных специалистам в данной области, избегая тем самым нестабильных соединений.

Если специально не указано иное, "группа заместителей", как использовано в данном описании, включает функциональную группу, выбранную из одной или нескольких следующих групп, которые определены в данном описании.

Термин углеводород, как использовано в данном описании, относится к любой группе, содержащей водород и углерод. Данный углеводород может быть замещенным или незамещенным. Как известно специалисту в данной области, все валентности должны соответствовать при формировании любого заместителя. Углеводород может быть ненасыщенным, насыщенным, разветвленным, неразветвленным, циклическим, полициклическим или гетероциклическим. Иллюстративные углеводороды дополнительно определены ниже в данном описании и включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, аллил, винил, н-бутил, трет-бутил, этинил, циклогексил и т.п.

Термин "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную цепь, ациклическую или циклическую углеводородную группу или их комбинацию, которые могут быть полностью насыщенными, моно- или полиненасыщенными и могут включать двух- и многовалентные группы, имеющие установленное число атомов углерода (т.е. C₁-C₁₀ означает один-десять атомов углерода, включая 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10 атомов углерода). В особых вариантах осуществления термин "алкил" относится к C_1-20 включительно, включая 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20 атомов углерода, линейным (т.е. "с прямой цепью"), разветвленным или циклическим, насыщенным или по меньшей мере частично и, в некоторых случаях, полностью ненасыщенным (т.е. алкенилу и алкинилу) углеводородным радикалам, производным углеводородного фрагмента, содержащего от одного до двадцати атомов углерода при удалении одного атома водорода.

Иллюстративные насыщенные углеводородные группы включают, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, втор-гексил, н-гептил, н-октил, н-децил, н-ундецил, додецил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил и их гомологи и изомеры.

"Разветвленный" относится к алкильной группе, в которой низшая алкильная группа, такая как метил, этил или пропил, присоединена к линейной алкильной цепи. "Низший алкил" относится к алкильной группе, имеющей от 1 до примерно 8 атомов углерода (т.е. C_1-8алкил), например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. "Высший алкил" относится к алкильной группе, имеющей примерно от 10 до примерно 20 атомов углерода, например, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления "алкил" относится, в частности, к C_1-8алкилам с прямой цепью. В следующих вариантах осуществления "алкил" относится, в частности, к C_1-8алкилам с разветвленной цепью.

Алкильные группы могут быть необязательно замещены ("замещенный алкил") одной или более алкильными группами заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными. Термин "замещенная алкильная группа" включает, но, не ограничиваясь ими, алкил, замещенный алкилом, галогеном, ариламино, ацилом, гидроксилом, арилоксилом, алкоксилом, алкилтио, арилтио, аралкилоксилом, аралкилтио, карбоксилом, алкоксикарбонилом, оксо и циклоалкилом. Вдоль алкильной цепи может быть необязательно вставлен один или более атомов кислорода, серы или замещенного или незамещенного азота, где заместителем азота является водород, низший алкил (также называемы в данном описании как "алкиламиноалкил") или арил.

Таким образом, как использовано в данном описании, термин "замещенный алкил" включает алкильные группы, как определено в данном описании, в которых один или более атомов или функциональных групп алкильной группы заменены другим атомом или функциональной группой, включая, например, алкил, замещенный алкилом, галогеном, арилом, замещенным арилом, алкоксилом, гидроксилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, сульфатом и меркапто.

Термин "гетероалкил", сам по себе или в комбинация с другим термином, означает, если не указано иное, стабильную прямую или разветвленную цепь, или циклическую углеводородную группу или их комбинации, состоящие по меньшей мере из одного атома углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из O, N, P, Si и S, и где атомы азота, фосфора и серы могут быть необязательно оксидированы, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероатом(ы) O, N, P и S и Si могут быть расположены в любом внутреннем положении гетероалкильной группы или в положении, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают, но, не ограничиваясь ими, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂₅-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)- CH₃, O-CH₃, -O-CH₂-CH₃ и -CN. Подряд могут идти вплоть до двух или трех гетероатомов, как, например, в -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃.

Как описано выше, гетероалкильные группы, как использовано в данном описании, включают такие группы, которые присоединены к остальной части молекулы через гетероатом, как -C(O)NR', -NR'Rʺ, -OR', -SR, -S(O)R и/или -S(O₂)R'. В случае ссылки на "гетероалкил" с последующим перечислением конкретных гетероалкильных групп, таких как -NR'R или т.п., следует понимать, что термины гетероалкил и -NR'Rʺ не являются дублирующими или взаимоисключающими. Скорее, конкретные гетероалкильные группы перечисляются для добавления ясности. Таким образом, термин "гетероалкил" интерпретируется в данном описании как исключение конкретных гетероалкильных групп, таких как -NR'Rʺ или т.п.

"Циклический" и "циклоалкил" относятся к неароматической моно- или мультициклической кольцевой системе примерно от 3 до примерно 10 атомов углерода, например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. Данная циклоалкильная группа может быть необязательно частично ненасыщенной. Данная циклоалкильная группа также может быть необязательно замещена алкильной группой заместителем, как определено в данном описании, оксо и/или алкиленом. Вдоль циклической алкильной цепи может быть вставлен один или более атомов кислорода, серы или замещенного или незамещенного азота, где заместителем азота является водород, незамещенный алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, обеспечивая, таким образом, гетероциклическую группу. Иллюстративные моноциклические циклоалкильные кольца включают циклопентил, циклогексил и циклогептил. Мультициклические циклоалкильные кольца включают адамантил, октагидронафтил, декалин, камфор, камфан и норадамантил, и конденсированные кольцевые системы, такие как дигидро- и тетрагидронафталин, и т.п.

Термин "циклоалкилалкил", как использовано в данном описании, относится к циклоалкильной группе, как определено в данном описании выше, которая также присоединена к фрагменту основной молекулы через алкильную группу, как определено выше. Примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил и циклопентилэтил.

Термины "циклогетероалкил" или "гетероциклоалкил" относятся к неароматической кольцевой системе, ненасыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, такой как 3-10-членная замещенная или незамещенная циклоалкильная кольцевая система, включающая один или более гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, и выбраны из группы, состоящей из азота (N), кислорода (O), серы (S), фосфора (P) и кремния (Si), и необязательно может включать одну или более двойных связей.

