Контрастные агенты для отображения перфузии миокарда - RU2006132814A

Реферат

1. Способ получения изображения кровоснабжения миокарда, включающий введение пациенту контрастного агента, который содержит фрагмент, обеспечивающий изображение, и соединение, выбранное из дегелина, пиридабена, пиридимифена, тебуфенпирада, феназаквина, аналога дегелина, аналога пиридабена, аналога пиридимифена, аналога тебуфенпирада и аналога феназаквина, и сканирование пациента с применением диагностического изображения.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что фрагмент, обеспечивающий изображение, представляет собой радиоизотоп для ядерно-магнитной томографии, парамагнитные фрагменты для применения в MRI, эхогенную группу для ультразвукового исследования, флуоресцентную группу для применения при получении флуоресцентного изображения или светоактивную группу для применения при получении оптического изображения.

3. Контрастный агент, содержащий фрагмент, обеспечивающий изображение, и соединение, выбранное из дегелина, пиридабена, пиридимифена, тебуфенпирада, феназаквина, аналога дегелина, аналога пиридабена, аналога пиридимифена, аналога тебуфенпирада и аналога феназаквина.

4. Контрастный агент по п.3, отличающийся тем, что фрагмент, обеспечивающий изображение, представляет собой радиоизотоп для ядерно-магнитной томографии, парамагнитные фрагменты для применения в MRI, эхогенную группу для ультразвукового исследования, флуоресцентную группу для применения при получении флуоресцентного изображения или светоактивную группу для применения при получении оптического изображения.

5. Контрастный агент по п.4, отличающийся тем, что парамагнитные фрагменты для получения MRI изображения представляют собой Gd³⁺, Fe³⁺, In³⁺ или Mn²⁺.

6. Контрастный агент по п.4, отличающийся тем, что эхогенная группа для получения ультразвукового изображения представляет собой микросферу поверхностно-активного вещества с инкапсулированным фторуглеводородом.

7. Контрастный агент по п.4, отличающийся тем, что радиоизотоп для ядерно-магнитной томографии представляет собой¹¹С,¹³N,¹⁸F,¹²³I,¹²⁵ I,^99mTc,⁹⁵Тс,¹¹¹In,⁶²Cu,⁶⁴Cu,⁶⁷Ga или⁶⁸Ga.

8. Контрастный агент по п.3, отличающийся тем, что фрагмент, обеспечивающий изображение, представляет собой¹⁸F.

9. Контрастный агент по п.3, отличающийся тем, что фрагмент, обеспечивающий изображение, представляет собой^99m Tc.

10. Контрастный агент по п.3, отличающийся тем, что он имеет формулу (I)

где каждый А независимо выбран из О, CHR¹, S и NR¹;

В выбран из водорода, С₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

С выбран из водорода, С₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение и связи с В;

D выбран из водорода, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

Е выбран из водорода, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

Е и D вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют двойную связь, или

Е и D вместе с атомом углерода к которому они присоединены, образуют циклопропил;

обозначает простую или двойную связь;

R¹, R², R³, R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹³ и R¹⁴ каждый независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, галоида, гидроксильной группы и фрагмента, обеспечивающего изображение;

R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, галоида, гидроксильной группы и фрагмента, обеспечивающего изображение;

R⁷ и R⁸, если они содержатся, независимо выбраны из водорода, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, галоида, гидроксильной группы и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

R⁵ и R⁷ вместе образуют оксогруппу; или

R⁶ и R⁸ вместе образуют оксогруппу; или

R⁷ обозначает О или R⁸ обозначает связь с R⁷;

при условии, что когда

является двойной связью, R⁷ и R⁸ отсутствуют;

R¹¹ обозначает водород или гидроксильную группу;

R¹² выбран из водорода, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, или фрагмента, обеспечивающего изображение; или

R¹¹ и R¹² вместе образуют оксогруппу или =CHR¹;

при условии, что в соединении формулы (I) имеется по меньшей мере один фрагмент, обеспечивающий изображение.

11. Контрастный агент по п.10, отличающийся тем, что А обозначает О;

В и С каждый независимо обозначает СН₃ или СН₂¹⁸ F;

D и Е каждый независимо обозначает СН₃ или СН₂¹⁸F;

R⁵, R⁶, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо обозначает водород или¹⁸F; и

R¹¹ и R¹² вместе образуют оксогруппу.

12. Контрастный агент по п.3, отличающийся тем, что этот контрастный агент выбран из

и

13. Контрастный агент по п.3, отличающийся тем, что он имеет формулу (II)

где G обозначает

или

где m равен 0 или 1;

и каждый независимо обозначает простую или двойную связь;

R²⁷, R³⁰, R³¹, R³², R³³ и R³⁴ каждый независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, или фрагмента, обеспечивающего изображение;

R²⁸, если содержится, выбран из водорода и C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, при условии, что, когда является

двойной связью, R²⁸ отсутствует;

R²⁹, если содержится, обозначает С1-С₆алкил, возможно замещенный фрагментом, обеспечивающим изображение, при условии, что, когда

обозначает двойную связь, R²⁹ отсутствует;

Р обозначает

где R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸ и R³⁹

независимо выбраны из водорода, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

Р', если содержится, обозначает водород; или

Р и Р' вместе образуют оксогруппу; при условии, что, когда

обозначает двойную связь Р' отсутствует;

Q обозначает галоид или галоидалкил;

