Бициклические соединения для диагностики и лечения - RU2018135709A

1. Соединение формулы (I):

(I)

и все его определяемо меченые производные, стереоизомеры, рацемические смеси, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства и полиморфы;

где

выбирают из группы, состоящей из

и -CN, где , и могут быть присоединены в любом доступном положении к группе U, и где может быть необязательно замещен одним или более заместителями R^A;

где

выбирают из группы, состоящей из

и , где и могут быть присоединены в любом доступном положении, и где может быть необязательно замещен одним или более заместителями R^B;

V выбирают из группы, состоящей из S, NR^a и CR^bR^b,

Z выбирают из группы, состоящей из N и CR^c,

W выбирают из группы, состоящей из N и CR^c, или W является C, если W присоединен к U;

W¹ выбирают из группы, состоящей из N и CR^c, или W¹ является C, если W¹ присоединен к U;

X выбирают из группы, состоящей из N и CR^c, или X является C, если X присоединен к U;

Y выбирают из группы, состоящей из N и CR^c, или Y является C, если Y присоединен к U;

U выбирают из группы, состоящей из -NR^a-, -CH=CH-, -С≡С- и связи;

в каждом случае R^a независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и галогеналкила;

в каждом случае R^b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила и галогена;

в каждом случае R^c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила и галогена;

в каждом случае R^d независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -OH, -O-алкила и водорода;

в каждом случае R^e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -(CH₂CH₂-O)_n-R^f, -(CH₂CH₂-O)_n-(CH₂CH₂)-R^d, алкила, карбоциклила и гетероциклила, где алкил, карбоциклил и гетероциклил могут быть необязательно замещены,

в каждом случае R^f независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, где алкил могут быть необязательно замещены;

в каждом случае R^A независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, CN, -O-R¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -CONR¹⁰R¹¹, -N(R¹⁰)-C(O)-R¹¹, -N(R¹⁰)-C(O)-O-R¹¹, -(O-CH₂CH₂)_n-R^d, =O, алкила, карбоциклила, карбоциклилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, алкенила и алкинила, где алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены, или, если присутствует более одной группы R^A, и две из групп R^A являются соседними, они могут быть необязательно взяты вместе и могут образовывать 5-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и, необязательно, один или более гетероатомов, выбранных из O, S или N, или необязательно одну или более гетероатом (например, N, O и/или S)-содержащих групп, и где 5-8-членное кольцо может быть замещено;

в каждом случае R^B независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, CN, -O-R¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -CONR¹⁰R¹¹, -N(R¹⁰)-C(O)-R¹¹, -N(R¹⁰)-C(O)-O-R¹¹, -(O-CH₂CH₂)_n-R^d, =O, алкила, карбоциклила, карбоциклилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, алкенила и алкинила, где алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены, или, если присутствует более одной группы R^B, и две из групп R^B являются соседними, они могут быть необязательно взяты вместе и могут образовывать 5-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и, необязательно, один или более гетероатомов, выбранных из O, S или N, или необязательно одну или более гетероатом (например, N, O и/или S)-содержащих групп, и где 5-8-членное кольцо может быть замещено;

в каждом случае R¹⁰независимо выбирают из группы, состоящей из: водорода, алкила, карбоциклила, карбоциклилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил могут быть необязательно замещены;

в каждом случае R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из: водорода, алкила, карбоциклила, карбоциклилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил могут быть необязательно замещены;

в каждом случае R¹⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -(CH₂CH₂-O)_n-R^f, -(CH₂CH₂-O)_n-(CH₂CH₂)-R^d, алкила, карбоциклила и гетероциклила, где алкил, карбоциклил и гетероциклил могут быть необязательно замещены;

в каждом случае n независимо равен от 1 до 4; и

в каждом случае m независимо равен от 1 до 4.

2. Соединение по п. 1, которое является соединением формулы (Ia):

(Ia),

где A, U, B, X, Y, W, W¹ и Z такие, как определены в пункте 1.

3. Соединение по п. 1, которое является соединением формулы (Ib) или (Ic):

(Ib)

(Ic),

где A, U, B, X, Y, W, W¹ и Z такие, как определены в п. 1.

4. Соединение по п. 1, которое является соединением формулы (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) или (Ii):

(Id)

(Ie)

(If)

(Ig)

(Ih)

(Ii),

где A and B такие, как определены в п. 1.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где

является , где может быть присоединен в любом доступном положении, и где может быть необязательно замещен одним или более заместителями R^B.