Циклогетероалкильное кольцо может быть необязательно конденсировано или, в противном случае, присоединено к другому циклогетероалкильному кольцу и/или неароматическому углеводородному кольцу. Гетероциклические кольца включают такие, которые имеют от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно оксидированы, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. В некоторых вариантах осуществления термин гетероциклический относится к неароматическому 5-, 6- или 7-членному кольцу или полициклической группе, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, выбранный из O, S и N (где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно оксидированы), включая, но, не ограничиваясь ими, би- или трициклические группы, включающие конденсированные шести-членные кольца, имеющие от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где (i) каждое 5-членное кольцо имеет от 0 до 2 двойных связей, каждое 6-членное кольцо имеет от 0 до 2 двойных связей, и каждое 7-членное кольцо имеет от 0 до 3 двойных связей, (ii) гетероатомы азота и серы могут быть необязательно оксидированы, (iii) гетероатом азот может быть необязательно кватернизирован, и (iv) любое из указанных выше гетероциклических колец может быть конденсировано с арилом или гетероарильным кольцом. Иллюстративные циклогетероалкильные кольцевые системы включают, но, не ограничиваясь ими, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, хинуклидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиадиазинанил, тетрагидрофуранил и т.п.

Термины "циклоалкил" и "гетероциклоалкил", сами по себе или в комбинации с другими терминами, представляют, если не указано иное, циклические варианты "алкила" и "гетероалкила", соответственно. Дополнительно, для гетероциклоалкила гетероатом может занимать положение, при котором гетероцикл присоединен к оставшейся части молекулы. Примеры циклоалкила включают, но, не ограничиваясь ими, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Примеры гетероциклоалкила включают, но, не ограничиваясь ими, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т.п. Термины "циклоалкилен" и "гетероциклоалкилен" относится к двухвалентным производным циклоалкила и гетероциклоалкила, соответственно.

Ненасыщенная алкильная группа имеет одну или более двойных связей или тройных связей. Примеры ненасыщенных алкильных групп включают, но, не ограничиваясь ими, винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Алкильные группы, которые ограничены углеводородной группой, называются "гомоалкилом".

Более предпочтительно, термин "алкенил", как используется в данном описании, относится к одновалентной группе, производной C_1-20 включительно, прямого или разветвленного углеводородного фрагмента, имеющего по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь после удаления одного водорода молекулы. Алкенильные группы включают, например, этенил (т.е. винил), пропенил, бетенил, 1-метил-2-бетен-1-ил, пентенил, гексенил, октенил, алленил и бутадиенил.

Термин "циклоалкенил", как используется в данном описании, относится к циклическому углеводороду, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопропенил, циклобетенил, циклопентенил, циклопентадиен, циклогексенил, 1,3-циклогексадиен, циклогептенил, циклогептатриенил и циклооктенил.

Термин "алкинил", как используется в данном описании, относится к одновалентной группе, производной прямого или разветвленного C_1-20 углеводорода с установленным числом атомов углерода, содержащего по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры "алкинила" включают группы этинила, 2-пропинила (пропаргил), 1-пропинила, пентинила, гексинила и гептинила, и т.п.

Термин "алкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к прямой или разветвленной двухвалентной алифатической углеводородной группе, производной алкильной группы, имеющей от 1 до примерно 20 атомов углерода, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода. Алкиленовая группа может быть прямой, разветвленной или циклической. Алкиленовая группа также может быть необязательно ненасыщенной и/или замещена одной или более "алкильными группами заместителями". Вдоль алкиленовой группы может быть необязательно вставлен один или более атомов кислорода, серы или замещенного или незамещенного азота (также называемый в данном описании как "алкиламиноалкил"), где заместителем азота является алкил, как предварительно описано выше. Примеры алкиленовой группы включают метилен (-CH₂-); этилен (-CH₂-CH₂-); пропилен (-(CH₂)₃-); циклогексилен (-C₆H₁₀-); -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH₂-; -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CHCH₂-, -CH₂CsCCH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₂CH₂CH₃)CH₂-, -(CH₂)_q-N(R)-(CH₂)_r-, где каждый из q и r независимо равен целому числу от 0 до примерно 20, например, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20, и R представляет собой водород или низший алкил; метилендиоксил (-O-CH₂-O-); и этилендиоксил (-O-(CH₂)₂-O-). Алкиленовая группа может иметь примерно от 2 до примерно 3 атомов углерода и может дополнительно иметь 6-20 атомов углерода. Обычно, алкильная (или алкиленовая) группа будет иметь от 1 до 24 атомов углерода, с такими группами, имеющими 10 или меньше атомов углерода, представляющими собой некоторые варианты осуществления настоящего изобретения. "Низший алкил" или "низший алкилен" представляют собой укороченную цепь алкильной или алкиленовой группы, как правило, имеющей восемь или меньше атомов углерода.

Термин "гетероалкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентную группу, производную гетероалкила, примером которой являются, но без ограничений, -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- и -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-. Для гетероалкиленовой группы гетероатомы также могут занимать как один, так и оба конца цепи (например, алкиленоксо, алкилендиоксо, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Еще дополнительно, для алкиленовых и гетероалкиленовых линкерных групп, неориентированная линкерная группа косвенно указана направлением, в котором данная формула линкерной группы изображена. Например, формула -C(O)OR'- представляет как -C(O)OR'-, так и -R'OC(O)-.

Термин "арил" означает, если не указано иное, ароматический углеводородный заместитель, который может представлять собой отдельное кольцо или множественные кольца (такие как от 1 до 3 колец), которые конденсированы вместе или связаны ковалентно. Термин "гетероарил" относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов (в каждом отдельном кольце в случае множественных колец), выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы необязательно оксидированы, и атом(ы) азота необязательно кватернизированы. Гетероарильная группа может быть присоединена к оставшейся части молекулы через углерод или гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители для каждой указанной выше арильной и гетероарильной кольцевой системы выбирают из группы приемлемых заместителей, описанных ниже. Термины "арилен" и "гетероарилен" относятся к двухвалентным формам арила и гетероарила, соответственно.

Для краткости, термин "арил", когда используется в комбинации с другими терминами (например, арилокси, арилтиокси, арилалкил), включает как арильные, так и гетероарильные кольца, как определено выше. Таким образом, термины "арилалкил" и "гетероарилалкил" предназначены для включения таких групп, в которых арильная или гетероарильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензилу, фенетилу, пиридилметилу, фурилметилу и т.п.), включая такие алкильные группы, в которых атом углерода (например, метиленовой группы) заменен, например, атомом кислорода (например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.). Однако, термин "галогенарил", как используется в данном описании, предназначен для обозначения только арилов, замещенных одним или более галогенами.

