Способ и промежуточные соединения для получения прегабалина - RU2015138545A
Код документа: RU2015138545A
Формула
1. Соединение формулы (VI)
где R выбран из
водорода,
(С1-С6)алкила,
(С1-С6)галогеналкила,
(С1-С3)алкокси(С2-С6)алкила,
(С2-С6)алкенила,
(С3-С10)циклоалкила, который может быть возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилокси,
(С3-С10)циклоалкил(С1-С6)алкила, где циклоалкильная группа может быть возможно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилокси,
арила, который может быть возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилокси,
арил(С1-С6)алкила, где арильная группа может быть возможно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилокси,
R1-C(O)- и
R2-SO2-;
R1 выбран из
водорода,
(С1-С6)алкила,
(С1-С6)галогеналкила,
(С1-С3)алкокси(С2-С6)алкила,
(С2-С6)алкенила,
(С3-С10)циклоалкила, который может быть возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилокси,
(С3-С10)циклоалкил(С1-С6)алкила, где циклоалкильная группа может быть возможно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилокси,
арила, который может быть возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилокси, и
арил(С1-С6)алкила, где арильная группа может быть возможно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилокси; и
R2 выбран из:
(С1-С6)алкила,
(С1-С6)галогеналкила,
(С1-С3)алкокси(С2-С6)алкила,
(С2-С6)алкенила,
(С3-С10)циклоалкила, который может быть возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилокси,
(С3-С10)циклоалкил(С1-С6)алкила, где циклоалкильная группа может быть возможно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилокси,
арила, который может быть возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилокси, и
арил(С1-С6)алкила, где арильная группа может быть возможно замещена 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, (С1-С3)алкила и (С1-С3)алкилокси.
2. Соединение по п. 1, представляющее собой 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранон формулы (VIA)
3. Соединение по п. 1 формулы (VIB)
где R* представляет собой хиральную (С5-С15)углеводородную группу.
4. Соединение по п. 3, где R* выбран из (R)- или (S)-α-метилбензила, (R)- или (S)-1-(1-нафтил)этила, (R)- или (S)-1-(2-нафтил)этила, метила и борнила.
5. Соединение по п. 1, где R представляет собой R1-C(O)- или R2-SO2-, и R1 и R2 представляют собой хиральные (С5-С15) углеводородные группы.
6. Соединение формулы (IX)
где n равно 1, и М+ выбран из Li+, Na+, K+, Rb+, NH4+, ((С1-С3)алкил)NH3+, ((С1-С3)алкил)2NH2+, ((С1-С3)алкил)3NH+ и ((С1-С3)алкил)4N+; или
n равно 2, и М2+ выбран из Mg2+, Са2+ и Zn2+.
7. Соединение по п. 6, где n равно 1, и М+ выбран из NH4+ и ((С1-С3)алкил)NH3+.
8. Соединение по п. 6, где n равно 1, и М+ выбран из Li+, Na+ и K+.
9. Соединение формулы (VII)
где Х представляет собой одиночную связь, -СН2-, -О-; -NH-, -N((С1-С3)алкил)-, -N(бензил)- или
10. Соединение по п. 9 выбранное из
4-(2-метилпропенил)-5-пирролидин-1-ил-5Н-фуран-2-она;
4-(2-метилпропенил)-5-пиперидин-1-ил-5Н-фуран-2-она;
4-(2-метилпропенил)-5-морфолин-4-ил-5Н-фуран-2-она; и
1,4-бис-(4-(2-метилпропенил)-5H-фуран-2-он-5-ил)пиперазина.
11. Способ получения соединения формулы (VIA) по п. 2, включающий стадию обработки соединения формулы (VII)
где Х представляет собой одиночную связь, -СН2-, -О-, -NH-, -N((С1-С3)алкил)-, -N(бензил)- или
водой в присутствии кислотного катализатора.
12. Способ получения соединения формулы (VI) по п. 1, где R не является водородом, R1-C(O)- и R2-SO2-, включающий стадию обработки соединения формулы (VIA) спиртом R-OH в присутствии кислотного катализатора.
13. Способ получения соединения формулы (VI) по п. 1, где R не является водородом, R1-C(O)- и R2-SO2-, включающий стадию обработки соединения формулы (VII) спиртом R-OH в присутствии стехиометрического количества кислоты.
14. Способ получения соединения формулы (VI) по п. 1, где R представляет собой R1-C(O)-, включающий стадии обработки соединения формулы (VIA) хлорангидридом R1-C(O)-Cl или ангидридом кислоты (R1-C(O))2O.
15. Способ получения соединения формулы (VI) по п. 1, где R представляет собой R2-SO2-, включающий стадию обработки соединения формулы (VIA) сульфонилхлоридом R2-SO2-Cl.
16. Способ получения 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (II)
или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
(а) получения 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранона (VIA)
(б) преобразования указанного 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранона в 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранон (IA)
и
(в) преобразования указанного 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона в 3-аминометил-5-метилгексановую кислоту (II).
17. Способ по п. 16, где 3-аминометил-5-метилгексановая кислота (II) представляет собой (S)-3-аминометил-5-метилгексановую кислоту ((S)-II)
где указанная (S)-3-аминометил-5-метилгексановая кислота имеет энантиомерный избыток по меньшей мере 80%.
18. Способ по п. 16, где стадия (а) включает способ по п. 11.
