Способы и реактивы для введения радиоактивной метки - RU2016128528A

1. Соединение формулы I:

где

X представляет собой -СН₂-, -О- или -S-;

Y¹ и Y² независимо представляют собой -CR^3a- или -N-;

Z¹, Z² и Z³ независимо представляют собой -СН- или -N-;

R¹ представляет собой водород или галоген;

L представляет собой прямую или разветвленную С_2-14-алифатическую группу, где один или несколько атомов углерода необязательно и независимо заменены -Cy-, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -C(O)N(O)-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO₂-,

каждый -Cy- независимо представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное двухвалентное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы, или необязательно замещенное 8-10-членное двухвалентное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное бициклическое кольцо с 0-5 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

R² представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из C_1-6-алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, 5-6-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклила, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклила с 1-4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, 7-10-членного бициклического гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, или 8-10-членного бициклического арила;

каждый R³ независимо представляет собой галоген, -NO₂, -CN, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -S(O)R, -S(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -SO₂N(R)₂, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)₂ или необязательно замещенную C_1-6-алифатическую группу или пирролил; или

две группы R³ взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием кольца А, где кольцо А представляет собой 3-7-членный частично ненасыщенный карбоциклил, фенил, 5-6-членный частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, 5-6-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, или 6-членный арил;

R^3a представляет собой R³ или водород;

R⁴ представляет собой C_1-4-алкил;

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6-алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, или 5-6-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, или

две R группы при том же самом атоме азота взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием необязательно замещенного кольца, выбранного из 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, или 5-6-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы.

2. Соединение по п. 1, где соединение представлено формулой I-а-1 или I-a:

3. Соединение по п. 1, где соединение представлено формулой I-b, I-c, I-d, I-е, I-f, I-g, I-h или I-j:

4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Y¹ представляет собой -CR^3a-.

5. Соединение по любому из пп. 1-3, где Y¹ представляет собой -N-.

6. Соединение по любому из пп. 1-3, где Y² представляет собой -CR^3a-.

7. Соединение по любому из пп. 1-3, где Y² представляет собой -N-.

8. Соединение по любому из пп. 1-3, где R^3a представляет собой водород.

9. Соединение по любому из пп. 1-3, где Z¹ представляет собой -СН-.

10. Соединение по любому из пп. 1-3, где Z¹ представляет собой -N-.

11. Соединение по любому из пп. 1-3, где Z² представляет собой -СН-.

12. Соединение по любому из пп. 1-3, где Z² представляет собой -N-.

13. Соединение по любому из пп. 1-3, где Z³ представляет собой -СН-.

14. Соединение по любому из пп. 1-3, где Z³ представляет собой -N-.

15. Соединение по п. 1, где соединение представлено формулой I-i:

16. Соединение по любому из пп. 1-3, где L представляет собой прямую или разветвленную С_2-14-алифатическую группу, где один или несколько атомов углерода независимо заменены -NR-, где R представляет собой защитную группу, отличную от -Boc.

17. Соединение по любому из пп. 1-3, где X представляет собой -СН₂- или -S-.

18. Соединение по любому из пп. 1-3, где X представляет собой -СН₂-.

19. Соединение по любому из пп. 1-3, где X представляет собой -S-.

20. Соединение по любому из пп. 1-3, где R¹ представляет собой водород.

21. Соединение по любому из пп. 1-3, где R¹ представляет собой галоген.

22. Соединение по п. 21, где R¹ представляет собой фтор.

23. Соединение по любому из пп. 1-3, где -L-R² содержит метилен, который заменен -NH- с образованием вторичного амина.

24. Соединение по любому из пп. 1-3, где L представляет собой прямую или разветвленную С_2-14-алифатическую группу, где метилен алифатической группы заменен -NH- с образованием вторичного амина.

25. Соединение по любому из пп. 1-3, где L представляет собой прямую или разветвленную С_2-10-алифатическую группу, где метилен алифатической группы заменен -NH- с образованием вторичного амина.

26. Соединение по п. 25, где L представляет собой прямую или разветвленную С_2-8-алифатическую группу, где метилен алифатической группы заменен -NH- с образованием вторичного амина.

27. Соединение по любому из пп. 1-3, где R² представляет собой водород.

28. Соединение по любому из пп. 1-3, где R² представляет собой необязательно замещенную C_1-6-алифатическую группу.

29. Соединение по любому из пп. 1-3, где один атом углерода в составе L заменен -Cy-, и где -Cy- представляет собой 6-членное насыщенное кольцо с одним гетероатомом, выбранным из азота.