В случае, когда гетероалкил, гетероциклоалкил или гетероарил включает конкретное число членов (например "3-7-членный"), термин "членный" относится к атомам углерода или гетероатомам.

Далее, структура, представленная общими формулами:

как использовано в данном описании, относится к кольцевой структуре, например, но, не ограничиваясь ими, 3-углерод, 4-углерод, 5-углерод, 6-углерод, 7-углерод и т.п. алифатического и/или ароматического циклического соединения, включающего насыщенную кольцевую структуру, частично насыщенную кольцевую структуру и ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую R группу в качестве заместителя, где R группа может присутствовать или отсутствовать, и когда присутствует, одна или более из R групп, каждая может быть в качестве заместителя на одном или более из доступных атомов углерода данной кольцевой структуры. Присутствие или отсутствие R групп и числа R групп определяется значением переменной "n", которая, как правило, является целым числом, имеющим значение в диапазоне от 0 до числа атомов углерода кольца, доступных для замещения. Каждая R группа, если их более чем одна, в качестве заместителя на доступном углероде кольцевой структуры отличается от другой R группы. Например, приведенная выше структура, в случае, когда n равен 0-2, будет включать группу соединений, содержащую, но, не ограничиваясь ими:

и т.п.

Пунктирная линия, представляющая связь в циклической кольцевой структуре, указывает на то, что связь либо может присутствовать, либо отсутствует в данном кольце. То есть, пунктирная линия, представляющая связь в циклической кольцевой структуре, указывает на то, что кольцевая структура выбрана из группы, состоящей из насыщенной кольцевой структуры, частично насыщенной кольцевой структуры и ненасыщенной кольцевой структуры.

Символ (

Когда указанный атом ароматического кольца или гетероциклического ароматического кольца определен как "отсутствующий", указанный атом заменен прямой связью.

Каждый из указанных выше терминов (например, "алкил", "гетероалкил", "циклоалкил и "гетероциклоалкил", "арил", "гетероарил", "фосфонат" и "сульфонат", а также их двухвалентные производные) предназначены для включения как замещенных, так и незамещенных форм указанных групп. Необязательные заместители для каждого типа групп предоставлены ниже.

Заместители для одновалентных и двухвалентных производных алкильных, гетероалкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных групп (включая группы, часто называемые как алкилен, алкенил, гетероалкилен, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил) могут представлять собой одну или более разнообразных групп, выбранных, но, не ограничиваясь ими, из: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'Rʺ, -SR', -галоген, -SiR'RʺR'ʺ, -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R',-C(O)NR'Rʺ, -OC(O)NR'Rʺ, -NRʺC(O)R', -NR'-C(O)NRʺR'ʺ, -NRʺC(O)OR', -NR-C(NR'Rʺ)=NR'ʺ, -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'Rʺ, -NRSO₂R', -CN и -NO₂ в количестве от нуля до (2m'+1), где m' равен общему числу атомов углерода в каждой группе. R', Rʺ, R'ʺ и Rʺʺ, каждый независимо, может относиться к водороду, замещенному или незамещенному гетероалкилу, замещенному или незамещенному циклоалкилу, замещенному или незамещенному гетероциклоалкилу, замещенному или незамещенному арилу (например, арилу, замещенному 1-3 галогенами), замещенным или незамещенным алкильным, алкокси или тиоалкоксигруппам, или арилалкильным группам. Как использовано в данном описании, "алкокси" группа представляет собой алкил, присоединенный к оставшейся части молекулы через двухвалентный кислород. Когда соединение настоящего изобретения включает более чем одну R группу, например, каждую из R групп независимо выбирают таким образом, чтобы она представляла собой каждую из группы R', Rʺ, R'ʺ и Rʺʺ, когда присутствует более чем одна из такой группы. Когда R' и Rʺ присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота с формированием 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца. Например, -NR'Rʺ предназначен для включения, но, не ограничиваясь ими, 1-пирролидинила и 4-морфолинила. Из приведенного выше обсуждения заместителей, специалисту в данной области будет понятно, что термин "алкил" предназначен для включения группы, содержащей атомы углерода, связанные с группой отличной от водорода, такой как галогеналкил (например, -CF₃ и -CH₂CF₃) и ацил (например, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ и т.п.).

Похожими на заместители, описанные выше для алкильных групп, являются разнообразные примеры заместителей для арильных и гетероарильных групп (а также их двухвалентные производные), и они выбираны, например, из: галогена, -OR', -NR'Rʺ, -SR', -SiR'RʺR'ʺ, -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -C(O)NR'Rʺ, -OC(O)NR'Rʺ, -NRʺC(O)R', -NR'-C(O)NRʺR'ʺ, -NRʺC(O)OR', -NR-C(NR'RʺR'ʺ)=NRʺʺ, -NR-C(NR'Rʺ)=NR'ʺ -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'Rʺ, -NRSO₂R', -CN и -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, фтор(C₁-C₄)алкоксо и фтор(C₁-C₄)алкила, в числовом диапазоне от нуля до общего числа открытых валентностей на ароматической кольцевой системе; и где R', Rʺ, R'ʺ и Rʺʺ могут быть независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение настоящего изобретения включает более чем одну R группу, например, каждую из R групп независимо выбирают таким образом, чтобы она представляла собой каждую из группы R', Rʺ, R'ʺ и Rʺʺ, когда присутствует более чем одна из такой группы.

Два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут необязательно образовывать кольцо формулы -T-C(O)-(CRR')_q-U-, где T и U независимо представляют собой -NR-, -O-, -CRR'- или простую связь, и q равен целому числу от 0 до 3. Альтернативно, два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -A-(CH₂)_r-B-, где A и B независимо представляют собой -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или простую связь, и r равен целому числу от 1 до 4.

Одна из простых связей вновь сформированного, таким образом, кольца может быть необязательно заменена двойной связью. Альтернативно, два заместителя на соседних атомах арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -(CRR')_s-X'-(CʺR'ʺ)_d-, где s и d независимо равны целому числу от 0 до 3, и X' представляет собой -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или -S(O)₂NR'-. Заместители R, R', Rʺ и R'ʺ могут быть независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.

Как использовано в данном описании, термин "ацил" относится к группе органической кислоты, где -OH карбоксильной группы заменена другим заместителем, и имеет общую формулу RC(=O)-, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил, карбоциклическую, гетероциклическую или ароматическую гетероциклическую группу, как определено в данном описании. Как таковой, термин "ацил" специально включает арилацильные группы, такие как 2-(фуран-2-ил)ацетильная- и 2-фенилацетильная группа. Конкретные примеры ацильных групп включают ацетил и бензоил. Ацильные группы также предназначены для включения амидов, -RC(=O)NR', сложных эфиров, -RC(=O)OR', кетонов, -RC(=O)R' и альдегидов, -RC(=O)H.