6. Соединение формулы (II):

(II)

и все его определяемо меченые производные, стереоизомеры, рацемические смеси, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства и полиморфы;

где

выбирают из группы, состоящей из

, водорода и алкила, где , и алкил могут быть присоединены в любом доступном положении, и где может быть необязательно замещен одним или более заместителями R^D;

где

выбирают из группы, состоящей из

и , где и могут быть присоединены в любом доступном положении, и где может быть необязательно замещен одним или более заместителями R^E;

V² выбирают из группы, состоящей из S, NR^a и CR^bR^b,

Z² выбирают из группы, состоящей из N и CR^c,

в каждом случае R^a независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и галогеналкила;

в каждом случае R^b независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила и галогена;

в каждом случае R^c независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила и галогена;

в каждом случае R^d независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -OH, -O-алкила и водорода;

в каждом случае R^e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -(CH₂CH₂-O)_n-R^f, -(CH₂CH₂-O)_n-(CH₂CH₂)-R^d, алкила, карбоциклила и гетероциклила, где алкил, карбоциклил и гетероциклил могут быть необязательно замещены,

в каждом случае R^f независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, где алкил может быть необязательно замещен;

в каждом случае R^D независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, CN, -O-R¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -CONR¹⁰R¹¹, -N(R¹⁰)-C(O)-R¹¹, -N(R¹⁰)-C(O)-O-R¹¹, -(O-CH₂CH₂)_n-R^d, =O, алкила, карбоциклила, карбоциклилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, алкенила и алкинила, где алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены, или, если присутствует более одной группы R^D, и две из групп R^D являются соседними, они могут быть необязательно взяты вместе и могут образовывать 5-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и, необязательно, один или более гетероатомов, выбранных из O, S или N, или, необязательно, одну или более гетероатом (например, N, O и/или S)-содержащих групп, и где 5-8-членное кольцо может быть замещено;

в каждом случае R^E независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, CN, -O-R¹⁰, -NR¹⁰R¹¹, -CONR¹⁰R¹¹, -N(R¹⁰)-C(O)-R¹¹, -N(R¹⁰)-C(O)-O-R¹¹, -(O-CH₂CH₂)_n-R^d, =O, алкила, карбоциклила, карбоциклилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, алкенила и алкинила, где алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены, или, если присутствует более одной группы R^E, и две из групп R^E являются соседними, они могут быть необязательно взяты вместе и могут образовывать 5-8-членное кольцо, содержащее атомы углерода и, необязательно, один или более гетероатомов, выбранных из O, S или N, или, необязательно, одну или более гетероатом (например, N, O и/или S)-содержащих групп, и где 5-8-членное кольцо может быть замещено;

в каждом случае R¹⁰независимо выбирают из группы, состоящей из: водорода, алкила, карбоциклила, карбоциклилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил могут быть необязательно замещены;

в каждом случае R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из: водорода, алкила, карбоциклила, карбоциклилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где алкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил могут быть необязательно замещены;

в каждом случае R¹⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -(CH₂CH₂-O)_n-R^f, -(CH₂CH₂-O)_n-(CH₂CH₂)-R^d, алкила, карбоциклила и гетероциклила, где алкил, карбоциклил и гетероциклил могут быть необязательно замещены;

в каждом случае n независимо равен от 1 до 4; и

в каждом случае m независимо равен от 1 до 4.

7. Соединение по п. 6, которое является соединением формулы (IIa):

(IIa)

где D и E такие, как определены в п. 6.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где соединение является определяемо меченым, предпочтительно²H,³H,¹⁸F,¹²³I,¹²⁴I,¹²⁵I,¹³¹I,¹¹C,¹³N,¹⁵O и⁷⁷Br, более предпочтительно,¹⁸F.

9. Диагностическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-8 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант и/или эксципиент.

10. Соединение по любому из пп. 1-8 для применения в диагностике.

11. Соединение по любому из пп. 1-8 для применения в визуализации альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви.

12. Соединение для применения по п. 11, где соединение предназначено для применения в визуализации альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с помощью позитронно-эмиссионной томографии.

13. Соединение по любому из пп. 1-8 для применения в диагностике расстройства или аномалии, связанной с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, или предрасположенности к нему.