30. Соединение по п. 29, где -Cy- представляет собой пиперидинил.

31. Соединение по любому из пп. 1-3, где R³ представляет собой -OR.

32. Соединение по п. 31, где R группы R³ представляет собой C_1-6-алифатическую группу.

33. Соединение по п. 32, где R группы R³ представляет собой метил.

34. Соединение по любому из пп. 1-3, где R⁴ представляет собой метил.

35. Соединение по любому из пп. 1-3, где R⁴ представляет собой бутил.

36. Соединение по любому из пп. 1-3, где -L-R² выбран из следующих:

.

37. Соединение по п. 36, где -L-R² выбран из следующих:

38. Соединение, выбранное из

39. Соединение

40. Способ, включающий стадии:

а) получения соединения триалкилолова формулы I:

где

X представляет собой -СН₂-, -О- или -S-;

Y¹ и Y² независимо представляют собой -CR^3a- или -N-;

Z¹, Z² и Z³ независимо представляют собой -СН- или -N-;

R¹ представляет собой водород или галоген;

L представляет собой прямую или разветвленную С_2-14-алифатическую группу, где один или несколько атомов углерода необязательно и независимо заменены -Cy-, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -C(O)N(O)-, -N(R)SO₂- -SO₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO₂-,

каждый -Cy- независимо представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное двухвалентное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы, или необязательно замещенное 8-10-членное двухвалентное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное бициклическое кольцо с 0-5 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы;

R² представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из C_1-6-алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, 5-6-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического карбоциклила, 7-10-членного насыщенного или частично ненасыщенного бициклического гетероциклила с 1-4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, 7-10-членного бициклического гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, или 8-10-членного бициклического арила;

каждый R³ независимо представляет собой галоген, -NO₂, -CN, -OR, -SR, -N(R)₂, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -S(O)R, -S(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -SO₂N(R)₂, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -N(R)N(R)₂ или необязательно замещенную C_1-6-алифатическую группу или пирролил; или

две группы R³ взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием кольца А, где кольцо А представляет собой 3-7-членный частично ненасыщенный карбоциклил, фенил, 5-6-членный частично ненасыщенный моноциклический гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, 5-6-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, или 6-членный арил;

R^3a представляет собой R³ или водород;

R⁴ представляет собой C_1-4-алкил;

каждый R независимо представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из C_1-6-алифатической группы, фенила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклила, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, или 5-6-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, или

две R группы при том же самом атоме азота взяты вместе с их промежуточными атомами с образованием необязательно замещенного кольца, выбранного из 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы, или 5-6-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из кислорода, азота или серы;

и

b) проведения реакции с соединением триалкилолова формулы I в подходящих условиях с получением соединения формулы I^L:

где R^L представляет собой радиоактивную метку.

41. Способ по п. 40, дополнительно включающий стадии:

а) получения соединения арилйодида формулы А:

и

b) проведения реакции с арилйодидом формулы А в подходящих условиях с получением соединения триалкилолова формулы I:

42. Способ по п. 40, дополнительно включающий стадии:

a) получения защищенного аминосоединения формулы С:

где -L-R²' содержит метилен, который заменен -NH- с образованием вторичного амина, и где вторичный амин защищен подходящей защитной группой;

и

b) проведения реакции с защищенным аминосоединением формулы С в подходящих для снятия защитной группы условиях с получением соединения триалкилолова формулы I:

43. Способ по п. 42, дополнительно включающий стадии

а) получения соединения арилйодида формулы В:

и

b) проведения реакции с арилйодидом формулы В в подходящих условиях с получением защищенного аминосоединения формулы С:

44. Способ по п. 43, дополнительно включающий стадии:

a) получения арилйодида формулы А:

и

b) проведения реакции с арилйодидом формулы А в подходящих условиях реакции с получением соединения арилйодида формулы В:

45. Способ по любому из пп. 40-44, где соединение формулы I представлено формулой I-а:

46. Способ по любому из пп. 40-44, где соединение формулы I представлено формулой I-b, I-c, I-d, I-е, I-f, I-g, I-h или I-j:

47. Способ по любому из пп. 40-44, где Y¹ представляет собой -CR^3a-.

48. Способ по любому из пп. 40-44, где Y¹ представляет собой -N-.

49. Способ по любому из пп. 40-44, где Y² представляет собой -CR^3a-.

50. Способ по любому из пп. 40-44, где R^3a представляет собой водород.

51. Способ по любому из пп. 40-44, где Y² представляет собой -N-.