Термины "алкоксил" или "алкокси" используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к насыщенным (т.е. алкил-O-) или ненасыщенным (т.е. алкенил-O- и алкинил-O-) группам, присоединенным к фрагменту основной части молекулы через атом кислорода, где термины "алкил", "алкенил" и "алкинил" является такими, как предварительно описано выше, и могут включать C_1-20 включительно, линейные, разветвленные или циклические, насыщенные или ненасыщенные оксоуглеводородные цепи, включая, например, метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил, н-бутоксил, втор-бутоксил, трет-бутоксил и н-пентоксил, неопентоксил, н-гексоксил и т.п.

Термин "алкоксиалкил", как используется в данном описании, относится к простому алкил-O-алкиловому эфиру, такому как метоксиэтильная или этоксиметильная группа.

"Арилоксил" относится к арил-O- группе, где арильная группа является такой, как предварительно описано выше, включая замещенный арил. Термин "арилоксил", как используется в данном описании, может относиться к фенилоксилу или гексилоксилу и фенилоксилу или гексилоксилу, замещенному алкилом, замещенным алкилом, галогеном или алкоксилом.

"Аралкил" относится к арилалкильной группе, где арил и алкил являются такими, как предварительно описано выше, и включают замещенный арил и замещенный алкил. Примеры аралкильных группы включают бензил, фенилэтил и нафтилметил.

"Аралкилоксил" относится к аралкил-O- группе, где аралкильная группа является такой, как предварительно описано выше. Примером аралкилоксильной группы является бензилоксил, т.е. C₆H₅-CH₂-O-. Аралкилоксильная группа может быть необязательно замещенной.

"Алкоксикарбонил" относится к алкил-O-C(=O)- группе. Примеры алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, бутилоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.

"Арилоксикарбонил" относится к арил-O-C(=O)- группе. Примеры арилоксикарбонильных групп включают фенокси- и нафтоксикарбонил.

"Аралкоксикарбонил" относится к аралкил-O-C(=O)- группе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.

"Карбамоил" относится к амидной группе формулы -C(=O)NH₂. "Алкилкарбамоил" относится к R'RN-C(=O)- группе, где один из R и R' представляет собой водород, а другой из R и R' представляет собой алкил и/или замещенный алкил, как предварительно описано выше. "Диалкилкарбамоил" относится к R'RN-C(=O)- группе, где каждый из R и R' независимо представляет собой алкил и/или замещенный алкил, как предварительно описано выше.

Термин карбонилдиоксил, как использовано в данном описании, относится к карбонатной группе формулы -O-C(=O)-OR.

"Ацилоксил" относится к ацил-O- группе, где ацил является таким, как предварительно описано выше.

Термин "амино" относится к -NH₂ группе, а также относится к азотсодержащей группе, как известно в данной области, полученной из аммиака путем замены одного или более водородных радикалов органическими радикалами. Например, термины "ациламино" и "алкиламино" относятся к конкретным N-замещенным органическим радикалам с ацильным и алкильным заместителем, соответственно.

"Аминоалкил", как используется в данном описании, относится к аминогруппе, ковалентно связанной с алкиленовым линкером. Более предпочтительно, термины алкиламино, диалкиламино и триалкиламино, как используется в данном описании, относятся к одной, двум или трем, соответственно, алкильным группам, как определено выше, присоединенным к фрагменту основной части молекулы через атом азота. Термин алкиламино относится к группе, имеющей структуру -NHR', где R' представляет собой алкильную группу, как определено выше; в свою очередь, термин диалкиламино относится к группе, имеющей структуру -NR'Rʺ, где R' и Rʺ, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из алкильных групп. Термин триалкиламино относится к группе, имеющей структуру -NR'RʺRʺ', где R', Rʺ и R'ʺ, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из алкильных групп. Дополнительно, R', Rʺ, и/или R'ʺ, взятые вместе, могут представлять собой -(CH₂)_k-, где k равен целому числу от 2 до 6. Примеры включают, но, не ограничиваясь ими, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, диэтиламинокарбонил, метилэтиламино, изопропиламино, пиперидино, триметиламино и пропиламино.

Аминогруппа представляет собой -NR'Rʺ, где R' и Rʺ обычно выбраны из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, или замещенного или незамещенного гетероарила.

Термины простой алкилтиоэфир и тиоалкоксил относятся к насыщенной (т.е. алкил-S-) или ненасыщенной (т.е. алкенил-S- и алкинил-S-) группе, присоединенной к фрагменту основной части молекулы через атом серы. Примеры тиоалкоксильных групп включают, но, не ограничиваясь ими, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио и т.п.

"Ациламино" относится к ацил-NH- группе, где ацил является таким, как предварительно описано выше. "Ароиламино" относится к ароил-NH- группе, где ароил является таким, как предварительно описано выше.

Термин "карбонил" относится к -C(=O)- группе и может включать альдегидную группу, представленную общей формулой R-C(=O)H.

Термин "карбоксил" относится к -COOH группе. Такие группы также называются в данном описании как группа "карбоновой кислоты".

Термины "галоген," "галогенид" или "гало", как используется в данном описании, относятся к группам фтора, хлора, брома и йода. Дополнительно, термины, такие как "галогеналкил", предназначены для включения моногалогеналкила и полигалогеналкила. Например, термин "галоген(C₁-C₄)алкил" предназначен для включения, но, не ограничиваясь ими, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 4-хлорбутила, 3-бромпропила и т.п.

Термин "гидроксил" относится к -OH группе.

Термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной -OH группой.

Термин "меркапто" относится к -SH группе.

Термин "оксо", как используется в данном описании, означает атом кислорода, который образует двойную связь с атомом углерода или другим элементом.

Термин "нитро" относится к -NO₂ группе.

Термин "тио" относится к соединению, ранее описанному в данном описании, где атом углерода или кислорода заменен атомом серы.

Термин "сульфат" относится к -SO₄ группе.

Термин тиогидроксил или тиол, как использовано в данном описании, относится к группе формулы -SH.

Более предпочтительно, термин "сульфид" относится к соединению, имеющему группу формулы -SR.

Термин "сульфон" относится к соединению, имеющему сульфонильную группу -S(O₂)R.