14. Соединение для применения по п. 13, где расстройство выбирают из болезни Паркинсона (включая спорадическую, семейную с альфа-синуклеиновыми мутациями, семейную с мутациями, отличными от мутаций альфа-синуклеина, истинную вегетативную недостаточность или дисфагию телец Леви), слабоумия с тельцами Леви (включая ʺчистоеʺ слабоумие с тельцами Леви), спорадической болезни Альцгеймера, семейной болезни Альцгеймера с мутациями APP, семейной болезни Альцгеймера с PS-1, PS-2 или другими мутациями, семейной британской деменции, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, обычного старения (включая синдром Дауна), множественной системной атрофии (включая синдром Шая-Дрейджера, стрианигральную дегенерацию или оливопонтоцеребеллярную атрофию), травматического повреждения мозга, хронической травматической энцефалопатии, таупатий (включая болезнь Пика, лобно-височную деменцию, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальную дегенерацию или болезнь Ниманна-Пика типа C1), болезни двигательного нейрона, амиотрофического бокового склероза (включая спорадический, семейный или комплекс Гуама ALS-деменция), нейроаксональной дистрофии, нейродегенерации с аккумуляцией железа в мозге 1 типа (включая синдром Галлервордена-Шпатца), прионных болезней, атаксии-телеангиэктазии, синдрома Мейжа, подострого склерозирующего панэнцефалита, болезни Гоше, лизосомных болезней накопления (включая синдром Куфора-Ракеба и синдром Санфилиппо) и расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ), предпочтительно, болезни Паркинсона.

15. Способ визуализации альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, где эффективное количество соединение по любому из пп. 1-8 вводят пациенту, нуждающемуся в таковом.

16. Способ по п. 15, где способом является визуализация альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с помощью позитронно-эмиссионной томографии.

17. Способ диагностики расстройства или аномалии, связанных с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, или предрасположенности к ним у субъекта, где диагностически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-8 вводят пациенту, нуждающемуся в таковом.

18. Способ по п. 17, где расстройство выбирают из болезни Паркинсона (включая спорадическую, семейную с альфа-синуклеиновыми мутациями, семейную с мутациями, отличными от мутаций альфа-синуклеина, истинную вегетативную недостаточность или дисфагию телец Леви), слабоумия с тельцами Леви (включая ʺчистоеʺ слабоумие с тельцами Леви), спорадической болезни Альцгеймера, семейной болезни Альцгеймера с мутациями APP, семейной болезни Альцгеймера с PS-1, PS-2 или другими мутациями, семейной британской деменции, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, обычного старения (включая синдром Дауна), множественной системной атрофии (включая синдром Шая-Дрейджера, стрианигральную дегенерацию или оливопонтоцеребеллярную атрофию), травматического повреждения мозга, хронической травматической энцефалопатии, таупатий (включая болезнь Пика, лобно-височную деменцию, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальную дегенерацию или болезнь Ниманна-Пика типа C1), болезни двигательного нейрона, амиотрофического боковоого склероза (включая спорадический, семейный или комплекс Гуама ALS-деменция), нейроаксональной дистрофии, нейродегенерации с аккумуляцией железа в мозге 1 типа (включая синдром Галлервордена-Шпатца), прионных болезней, атаксии-телеангиэктазии, синдрома Мейжа, подострого склерозирующего панэнцефалита, болезни Гоше, лизосомных болезней накопления (включая синдром Куфора-Ракеба и синдром Санфилиппо) и расстройства поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ), предпочтительно, болезни Паркинсона.

19. Способ сбора данных для диагностики расстройства или аномалии, связанных с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, у пациента, включающий:

(a) контактирование образца или определенной части тела или области тела пациента, предположительно содержащего альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным по любому из пп. 1-8;

(b) связывание соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви;

(c) определение соединения, связанного с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви; и

(d) необязательную корреляцию присутствия или отсутствия связывания соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела.

20. Способ сбора данных для определения предрасположенности к расстройству или аномалии, связанных с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, у пациента, включающий определение специфического связывания, определенного в любом из пп. 1-8, с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела пациента, которое включает стадии:

(a) контактирование образца или определенной части тела или области тела, предположительно содержащих альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным по любому из пп. 1-8, где соединение специфически связывается с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви;

(b) связывание соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с получением комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(c) определение образования комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(d) необязательную корреляцию присутствия или отсутствия комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела; и

(e) необязательное сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с нормальным контрольным значением.

