Модуляторы эстрогеновых рецепторов - RU2018132037A

Код документа: RU2018132037A

Формула

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, имеющая структуру:

где:

каждый Y¹, Y¹ и Z¹ независимо представляет собой С или N;

при первом условии, что по меньшей мере один из X¹, Y¹ и Z¹ представляет собой N;

при втором условии, что каждый из X¹, Y¹ и Z¹ не имеет заряда;

при третьем условии, что две пунктирные линии означают двойные связи;

при четвертом условии, что валентность каждого из X¹, Y¹ и Z¹ независимо может быть заполнена путем присоединения к заместителю, выбранному из Н и R¹²;

X² представляет собой О, NH или S;

А¹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила;

R¹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C_1-6 алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкил(С_1-6 алкила), необязательно замещенного циклоалкенил(С_1-6 алкила), необязательно замещенного арил(C_1-6 алкила), необязательно замещенного гетероарил(С_1-6 алкила) и необязательно замещенного гетероциклил(C_1-6 алкила);

каждый R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C_1-6 алкила и необязательно замещенного C_1-6 галогеналкила; или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому присоединен R² и R³, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероциклил;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, необязательно замещенного C_1-6 алкила и необязательно замещенного C_1-6 галогеналкила; или R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому присоединен R⁴ и R⁵, образуют необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероциклил;

каждый R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного монозамещенного амина и необязательно замещенного дизамещенного амина;

R¹⁰ представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;

R¹¹ представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6 алкил; и

R¹² представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный C_1-3 алкил, необязательно замещенный C_1-3 галогеналкил или необязательно замещенный C_1-3 алкокси;

при условии, что когда R¹¹ представляет собой водород или метил, X¹ представляет собой NH, каждый из Y¹ и Z¹ представляет собой С, X² представляет собой О, А¹представляет собой фенил, 2-фторфенил или 2,6-дифторфенил, оба из R² и R³представляют собой метил или один из R² и R³ представляет собой водород, а другой из R² и R³ представляет собой метил, и каждый R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород, то R¹ не может представлять собой 2-гидроксиэтил, 2-метилпропил, 2-фтор-2-метилпропил, 3-фтор-2-метилпропил, 3-гидрокси-2-метилпропил или 2-фтор-3-гидрокси-2-метилпропил.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹¹представляет собой водород.

3. Соединение по любому одному из п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А¹ представляет собой необязательно замещенный арил.

4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где А¹представляет собой необязательно замещенный фенил.

5. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где А¹представляет собой замещенный фенил.

6. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где А¹представляет собой незамещенный фенил.

7. Соединение по любому одному из пп. 1-2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А¹ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил.

8. Соединение по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где А¹представляет собой необязательно замещенный бициклопентил.

9. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль, где А¹представляет собой незамещенный бициклопентил.

10. Соединение по любому одному из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного C_1-6 алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкил(C_1-6 алкила), необязательно замещенного гетероциклила и необязательно замещенного гетероциклил(C_1-6 алкила).

11. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹представляет собой замещенный C_1-6 алкил или замещенный циклоалкил.

12. Соединение по п. 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где замещенный циклоалкил замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, галогеналкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, замещенного алкокси, замещенного монозамещенного амина и замещенного дизамещенного амина.

13. Соединение по п. 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где замещенный алкил представляет собой C_1-6 галогеналкил.

14. Соединение по п. 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где замещенный C_1-6 алкил замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, замещенного алкокси, замещенного монозамещенного амина и замещенного дизамещенного амина.

15. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹представляет собой необязательно замещенный C_1-6 алкил, выбранный из группы, состоящей из С₄ алкила, фтор(С₄ алкила) и трифтор(С₂ алкила).

16. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из незамещенного циклобутила, незамещенного дифторциклобутила, незамещенного циклопентила и незамещенного бициклопентила.

17. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил(C_1-6 алкил), выбранный из группы, состоящей из незамещенного циклопропилметила, незамещенного бициклопентилметила, незамещенного фторциклопропилметила, незамещенного фторциклобутилметила, незамещенного метоксициклопропилметила и незамещенного трифторметилциклопропилметила.

18. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из незамещенного тетрагидропиранила, незамещенного тетрагидрофуранила и незамещенного оксетанила.

19. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹представляет собой необязательно замещенный гетероциклил(C_1-6 алкил), выбранный из группы, состоящей из незамещенного оксетанилметила и незамещенного фтороксетанилметила.

20. Соединение по любому одному из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² выбран из группы, состоящей из водорода, метила, фторметила и дифторметила.

21. Соединение по любому одному из пп. 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где любой один или более из каждого из R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород.

22. Соединение по любому одному из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ представляет собой гидрокси.

23. Соединение по любому одному из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси и незамещенного алкокси.

24. Соединение по п. 23 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁷ представляет собой фтор или метокси.

25. Соединение по любому одному из пп. 1-24 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁸ представляет собой гидрокси.

26. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.

27. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.

28. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.

29. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеупомянутых соединений.

30. Соединение по п. 1, при условии, что когда R¹⁰ представляет собой водород, R¹¹ представляет собой водород или метил, X¹ представляет собой NH, каждый Y¹ и Z¹ представляет собой С, А¹ представляет собой необязательно замещенный фенил, один из R² и R³ представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-6 алкил, а другой из R² и R³ представляет собой необязательно замещенный C_1-6 алкил, то R¹ не может представлять собой замещенный C_1-6 алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси.

31. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому одному из по любому одному из пп. 1-30 или его фармацевтически приемлемой соли, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их комбинацию.

32. Способ ингибирования роста клетки, содержащий идентификацию клетки, имеющей эстрогеновый рецептор альфа, который опосредует характеристики роста клетки; и

приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения по любому одному из пп. 1-30 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 31.

33. Способ лечения, включающий в себя идентификацию субъекта, нуждающегося в лечении заболевания или состояния, зависящего от эстрогенового рецептора альфа и/или опосредованного эстрогеновым рецептором альфа; и

введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому одному из пп. 1-30, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 31.

34. Применение соединения по любому одному из п. 1-30, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 31, при производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, зависящего от эстрогенового рецептора альфа и/или опосредованного эстрогеновым рецептором альфа.

35. Способ по п. 33 или применение по п. 34, в котором заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из рака молочной железы и гинекологического рака.

36. Способ по п. 33 или применение по п. 34, в котором заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника и рака шейки матки.

37. Способ по п. 33 или применение по п. 34, в котором заболевание или состояние представляет собой рак молочной железы.

38. Способ или применение по любому одному из пп. 33-37, в котором указанное введение указанному субъекту представляет собой внутривенное введение.

39. Способ или применение по любому одному из пп. 33-37, в котором указанное введение указанному субъекту представляет собой пероральное введение.

40. Способ или применение по любому одному из пп. 33-37, в котором указанное введение указанному субъекту представляет собой внутримышечное введение.

41. Способ или применение по любому одному из пп. 33-37, в котором указанное введение указанному субъекту представляет собой подкожное введение.

42. Способ или применение по любому одному из пп. 33-37, в котором указанное введение указанному субъекту представляет собой местное применение.

43. Соединение по любому одному из пп. 1-30, или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция по п. 31 для применения при лечении заболевания или состояния, зависящего от эстрогенового рецептора альфа и/или опосредованного эстрогеновым рецептором альфа.

44. Соединение по любому одному из пп. 1-30, или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция по п. 31 для применения при лечении рака молочной железы.

45. Соединение, выбранное из группы, состоящей из