Термин "сульфоксид" относится к соединению, имеющему сульфинильную группу -S(O)R

Термин уреидо относится к мочевинной группе формулы -NH-CO-NH₂.

Термин "защитная группа" касательно соединения формулы (I) относится к химическому заместителю, который может быть селективно удален при помощи легкодоступных реагентов, который не влияют на восстановление функциональных групп или на другие функциональные группы в данной молекуле. Подходящие защитные группы известны в данной области и продолжают разрабатываться. Подходящие защитные группы могут быть найдены, например, в Wutz et al. ("Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition," Wiley-Interscience, 2007). В некоторых вариантах осуществления используются карбоксилзащитные группы, как описано Wutz et al. (страницы 533-643). В некоторых вариантах осуществления защитную группу удаляют обработкой кислотой. Иллюстративные примеры защитных групп включают, но, не ограничиваясь ими, бензил, п-метоксибензил (PMB), третичный бутил (t-Bu), метоксиметил (MOM), метоксиэтоксиметил (MEM), метилтиометил (MTM), тетрагидропиранил (THP), тетрагидрофуранил (THF), бензилоксиметил (BOM), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS) и трифенилметил (тритил, Tr). Специалисту в данной области будет очевидны ситуации, при которых потребуются защитные группы, и будет возможность выбора подходящей защитной группы для использования в конкретных обстоятельствах.

По всему описанию и в пунктах формулы изобретения данные химические формулы или названия охватывают все таутомеры, аналоги и оптические и стереоизомеры, а также рацемические смеси, в которых такие смеси и изомеры существуют.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические атомы углерода (оптические или хиральные центры) или двойные связи; при этом, энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомерные формы которых могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-, или как D- или L- для аминокислот, и индивидуальные изомеры входят в объем настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения не включают такие, которые известны в данной области как слишком нестабильные при синтезировании и/или разделении. Настоящее изобретение предназначено для включения соединений в рацемической, скалемической и оптически чистой формах. Оптически активные (R)- и (S)-, или D- и L-изомеры могут быть получены при использовании хиральных синтонов или хиральных реагентов, или при использовании обычных технологий разделения. Когда соединения, описанные в данном описании, содержат олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии и, если не указано иное, предполагается, что данные соединения включают как E, так и Z геометрические изомеры.

Если не указано иное, структуры, изображенные в данном описании, также предназначены для включения всех стереохимических форм данной структуры; т.е. R и S конфигурации для каждого асимметрического центра. Поэтому, индивидуальные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси настоящих соединений входят в объем настоящего изобретения.

Как будет очевидно специалисту в данной области, некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах, все такие таутомерные формы соединений входят в объем настоящего изобретения. Термин "таутомер", как использовано в данном описании, относится к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии, и которые легко преобразовываются из одной изомерной формы в другую.

Если не указано иное, структуры, изображенные в данном описании, также предназначены для включения соединений, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие указанные структуры с заменой водорода дейтерием или тритием, или заменой углерода¹³C- или^I4C-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения также могут иметь неприродные пропорции атомов изотопов к одному или более атомам, составляющим данные соединения. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Все варианты изотопных соединений настоящего изобретения, являются ли они радиоактивными или нет, входят в объем настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в форме солей. Настоящее изобретение включает такие соли. Примеры применимых солевых форм включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты, и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Такие соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области. Также включенными являются аддитивные соли оснований, такие как соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амино или магния, или аналогичные соли. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональные группы, кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо в чистой форме, либо в подходящем инертном растворителе, или путем ионного обмена. Примеры приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, с образованием моногидрокарбоната, фосфорная, с образованием моногидрофосфатов, дигидрофосфатов, серная, с образованием моногидросульфатов, йодистоводородная или фосфористая кислоты и т.п., а также соли, полученные с относительно нетоксичными органическими кислотами, например, уксусной, пропионовой, муравьиной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, молочной, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой кислотами и т.п. Также включенными являются соли аминокислот, такие как аргинат и подобные, и соли органических кислот, подобных глюкуроновой или галактуроновой кислотам, и т.п. Определенные конкретные соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые дают возможность преобразовывать данные соединения, как в аддитивные соли оснований, так и в кислотно-аддитивные соли.

Нейтральные формы соединений могут быть восстановлены путем приведения в контакт данной соли с основанием или кислотой и выделения родительского соединения общепринятыми методами. Родительская форма соединения отличается от различных видов соли некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольванированных формах, включая формы гидратов. Как правило, сольванированные формы эквивалентны несольванированным формам и входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать во множественных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквивалентны для использования в целях, предусмотренных настоящим изобретением, и предназначены для включения в объем настоящего изобретения.

В дополнение к солевым формам, настоящее изобретение предоставляет соединения, которые представлены в пролекарственной форме. Пролекарства соединений, описанных в данном описании, представляют собой такие соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях, обеспечивая соединения настоящего изобретения. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими методами в ex vivo окружающей среде. Например, пролекарства могут быть медленно преобразованы в соединения настоящего изобретения при помещении в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом.

Следуя устоявшейся патентно-правовой конвенции, указание на единственное число, когда используется в данном описании, включая пункты формулы изобретения, относится к "одному или более". Таким образом, например, ссылка на "субъект" включает множество субъектов, если в контексте четко не указано обратное (например, большинство субъектов) и так далее.

По всему тексту и в пунктах формулы изобретения термины "содержать", "содержащий" и "состоящий из" не используются в исключительном смысле, за исключением случаев, когда контекст требует иное. Аналогичным образом, термин "включать" и его грамматические варианты не предназначены для ограничения, так что перечень элементов в списке не является исключением других подобных элементов, которыми можно заменить или добавить в перечисленные элементы.

Для целей настоящего описания и прилагаемых пунктов формулы изобретения, если не указано иное, все числовые обозначения величин, размеров, габаритов, пропорций, форм, составов, параметров, процентов, количеств, характеристик и других числовых значений, используемых в данном описании и пунктах формулы изобретения, должны пониматься как изменяемые во всех случаях термином "примерно", даже когда термин "примерно" не указан прямо со значением, величиной или диапазоном. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, представленные в настоящем описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения, не являются точными и не нуждаются в уточнении, но могут быть приблизительными и/или больше или меньше требуемых, с учетом допустимых погрешностей, коэффициентов преобразования, округлений, ошибок измерения и т.п. и других факторов, известных специалистам в данной области, в зависимости от желаемых свойств, которые стремились получить при помощи настоящего изобретения. Например, термин "примерно" в отношении значения может быть предназначен для включения вариантов в определенных вариантах осуществления±100%, в некоторых вариантах осуществления±50%, в некоторых вариантах осуществления±20%, в некоторых вариантах осуществления±10%, в некоторых вариантах осуществления±5%, в некоторых вариантах осуществления±1%, в некоторых вариантах осуществления±0,5% и в некоторых вариантах осуществления±0,1% от указанной величины, так что варианты являются подходящими для осуществления раскрываемых способов или применения раскрываемых композиций.