21. Способ сбора данных для отслеживания остаточного расстройства у пациента, страдающего расстройством или аномалией, связанными с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, которого лечили лекарственным средством, глее способ включает:

(a) контактирование образца или определенной части тела или области тела, предположительно содержащего альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным по любому из пп. 1-8, где соединение специфически связывается с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви;

(b) связывание соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с получением комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(c) определение образования комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(d) необязательную корреляцию присутствия или отсутствия комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела; и

(e) необязательное сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с нормальным контрольным значением.

22. Способ по п. 21, где присутствует стадия (d), и где способ дополнительно включает стадии (i)-(vi) до стадии (a):

(i) контактирование образца или определенной части тела или области тела, предположительно содержащих альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным по любому из пп. 1-8, где соединение специфически связывается с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви;

(ii) связывание соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с получением комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(iii) определение образования комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(iv) корреляцию присутствия или отсутствия комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела; и

(v) необязательное сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с нормальным контрольным значением; и

(vi) лечение пациента лекарственным средством;

и где способ дополнительно включает стадию (A) после стадии (d) или стадии (e):

(A) сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви), определенного на стадии (iv), с количеством комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви), определенным на стадии (d).

23. Способ по п. 21 или 22, где стадии (a)-(c) и необязательные стадии (d) и (e) повторяют один или более раз.

24. Способ сбора данных для прогнозирования реакции пациента, страдающего расстройством или аномалией, связанными с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, и леченного лекарственным средством, включающий:

(a) контактирование образца или определенной части тела или области тела, предположительно содержащих альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным по любому из пп. 1-8, где соединение специфически связывается с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви;

(b) связывание соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с получением комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(c) определение образования комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(d) необязательную корреляцию присутствия или отсутствия комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела; и

(e) необязательное сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с нормальным контрольным значением.

25. Способ по п. 24, где присутствует стадия (d), и где способ дополнительно включает стадии (i)-(vi) до стадии (a):

(i) контактирование образца или определенной части тела или области тела, предположительно содержащих альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным по любому из пп. 1-8, где соединение специфически связывается с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви;

(ii) связывание соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с получением комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(iii) определение образования комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(iv) корреляцию присутствия или отсутствия комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела; и

(v) необязательное сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с нормальным контрольным значением; и

(vi) лечение пациента лекарственным средством;

и где способ дополнительно включает стадию (A) после стадии (d) или стадии (e):

(A) сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви), определенного на стадии (iv), с количеством комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви), определенным на стадии (d).

26. Способ по п. 24 или 25, где стадии (a)-(c) и необязательные стадии (d) и (e) повторяют один или более раз.

27. Способ диагностики расстройства или аномалии, связанной с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, у пациента, включающий:

(a) контактирование образца или определенной части тела или области тела, предположительно содержащих альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным по любому из пп. 1-8;

(b) связывание соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви;

(c) определение связывания соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви; и

(d) необязательно корреляцию присутствия или отсутствия связывания соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела.

28. Способ определения предрасположенности к расстройству или аномалии, связанных с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, у пациента, включающий определение специфического связывания соединения, определенного в любом из пп. 1-8, с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела пациента, который содержит стадии:

(a) контактирование образца или определенной части тела или области тела, предположительно содержащих альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным по любому из пп. 1-8, где соединение специфически связывается с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви;

(b) связывание соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с получением комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(c) определение образования комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(d) необязательно корреляцию присутствия или отсутствия комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела; и

(e) необязательно сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с нормальным контрольным значением.

29. Способ отслеживания остаточного расстройства у пациента, страдающего расстройством или аномалией, связанными с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, которого лечили лекарственным средством, где способ включает:

(a) контактирование образца или определенной части тела или области тела, предположительно содержащих альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным по любому из пп. 1-8, где соединение специфически связывается с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви;

(b) связывание соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с получением комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(c) определение образования комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(d) необязательную корреляцию присутствия или отсутствия комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела; и

(e) необязательное сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с нормальным контрольным значением.

