Способы получения (циклопентил[d]пиримидин-4-ил)пиперазиновых соединений - RU2020101483A
Код документа: RU2020101483A
Формула
1. Способ получения соединения формулы I:
или его соли, где способ включает:
А. (а) циклизацию соединения VIb:
или его соли с образованием соединения формулы (V);
где каждый Х представляет собой гидроксил;
(b) бромирование соединения формулы V или его соли бромирующим агентом с образованием соединения формулы IV:
или его соли, где Y представляет собой бром;
(с) взаимодействие соединения формулы IV с пиперазиновым соединением, имеющим структуру:
или его солью, где Lv представляет собой удаляемую группу, и R1 представляет собой аминозащитную группу, с образованием соединения формулы III:
или его соли; и
В. (d) взаимодействие соединения формулы III с металлизующим агентом с образованием соединения формулы I или его соли; где R1представляет собой водород или аминозащитную группу.
2. Способ по п.1, где Lv выбран из водорода и галогена, и R1 выбран из ацетила, трифторацетила, фталимидила, бензила, трифенилметила, бензилиденила, п-толуолсульфонила, п-метоксибензила, трет-бутилоксикарбонила, 9-флуоренилметилоксикарбонила и карбобензилокси.
3. Способ по п.1, где бромирующий агент выбран из брома, бромтриметилсилана, оксибромида фосфора, N-бромсукцинимида и трибромида фосфора.
4. Способ по п.1, где металлирующий агент представляет собой металлоорганическое соединение.
5. Способ по п.4, где металлоорганическое соединение выбрано из изопропилмагний хлорида, комплекса изопропилмагний хлорида и хлорида лития, втор-бутилмагний хлорида, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития, литий три-н-бутилмагния, литий триизопропилмагния и литий (изопропил)(ди-н-бутил)магния.
6. Способ по п.1, где металлирующий агент представляет собой магнийорганическое соединение.
7. Способ по п.6, где магнийорганическое соединение представляет собой C1-C6 алкилмагний галогенид.
8. Способ по п.6, где магнийорганическое соединение представляет собой изопропилмагний хлорид или втор-бутилмагний хлорид.
9. Способ по п.6, где магнийорганическое соединение представляет собой изопропилмагний хлорид.
10. Способ по п.1, где Lv представляет собой водород.
11. Способ по п.1, где R1 представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
12. Способ получения соединения формулы Vb:
или его соли, где способ включает:
(i) взаимодействие кротононитрила с малонатом с образованием изомерной смеси, содержащей соединения формулы VIa и формулы VIb:
или их соли;
(ii) отделение соединения формулы VIb или его соли от соединения формулы VIa или его соли с помощью ферментативного разделения; и
(III) циклизацию соединения формулы VIb или его соли.
13. Способ по п.12, где циклизацию осуществляют путем взаимодействия соединения VIb или его соли с солью формамидина.
14. Способ по п.12, где ферментативное разделение достигается путем взаимодействия изомерной смеси, содержащей соединения формулы IVa и формулы VIb или их соли, с ферментом нитрилазой или ферментом липазой.
15. Способ по п.14, где ферментативное разделение достигается путем взаимодействия изомерной смеси, содержащей соединения формулы IVa и формулы VIb или их соли, с ферментом нитрилазой.
16. Способ по п.14, где ферментативное разделение достигается путем взаимодействия изомерной смеси, содержащей соединения формулы IVa и формулы VIb или их соли, с ферментом липазой.
17. Способ по любому из пп. 12-15, где стадии (II) и (III) выполняют непрерывным способом.
18. Способ по п.12, где стадию (ii) осуществляют при рН около 7.
19. Способ по п.12, где стадию (ii) осуществляют при рН около 9.