Далее, термин "примерно", когда используется в связи с одним или более числами или числовыми диапазонами, следует понимать, как относящийся ко всем таким числам, включая все числа в диапазоне, и изменяет этот диапазон, расширяя границы выше и ниже представленных численных значений. Перечисление численных диапазонов путем внесения конечных точек всех чисел, например целых чисел, включая их дробные значения, входящие в данный диапазон (например, перечисление от 1 до 5 включает 1, 2, 3, 4 и 5, а также их дробные значения, например, 1,5, 2,25, 3,75, 4,1 и т.п.) и любой предел в этом диапазоне.

Примеры

Следующие примеры приведены для оказания методической помощи специалистам в данной области на основе иллюстративных вариантов практического осуществления настоящего изобретения. В свете настоящего изобретения и общей квалификации специалиста в данной области, данный специалист сможет оценить, что следующие примеры предоставлены только в качестве эксперимента, и что могут быть предоставлены многочисленные изменения, модификации и альтернативы, не отходя от существа и объема настоящего изобретения. Описание синтезов и конкретных примеров, предназначено только для целей иллюстрации, и не должны истолковываться как ограничивающие каким-либо образом получение соединений настоящего изобретения другими способами.

Пример 1

Обзор

Об использовании PSMA связывающих мочевин, конъюгированных с хелатными радиоактивный металлами через различные линкерные группы, для диагностической визуализации и возможной радиотерапии PSMA экспрессирующих опухолей ранее сообщалось в ряде публикаций и патентных заявках (Tykvart et al. (2015) Journal of medicinal chemistry 58, 4357-63; Banerjee et al. (2015) Journal of nuclear medicine 56, 628-34; Benesova et al. (2015) Journal of nuclear medicine 56, 914-20; Weineisen et al. (2014) EJNMMI Res 4, 1-15; WO 2009002529 A2; WO 2009070302 A1). Новый класс высокоаффинных связывающих агентов был получен путем модификации мочевинного линкера в эпсилон положении амина с п-Br-бензильной группой. Структуры раскрываемых в настоящем изобретении соединений показаны на фиг. 1.

Не желая быть привязанными к какой-либо одной конкретной теории, полагают, что лечебно-диагностические простатический специфический мембранный антиген (PSMA) нацеливающие средства на основе хелатно связанного радиоактивный металла с Glu-лизин мочевиной, при модификации с п-Br-бензильной группой на эпсилон аминогруппе лизина Lys-Glu-мочевинного фрагмента, продемонстрировали высокую аффинность в отношении PSMA и высокое поглощение в PSMA-экспрессирующих опухолях и низкое ренальное поглощение на стандартной мышиной модели рака предстательной железы. В одном из вариантов осуществления¹⁷⁷Lu-1 показал значительную радиотерапевтическую эффективность, примерно 50% ремиссию PSMA+PC3 у мышей c привитой опухолью.

Пример 2

Материалы и методы

Химический синтез 1. Синтез соединения 1 описан на схеме 1. Бромбензальдегид (121,0 мг, 0,654 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемому раствору Boc-защищенной мочевины, 4, (300,0 мг, 0,615 ммоль) в 5 мл метанола на охлаждаемой льдом бане и с последующим нагреванием до комнатной температуры. Спустя один час, добавляли цианоборогидрид натрия (158,0 мг, 2,5 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь упаривали, перерастворяли в дихлорметане, очищали хроматографией на силикагеле с нормальной фазой (95:5, метиленхлорид:метанол) и сушили в вакууме, с получением соединения 5 с хорошим выходом. Выход: 80%. ESI-МС: 656,56 [M+H]⁺, найдено: 656,5. TSTU (32,6 мг, 108 мкмоль), Boc-5-аминовалериановую кислоту (23,5 мг, 108 мкмоль) и DIPEA (37,7 мкл, 216 мкмоль) растворяли в 300 мкл ДМФА и перемешивали при комнатной температуре. Спустя один час, добавляли соединение 5 (71,0 мг, 108 мкмоль) с тремя промывками ДМФА (50 мкл каждая). Реакционную смесь перемешивали в течение четырех часов и выдерживали при 4°C в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь очищали полупрепаративной ВЭЖХ на C₁₈ колонке (40% вода (0,1 TFA)/60% ACN (0,1 TFA)/в течение 5 мин, 60-90% за 20 минут. R_t 21 минута. Очищенные фракции объединяли, упаривали и сушили в высоком вакууме в течение 10 минут. ESI-МС: 572,44 [M+H]+, найдено: 572,4. Соединению 6 растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и охлаждали на ледяной бане. После уравновешивания, добавляли TFA (1,5 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов с последующим нагреванием до комнатной температуры в ходе процесса. Смесь упаривали досуха в токе азота, растворяли в воде и лиофилизировали, с получением 31,8 мг соединения 7. Выход: 54 мкмоль, 54%. p-SCN-bn-DOTA (12,2 мг, 17,7 мкмоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 6 (12,2 мг соли TFA) и DIPEA (15,2 мкл, 87,0 мкмоль l) в DMSO (130 мкл), уравновешенному при 40°C. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение четырех часов и выдерживали при 4°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (удерживание 20% ACN в течение 5 мин, затем 20-40% за 19 минут). Rt приблизительно 12 минут. Очищенные фракции объединяли, упаривали на роторном испарителе для уменьшения объема и затем лиофилизировали. ESI-МС: 1138,37 [M+H]⁺, найдено: 1138,5. Соединение 1 дополнительно очищали ВЭЖХ по градиентному методу с подвижной фазой, содержащей 88% воды (содержащей 0,1% TFA) и 22% CH₃CN (0,1% TFA) в течение 1-5 минут, затем в течение 0-5 мин при градиенте вода 88% вода (содержащая 0,1% TFA) и 12% CH₃CN (0,1% TFA), и в течение 5-25 мин с градиентом от 88% воды до 44% воды и от 12% ацетонитрила до 56% ацетонитрила при скорости потока 8 мл/мин.