30. Способ по п. 29, где присутствует стадия (d), и где способ дополнительно включает стадии (i)-(vi) до стадии (a):

(i) контактирование образца или определенной части тела или области тела, предположительно содержащего альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным по любому из пп. 1-8, где соединение специфически связывается с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви;

(ii) связывание соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с получением комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(iii) определение образования комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(iv) корреляцию присутствия или отсутствия комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела; и

(v) необязательное сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с нормальным контрольным значением; и

(vi) лечение пациента лекарственным средством;

и где способ дополнительно включает стадию (A) после стадии (d) или стадии (e):

(A) сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви), определенного на стадии (iv), с количеством комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви), определенным на стадии (d).

31. Способ по п. 29 или 30, где стадии (a)-(c) и необязательные стадии (d) и (e) повторяют один или более раз.

32. Способ прогнозирования реакции пациента, страдающего расстройством или аномалией, связанными с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, и леченного лекарственным средством, включающий:

(a) контактирование образца или определенной части тела или области тела, предположительно содержащих альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным по любому из пп. 1-8, где соединение специфически связывается с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви;

(b) связывание соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с получением комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(c) определение образования комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(d) необязательную корреляцию присутствия или отсутствия комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела; и

(e) необязательно сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с нормальным контрольным значением.

33. Способ по п. 32, где присутствует стадия (d), и где способ дополнительно включает стадии (i)-(vi) до стадии (a):

(i) контактирование образца или определенной части тела или области тела, предположительно содержащих альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным по любому из пп. 1-8, где соединение специфически связывается с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви;

(ii) связывание соединения с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающими, но не ограниченными ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с получением комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(iii) определение образования комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви);

(iv) корреляцию присутствия или отсутствия комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела; и

(v) необязательно сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви) с нормальным контрольным значением; и

(vi) лечение пациента лекарственным средством;

и где способ дополнительно включает стадию (A) после стадии (d) или стадии (e):

(A) сравнение количества комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты, включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви), определенного на стадии (iv), с количеством комплекса соединение/(альфа-синуклеиновые агрегаты включающие, но не ограниченные ими, тельца Леви и/или нейриты Леви), определенным на стадии (d).

34. Способ по п. 32 или 33, где стадии (a)-(c) и необязательные стадии (d) и (e) повторяют один или более раз.

35. Способ по любому из пп. 19-34, где расстройство выбирают из болезни Паркинсона (включая спорадическую, семейную с альфа-синуклеиновыми мутациями, семейную с мутациями, отличными от мутаций альфа-синуклеина, истинную вегетативную недостаточность или дисфагию телец Леви), слабоумия с тельцами Леви (включая ʺчистоеʺ слабоумие с тельцами Леви), спорадической болезни Альцгеймера, семейной болезни Альцгеймера с мутациями APP, семейной болезни Альцгеймера с PS-1, PS-2 или другими мутациями, семейной британской деменции, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, обычного старения (включая синдром Дауна), множественной системной атрофии (включая синдром Шая-Дрейджера, стрианигральную дегенерацию или оливопонтоцеребеллярную атрофию), травматического повреждения мозга, хронической травматической энцефалопатии, таупатий (включая болезнь Пика, лобно-височную деменцию, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальную дегенерацию или болезнь Ниманна-Пика типа C1), болезни двигательного нейрона, амиотрофического бокового склероза (включая спорадический, семейный или комплекс Гуама ALS-деменция), нейроаксональной дистрофии, нейродегенерации с аккумуляцией железа в мозге 1 типа (включая синдром Галлервордена-Шпатца), прионных болезней, атаксии-телеангиэктазии, синдрома Мейжа, подострого склерозирующего панэнцефалита, болезни Гоше, лизосомных болезней накопления (включая синдром Куфора-Ракеба и синдром Санфилиппо) и расстройства поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ), предпочтительно, болезни Паркинсона.

36. Способ определения количества альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченный ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела пациента, включающий:

(a) получение образца или определенной части тела или области тела;

(b) тестирование образца или определенной части тела или области тела на присутствие альфа-синуклеиновых агрегатов включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, с соединением, определенным в любом из пп. 1-8;

(c) определение количества соединения, связанного с альфа-синуклеиновыми агрегатами, включающее, но не ограниченное ими, тельца Леви и/или нейриты Леви; и

(d) расчет количества альфа-синуклеиновых агрегатов, включающих, но не ограниченных ими, тельца Леви и/или нейриты Леви, в образце или определенной части тела или области тела.

37. Способ по любому из пп. 19-36, где образцом является ткань и/или жидкость тела, характерные для определенной исследуемой части тела или области тела.