52. Способ по любому из пп. 40-44, где Z¹ представляет собой -СН-.

53. Способ по любому из пп. 40-44, где Z¹ представляет собой -N-.

54. Способ по любому из пп. 40-44, где Z² представляет собой -СН-.

55. Способ по любому из пп. 40-44, где Z² представляет собой -N-.

56. Способ по любому из пп. 40-44, где Z³ представляет собой -СН-.

57. Способ по любому из пп. 40-44, где Z³ представляет собой -N-.

58. Способ по п. 40, где соединение формулы I представлено формулой I-i:

59. Способ по любому из пп. 40-44, где L представляет собой прямую или разветвленную С_2-14-алифатическую группу, где один или несколько атомов углерода независимо заменены -NR-, где R представляет собой защитную группу, отличную от -Boc.

60. Способ по любому из пп. 40-44, где X представляет собой -СН₂- или -S-.

61. Способ по любому из пп. 40-44, где X представляет собой -СН₂-.

62. Способ по любому из пп. 40-44, где X представляет собой -S-.

63. Способ по любому из пп. 40-44, где R¹ представляет собой водород.

64. Способ по любому из пп. 40-44, где R¹ представляет собой галоген.

65. Способ по п. 64, где R¹ представляет собой фтор.

66. Способ по любому из пп. 40-44, где -L-R² содержит метилен, который заменен -NH- с образованием вторичного амина.

67. Способ по любому из пп. 40-44, где L представляет собой С_2-14-алифатическую группу, где метилен алифатической группы заменен -NH- с образованием вторичного амина.

68. Способ по п. 67, где L представляет собой С_2-10-алифатическую группу, где метилен алифатической группы заменен -NH- с образованием вторичного амина.

69. Способ по п. 67, где L представляет собой С_2-8-алифатическую группу, где метилен алифатической группы заменен -NH- с образованием вторичного амина.

70. Способ по любому из пп. 40-44, где R² представляет собой водород.

71. Способ по любому из пп. 40-44, где R² представляет собой необязательно замещенную C_1-6-алифатическую группу.

72. Способ по любому из пп. 40-44, где один атом углерода в составе L заменен -Cy-, и где -Cy- представляет собой 6-членное насыщенное кольцо с одним гетероатомом, выбранным из азота.

73. Способ по п. 72, где -Cy- представляет собой пиперидинил.

74. Способ по любому из пп. 40-44, где R³ представляет собой -OR.

75. Способ по п. 74, где R группы R³ представляет собой C_1-6-алифатическую группу.

76. Способ по п. 75, где R группы R³ представляет собой метил.

77. Способ по любому из пп. 40-44, где R⁴ представляет собой метил.

78. Способ по любому из пп. 40-44, где R⁴ представляет собой бутил.

79. Способ по любому из пп. 40-44, где -L-R² выбран из следующих:

.

80. Способ по п. 79, где -L-R² выбран из следующих:

81. Способ по любому из пп. 40-44, где соединение формулы I выбрано из следующих:

82. Способ, включающий стадии:

а) получения соединения триметилолова:

и

b) проведения реакции с соединением триметилолова в подходящих условиях с получением соединения формулы I:

где R^L представляет собой радиоактивную метку.

83. Способ по п. 82, дополнительно включающий стадии:

a) получения соединения арилйодида:

и

b) проведения реакции с арилйодидом в подходящих условиях с получением соединения триметилолова:

84. Способ по п. 82, дополнительно включающий стадии:

a) получения защищенного аминосоединения:

где PG представляет собой подходящую защитную группу;

и

b) проведения реакции с защищенным аминосоединением в подходящих для снятия защитной группы условиях с получением соединения триметилолова:

85. Способ по п. 84, дополнительно включающий стадии:

a) получения соединения арилйодида:

и

b) проведения реакции с арилйодидом в подходящих условиях с получением защищенного аминосоединения:

86. Способ по п. 85, дополнительно включающий стадии:

a) получения арилйодида формулы:

и

b) проведения реакции с арилйодидом в подходящих условиях реакции с получением арилйодида формулы:

87. Способ по любому из пп. 40-44, 82-86, где R^L выбран из группы, состоящей из¹³¹I,¹²⁵I,¹²⁴I,¹²³I,¹¹C,¹⁵O,¹³N,¹⁹F и¹⁸F.

88. Способ по п. 87, где R^L представляет собой¹²⁴I.

89. Способ по любому из пп. 42-44 или пп. 84-86, где PG представляет собой защитную группу с возможностью ее удаления в слабощелочных условиях.

90. Способ по п. 89, где PG представляет собой -Fmoc.