Химический синтез 2. Данное соединение синтезировали при использовании того же самого промежуточного продукта 7, и подвергали сочетанию с коммерчески доступным DOTA-NHS сложным эфиром. ESI-МС: 974,86. [M+H]⁺, найдено: 974,5.

Химический синтез 3. Данное соединение синтезировали при использовании промежуточного продукта 4, и подвергали сочетанию с коммерчески доступной Boc-5-аминовалериановой кислотой и DOTA-NHS сложным эфиром. ESI-МС: 970,05[M+H]⁺, найдено: 970,1.

Введение радиоактивной метки¹⁷⁷Lu-1. 1,0 мкл¹⁷⁷LuCl₃ (1 мКи) в 0,1Н HCl добавляли в 70 мкл NH₄OAc буфера (0,2M, pH 4) и 5 мкл 2 мМ в 0,2M NH₄OAc. pH смеси составил 4,0. Смесь выдерживали при 80°С в течение часа и очищали при помощи ВЭЖХ. ВЭЖХ метод представлял собой градиентный метод, включающий подвижную фазу 77% воды (содержащей 0,1% TFA) и 23% CH₃CN (0,1% TFA) за 1-5 мин с последующими 5-25 мин вода от 77% до 57% и ацетонитрил от 23% до 43%; 25,01-30 мин вода от 5% до 5% и ацетонитрил от 95% до 95%, 30,01-37 мин вода от 77% до 77% и ацетонитрил от 23% до 23%. Скорость потока: 1,0 мл/мин; λ: 200 нм, и C₈ колонка (25×4,6 мм), Varian microsob-MV 100-5. Меченый радиоактивный изотоп¹⁷⁷Lu-1 элюировался на 17,1-20 мин, в то время как немеченый хелатирующий агент элюировался на 21-22 мин.

Использование метода ВЭЖХ для получения¹⁷⁷Lu-2 и¹⁷⁷Lu-3: ВЭЖХ метод представлял собой градиентный метод, включающий подвижную фазу 88% вода (содержащая 0,1% TFA) и 22% CH₃CN (0,1% TFA) за 1-5 мин с последующими 5-27 мин вода от 88% до 75% и ацетонитрил от 12% до 25%; 27,01-32 мин вода от 5% до 5% и ацетонитрил от 95% до 95%, 32,01-37 мин от вода 88% до 18% и ацетонитрил от 12% до 22%. Скорость потока: 1,0 мл/мин; λ: 200 нм, и C₈ колонка (25×4,6 мм), Varian microsob-MV 100-5. Меченый радиоактивный изотоп¹⁷⁷Lu-2 элюировался на 13,1-15,0 мин, в то время как немеченый хелатирующий агент элюировался на 16-17 мин. Меченый радиоактивный изотоп¹⁷⁷Lu-3 элюировался на 13,1-15,0 мин, в то время как немеченый хелатирующий агент элюировался на 10-12 мин a18-20 мин и немеченый агент на 14-16 мин.

Схема 1. Синтез соединения 1

а. 4-бромбензальдегид, NaBH₃CN, MeOH, 1% уксусная кислота

b. BocNH(CH₂)₄CO₂H, HATU, DIEA; c.TFA/CH₂Cl₂;

d. DOTA-Bn-SCN, DMSO, DIEA

Пример 3

Результаты и обсуждение

Химический и радиохимический синтезы и их характеризация. Модифицированную п-бромбензильную группу Glu-Lys мочевиной (2) получали восстановительным алкилированием соединения 2 с п-бромбензальдегидом в присутствии цианоборогидрида натрия в метаноле с хорошим выходом соединения 4, следуя литературной методике (Tykvart et al. (2015) Journal of medicinal chemistry 58, 4357-63). Малый алифатический линкер, Boc-5-аминовалериановую кислоту, подвергали сочетанию на том же ε-Lys амине соединения 4 с последующим удалением BOC группы и конъюгировали с коммерчески доступным DOTA-Bn-SCN с соединением 6, с получением соединения 1 со средним выходом. Соединение 2 синтезировали при использовании DOTA-NHS сложного эфира в качестве хелатирующего агента и подвергали такому же сочетанию с промежуточным продуктом 6. Соединение 3 синтезировали в качестве контрольного агента, без какой-либо п-бромбензильной группы. Все три агента метили радиоактивным изотопом¹⁷⁷Lu с хорошим выходом и чистотой при pH 4 в аммонийацетатном буфере при 80°C. Аффинность связывания новых соединений перечислена в таблице 1. Как соединение 1, так и соединение 2, модифицированные п-бромбензильной группой показали высокую аффинность связывания по сравнению с соединением 3.

Свойства цитосвязывания.¹⁷⁷Lu агенты далее количественно определяли в клетках и животных, используя стандартные изогенные линии клеток PSMA+ PC3 PIP и PSMA-негатив PC3 flu клетки. Как¹⁷⁷Lu-1, так и¹⁷⁷Lu-2 продемонстрировали высокое поглощение в PSMA+ PC3 клетках по сравнению с¹⁷⁷Lu-3. Дальнейшие интернализированные исследования показали, что¹⁷⁷Lu-1 имеет высокую, почти вдвое выше интернализированную активность по сравнению с¹⁷⁷Lu-3. Все три агента показали по существу низкое поглощение в PSMA-негатив PC3 flu клетках.¹⁷⁷Lu-1 далее оценивали по эффективности лечения в анализе колониеобразования и сравнивали с ранее лидирующим соединением SR6 (Banerjee et al. (2015) Journal of nuclear medicine 56, 628-34) и агентами, находящимися на клинических испытаниях, включая¹⁷⁷Lu-PSMA-617 (Benesova et al. (2015) Journal of nuclear medicine 56, 914-20) и¹⁷⁷Lu PSMA-I&T (Weineisen et al. (2014) EJNMMI Res 4, 1-15).¹⁷⁷Lu-1 был способен производить около 100% клеток, уничтожив эффективность при использовании 10 мкCi дозы PSMA+ PC3 PIP клеток, с учетом того, что была замечена незначительная токсичность в отношении PSMA- PC3 flu клеток.