38. Смесь, содержащая соединение по любому из пп. 1-8 и, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из визуализирующего агента, отличного от соединения по любому из пп. 1-8, предпочтительно, абета или тау визуализирующего агента, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

39. Смесь, содержащая соединение по любому из пп. 1-8 и, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из терапевтического агента, отличного от соединения по любому из пп. 1-8, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

40. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-8 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

41. Соединение, определенное по любому из пп. 1-8, для применения в лечении, облегчении или профилактике расстройства или аномалии, связанных с альфа-синуклеиновыми агрегатами, где расстройство необязательно выбирают из болезни Паркинсона (включая спорадическую, семейную с альфа-синуклеиновыми мутациями, семейную с мутациями, отличными от мутаций альфа-синуклеина, истинную вегетативную недостаточность или дисфагию телец Леви), слабоумия с тельцами Леви (включая ʺчистоеʺ слабоумие с тельцами Леви), спорадической болезни Альцгеймера, семейной болезни Альцгеймера с мутациями APP, семейной болезни Альцгеймера с PS-1, PS-2 или другими мутациями, семейной британской деменции, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, обычного старения (включая синдром Дауна), множественной системной атрофии (включая синдром Шая-Дрейджера, стрианигральную дегенерацию или оливопонтоцеребеллярную атрофию), травматического повреждения мозга, хронической травматической энцефалопатии, таупатий (включая болезнь Пика, лобно-височную деменцию, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальную дегенерацию или болезнь Ниманна-Пика типа C1), болезни двигательного нейрона, амиотрофического бокового склероза (включая спорадический, семейный или комплекс Гуама ALS-деменция), нейроаксональной дистрофии, нейродегенерации с аккумуляцией железа в мозге 1 типа (включая синдром Галлервордена-Шпатца), прионных болезней, атаксии-телеангиэктазии, синдрома Мейжа, подострого склерозирующего панэнцефалита, болезни Гоше, лизосомных болезней накопления (включая синдром Куфора-Ракеба и синдром Санфилиппо) и расстройства поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ), предпочтительно, болезни Паркинсона.

42. Соединение формулы (IIIa) или (IIIb)

(IIIa)

(IIIb)

где R^e, R¹⁴, R^A, m, B, U, Y, W, W¹, X, Z и V такие, как определены в п. 1,

выбирают из группы, состоящей из

,

и , где

и могут быть присоединены в любом доступном положении к группе U, и где может быть необязательно замещен одним или более заместителями R^A; и

LG является уходящей группой.

43. Соединение формулы (IVa) или (IVb)

(IVa)

(IVb)

где R^e, R^D, E, V² и Z² такие, как определены в п. 6;

выбирают из группы, состоящей из

и алкила, где и алкил могут быть присоединены в любом доступном положении, и где может быть необязательно замещен одним или более заместителями R^D; и

LG является уходящей группой.

44. Соединение по п. 42 или 43, где LG выбирают из нитро, галогена, триметиламмония, C_1-4алкилсульфоната или C_6-10 арилсульфоната.

45. Способ получения соединения по п. 8, где соединение мечено¹⁸F, включающий взаимодействие соединения по п. 42 или 43 с¹⁸F-фторирующим агентом так, что LG замещается¹⁸F.

46. Способ по п. 45, где¹⁸F-фторирующий агент выбирают из K¹⁸F, H¹⁸F, Cs¹⁸F, Na¹⁸F и [¹⁸F]фторида тетрабутиламмония.

47. Применение соединения по любому из пп. 1-8 в качестве in vitro аналитического стандарта или инструмента скрининга in vitro.

48. Аналитический набор для определения и/или диагностики расстройства или аномалии, связанных с альфа-синуклеиновыми агрегатами, где аналитический набор содержит, по меньшей мере, одно соединение, определенное по любому из пп. 1-8.

49. Аналитический набор по п. 48, включающий, по меньшей мере, одно соединение, определенное по любому из пп. 1-8, и инструкции для применения, по меньшей мере, одного соединения для целей связывания альфа-синуклеиновых агрегатов с образованием комплекса соединение/белок и определения образования комплекса соединение/белок, так, чтобы присутствие или отсутствие комплекса соединение/белок коррелировало с присутствием или отсутствием альфа-синуклеиновых агрегатов.

50. Набор для получения радиофармацевтического препарата, где набор содержит герметично закрытый флакон, содержащий, по меньшей мере, одно соединение, определенное по п. 42 или 43.