J выбран из N(R²⁷), S, О, С(=О), С(=O)O, NHCH₂CH₂O, связи и С(=О)N(R²⁷), причем каждая группа присоединена своим левым концом к G и правым концом присоединена к атому углерода, замещенному R²¹ и R²²;

K, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

L, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

М выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

L и М вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо; n равен 0, 1, 2 или 3;

R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из водорода, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение; и

Y выбран из связи, углерода и кислорода; при условии, что, когда Y обозначает связь, K и L отсутствуют и М выбран из арила и гетероарила; и при условии, что, когда Y обозначает кислород, K и L отсутствуют и М выбран из водорода, алкоксиалкила, арила, C₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила;

при условии, что в соединении формулы (II) содержится по меньшей мере один фрагмент, обеспечивающий изображение.

14. Контрастный агент по п.13, отличающийся тем, что R²⁹ обозначает C₁-С₆ алкил, где C₁-C₆алкил является трет.бутилом.

15. Контрастный агент по п.13, отличающийся тем, что R²⁸ обозначает C₁-С₆ алкил, где C₁-C₆алкил является метилом.

16. Контрастный агент по п.3, отличающийся тем, что он имеет формулу (III)

где J выбран из N(R²⁷), S, О, С(=О), С(=O)O, NHCH₂CH₂O, связи и С(=О)N(R²⁷), причем каждая группа, присоединена своим левым концом к G и правым концом присоединена к атому углерода, замещенному R²¹ и R²²;

K, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

L, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

М выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

L и М вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо;

Q обозначает галоид или галоидалкил;

n равен 0, 1, 2 или 3;

R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из водорода, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

R²⁹ обозначает C₁-С₆алкил, возможно замещенный фрагментом, обеспечивающим изображение и

Y выбран из связи, углерода и кислорода; при условии, что, когда Y обозначает связь, K и L отсутствуют и М выбран из арила и гетероарила; и при условии, что когда Y обозначает кислород, K и L отсутствуют и М выбран из водорода, алкоксиалкила, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила;

при условии, что в соединении формулы (III) содержится по меньшей мере один фрагмент, обеспечивающий изображение.

17. Контрастный агент по п.16, отличающийся тем, что J обозначает О и R²⁹является C₁-С₆ алкилом, где C₁-C₆алкил представляет собой трет.бутил.

18. Контрастный агент по п.3, отличающийся тем, что он выбран из

19. Контрастный агент по п.3, отличающийся тем, что он имеет формулу (IV)

где J выбран из N(R²⁷), S, О, С(=О), С(=O)O, NHCH₂СН₂О, связи и С(=О)N(R²⁷), причем каждая группа присоединена своим левым концом к G и правым концом присоединена к атому углерода, замещенному R²¹ и R²²;

K, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

L, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, С₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

М выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

L и М вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо;

Q обозначает галоид или галоидалкил;

n равен 0, 1, 2 или 3;

R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁸ и R³⁹ независимо выбраны из водорода, C₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение; и

Y выбран из связи, углерода и кислорода; при условии, что, когда Y обозначает связь, K и L отсутствуют и М выбран из арила и гетероарила; и при условии, что когда Y обозначает кислород, K и L отсутствуют и М выбран из водорода, алкоксиалкила, арила, C₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила;

при условии, что в соединении формулы (IV) содержится по меньшей мере один фрагмент, обеспечивающий изображение.

20. Контрастный агент по п.19, отличающийся тем, что J обозначает С(=O)N(H) и R²⁸ обозначает C₁-С₆алкил, где C₁-C₆алкил является метилом.

21. Контрастный агент по п.3, отличающийся тем, что он выбран из

22. Контрастный агент по п.3, отличающийся тем, что он имеет формулу (V)

где J выбран из N(R²⁷), S, О, С(=О), С(=O)O, NHCH₂CH₂O, связи и С(=O)N(R²⁷);

K выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

L, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆ алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение;

М, если содержится, выбран из водорода, алкоксиалкила, алкилокси, арила, C₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, гетероарила и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

L и М вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют трех- или четырехчленное карбоциклическое кольцо;

Т и U независимо выбраны из водорода, алкокси, алкоксиалкила, C₁-C₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, галоида и фрагмента, обеспечивающего изображение; или

Т и U вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем это кольцо может быть замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

n равен 0, 1, 2 или 3; и

R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R³⁴ независимо выбраны из водорода, C₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

Y выбран из связи, углерода и кислорода, при условии, что, когда Y обозначает связь, K и L отсутствуют и М выбран из арила и гетероарила; и при условии, что, когда Y обозначает кислород, K и L отсутствуют и М выбран из водорода, алкоксиалкила, арила, C₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и гетероарила; при условии, что соединение формулы (V) содержит по меньшей мере один фрагмент, обеспечивающий изображение.

23. Контрастный агент по п.22, отличающийся тем, что J обозначает О.

24. Контрастный агент по п.22, отличающийся тем, что он имеет формулу (VI)

где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R³⁴ независимо выбраны из водорода, С₁-С₆алкила, возможно замещенного фрагментом, обеспечивающим изображение, и фрагмента, обеспечивающего изображение;

при условии, что соединение формулы (VI) содержит по меньшей мере один фрагмент, обеспечивающий изображение.

25. Контрастный агент по п.3, отличающийся тем, что он выбран из