Биораспределение. In vivo исследования биораспределения ткани проводили для¹⁷⁷Lu-1 и¹⁷⁷Lu-2, и результаты показаны в таблицах 3 и 4.¹⁷⁷Lu-1 показал высокое поглощение и сохранение в PSMA+ PC3 PIP опухоли, чем¹⁷⁷Lu-2. В значительной степени¹⁷⁷Lu-2 агент показал почечное поглощение в 5 раз ниже, чем¹⁷⁷Lu-1, и, как показано на фиг. 3, соотношение опухоль/почка соединений по настоящему изобретению, сравнивали с ранее лидировавшими¹⁷⁷Lu-SR6,¹⁷⁷Lu-PSMA-617 и¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T. PSMA+ PC3 PIP соотношение опухоль-к-почке для¹⁷⁷Lu-2 было выше, чем у¹⁷⁷Lu-1. Из-за более высокого поглощения и удержания в опухоли,¹⁷⁷Lu-1 дополнительно подвергли оценке на лечебно-диагностическую эффективность (изображение и терапевтический эффект) в рамках экспериментального исследования с использованием небольшой группы животных.

SPECT на небольших животных, визуализация и терапевтический эффект. На фиг. 4 показано SPECT изображение¹⁷⁷Lu-1 в ходе исследования лечения в течение 1-8 дней после инъекции. Мышам c привитой PSMA+ PC3 PIP опухолью (размером 3-5 мм) инъекцией вводили разовую дозу 3 мКи (n=10). Другой группе мышей инъецировали солевой раствор (n=10) для контрольного исследования. Мышей наблюдали по массе тела, измеряя размер опухоли два раза в неделю. Контрольную группу мышей умерщвляли спустя 4-8 недель, так как размер опухолей составлял >12 мм. В обработанной группе у 50% мышей наблюдалось полное искоренение опухолей. Эти мыши поначалу прошли через исходную массу тела, которая была восстановлена спустя 2 недели. Результаты показаны на фиг. 5. На фиг. 6A и фиг. 6B продемонстрирована терапевтическая эффективность (уменьшение объема опухоли)¹⁷⁷Lu-1 по сравнению с контрольной группой при использовании солевого раствора. Пять мышей показали полную ремиссию заболевания и выживание в течение более чем пяти месяцев.

Подводя итог изложенному выше, радиоактивный металл-хелатные на основе Glu-Lysine мочевины лечебно-диагностические агенты таргетирующие простатический специфический мембранный антиген (PSMA) при модификации п-Br-бензильной группы на эпсилон аминогруппе лизина фрагмента Lys-Glu-мочевины продемонстрировали высокую аффинность связывания в отношении PSMA и высокое поглощение в PSMA-экспрессирующих опухолях и низкое ренальное поглощение на стандартной мышиной модели рака предстательной железы. Одно из иллюстративных соединений,¹⁷⁷Lu-1, показало значительную радиотерапевтическую эффективность, примерно с 50% ремиссией у мышей с привитой PSMA+ PC3 опухолью.

Ссылочные материалы

Все публикации, патенты, патентные заявки и другие ссылочные материалы, приведенные в данном описании, являются показателем уровня техники для специалистов в данной области, к которой настоящее изобретение относится. Все публикации, патенты, патентные заявки и другие ссылочные материалы (например, веб-сайты, базы данных и т.д.), приведенные в данном описании, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент, патентная заявка и другой ссылочный материал конкретно и индивидуально был включен в данное описание посредством ссылки. Следует понимать, что, несмотря на число патентных заявок, патентов и других ссылочных материалов, на которые ссылаются в данном описании, такая ссылка не является признанием того, что любой из этих документов формирует часть общеизвестного уровня техники в данной области. В случае конфликта между данным описанием и любой включенной ссылкой, настоящее описание (включая любые изменения, которые могут быть основаны на включенной ссылке) будут обладать преимущественным правом. В настоящем описании использованы стандартные термины, принятые в данной области, если не указано иное. В настоящем описании использованы стандартные аббревиатуры для различных терминов.

Публикация международной заявки PCT № PCT/US2008/007947 на имя Pomper, M.G., Ray, S., Mease, R.C., Foss, C. под названием Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), biological evaluation, and use as imaging agents, опубликованной 2008/12/31 (WO 2009/002529 A2);

Публикация международной заявки PCT № PCT/US2008/013158 на имя Chandran S.S., Ray S., Denmeade S.R., Pomper M.G., Mease R.C. под названием Prostate specific membrane antigen targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer, опубликованной 2009/06/04 (WO 2009070302 A1);

Публикация международной заявки PCT № PCT/US2010/028020 на имя Pomper M.G., Mease R.C.; Ray S., Chen Y. под названием PSMA-targeting compounds and uses thereof, опубликованной 2010/09/23 (WO 2010108125 A2);

Banerjee, S.R., Foss, C.A., Pullambhatla, M., Wang, Y., Srinivasan, S., Hobbs, R.F., Baidoo, K.E., Brechbiel, M.W., Nimmagadda, S., Mease, R.C., Sgouros, G., and Pomper, M.G. (2015) Preclinical evaluation of 86Y-labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen for dosimetry estimates. Journal of nuclear medicine 56, 628-34;

Benesova, M., Schafer, M., Bauder-Wust, U., Afshar-Oromieh, A., Kratochwil, C., Mier, W., Haberkorn, U., Kopka, K., and Eder, M. (2015) Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. Journal of nuclear medicine 56, 914-20;

Tykvart, J., Schimer, J., Jancarik, A., Barinkova, J., Navratil, V., Starkova, J., Sramkova, K., Konvalinka, J., Majer, P., and Sacha, P. (2015) Design of Highly Potent Urea-Based, Exosite-Binding Inhibitors Selective for Glutamate Carboxypeptidase II. Journal of medicinal chemistry 58, 4357-63;

Weineisen, M., Simecek, J., Schottelius, M., Schwaiger, M., and Wester, H.-J. (2014) Synthesis and preclinical evaluation of DOTAGA-conjugated PSMA ligands for functional imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. EJNMMI Res 4, 1-15.

Хотя настоящее изобретение описано подробно иллюстративным путем и при помощи примеров, с целью лучшего понимания, однако специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые изменения и модификации могут быть осуществлены в объеме прилагаемой формулы изобретения.

Реферат

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой Z представляет собой CO2Q, Q представляет собой H, m равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4 и 5, R представляет собой -CH2-R1, R1представляет собой, где X представляет собой Br или I, L представляет собой C1-C6алкилен, W представляет собой -(C=O)-NR2- или -(C=S)-NR2-, R2представляет собой H, n равен целому числу, выбранному из группы, состоящей из 1, 2 и 3, Ch представляет собой хелатирующий агент, который может содержать радиоактивный металл, где хелатирующий агент представляет собойилии где радиоактивный металл представляет собой177Lu, и к его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к способу лечения опухоли предстательной железы. Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться при лечении опухоли предстательной железы. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 7 ил., 4 табл., 3 пр.

Формула