19. Способ по любому из пп. 16-18, где стадия (б) включает стадии:
(б1) обработки 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранона (VIA) оксидом, гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом металла, аммиаком, моно-, ди- или три-(С1-С3)алкиламином или гидроксидом тетра-(С1-С3)алкиламмония с образованием соли формулы (IX)
где n равно 1, и М+ выбран из Li+, Na+, K+, Rb+, NH4+, ((С1-С3)алкил)NH3+, ((С1-С3)алкил)2NH2+, ((С1-С3)алкил)3NH+ и ((С1-С3)алкил)4N+; или
n равно 2, и М2+ выбран из Mg2+, Са2+ и Zn2+;
(б2) гидрирования соли формулы (IX) с получением соли формулы (X)
(б3) обработки соли формулы (X) кислотой.
20. Способ по любому из пп. 16-18, где стадия (б) включает стадии:
(б1) преобразования 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранона (VIA) в соединение формулы (VI), как определено в п. 3, где R представляет собой хиральную (С5-С15)углеводородную группу;
(б2) гидрирования соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (XI)
где R* представляет собой хиральную (С5-С15)углеводородную группу; и
(б3) обработки соединения формулы (XI) кислотой с получением ((S)-IA).
21. Способ получения 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (II)
или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
(а) получения 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранона (VIA)
(б) обработки 5-гидрокси-4-(2-метил-1-пропенил)-5Н-2-фуранона (VIA) аммиаком или моно-(С1-С3)алкиламином с образованием соли формулы (IXA)
где n равно 1, и М+ выбран из NH4+ и ((С1-С3)алкил)NH3+;
(в) гидрирования соли формулы (IXA) с получением соли формулы (ХА)
(г) обработки соли формулы (ХА) ферментом трансаминазой или аминоксидазой/иминоредуктазой с получением 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (II).
22. Способ по п. 21, где 3-аминометил-5-метилгексановая кислота (II) представляет собой (S)-3-аминометил-5-метилгексановую кислоту ((S)-II)
где указанная (S)-3-аминометил-5-метилгексановая кислота имеет энантиомерный избыток по меньшей мере 80%.
23. Способ по п. 21 или 22, где стадия (а) включает способ по п. 11.
24. Способ получения 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона (IA)
включающий стадии:
(а) получения 3-изобутилиден-2-оксопентандикарбоновой кислоты (XIIA) или ее циклизованного изомера (XIIB)
(б) последовательное или одновременное восстановление углерод-углеродной двойной связи и декарбоксилирование α-кетокислотной функциональной группы.
25. Способ по п. 24, где углерод-углеродную двойную связь восстанавливают с получением 3-изобутил-2-оксопентандикарбоновой кислоты (XV) или ее циклизованного изомера (XVA)
перед декарбоксилированием α-кетокислотной функциональной группы.
26. Способ по п. 24, где α-кетокислотную функциональную группу декарбоксилируют с получением 3-формил-5-метил-3-пентеновой кислоты (XVI) или ее циклизованного изомера (XVIA)
перед восстановлением углерод-углеродной двойной связи.
27. Способ по п. 24, где одновременно декарбоксилируют α-кетокислотную функциональную группу и восстанавливают углерод-углеродную двойную связь.
28. Способ по п. 24, где декарбоксилирование осуществляют в присутствии фермента декарбоксилазы.
29. Способ по любому из пп. 24-28, где восстановление углерод-углеродной двойной связи осуществляют в присутствии фермента еноатредуктазы.
30. Соединение, выбранное из:
3-изобутилиден-2-оксопентандикарбоновой кислоты;
3-изобутил-2-оксопентандикарбоновой кислоты; и
3-формил-5-метил-3-пентеновой кислоты,
или их солей, (С1-С6)алкильных сложных эфиров или циклизованных изомеров.
31. Способ получения (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты ((S)-II)
или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
(а) получения 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона (IA) с использованием способа по любому из пп. 23-28; и
(б) преобразования указанного 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона в (S)-3-аминометил-5-метилгексановую кислоту.
32. Способ преобразования (R)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты в (S)-3-аминометил-5-метилгексановую кислоту, включающий обработку (R)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты ферментом трансаминазой или аминдегидрогеназой/иминоредуктазой.
33. Способ увеличения доли (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты в смеси (R)- и (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты, включающий обработку смеси ферментом трансаминазой или ферментом аминдегидрогеназой/иминоредуктазой.
34. Фермент трансаминаза, имеющий аминокислотную последовательность, обладающую по меньшей мере 95% гомологией с аминокислотной последовательностью
MNKPQSWEARAETYSLYGFTDMPSLHX27RGTVVVTHGEGPYX41VDVX45GRRYLDANSGLYNMVAGFDHKGLIDAAKAQYERFPGYHSFFGRMSDQTVMLSEKLVEVSPFDSGRVFYTNSGSEANDTMVKMLWFLHAAEGKPQKRKILTRX147NAYHGVTAVSASMTGX163PX165NSVFGLPLPGFVHLX180CPHYWRYGEEGETEEQFVARLARELEETIQREGADTIAGFFAEPVMGAGGVIPPAKGYFQAILPILRKYDIPVISDEVICGFGRTGNTWGCVTYDFTPDAIISSKNLTAGFFPVGAVILGPELX304KRLETAIEAIEEFPHGFTAX324GHPVGCAIALKAIDVVMNEGLAENVRRLAPRFEERLKHIAERPNIGEYRGIGFMWALEAVKDKASKTPFDGNLSVSX401RIANTCX408DLGLICX415X416X417GQSVILX424PPFILTEAQMDEMFDKLEKALDKVFAEVA (SEQ ID NO. 1),
где
X27 выбран из глутамина (Q) и глутаминовой кислоты (Е);
X41 выбран из изолейцина (I) и валина (V);
X45 выбран из аспарагина (N) и гистидина (Н);
X147 выбран из аспарагина (N) и глутамина (Q);
X163 выбран из лейцина (L) и метионина (М);
X165 выбран из тирозина (Y) и гистидина (Н);
X180 выбран из треонина (Т); глицина (G) и серина (S);
X304 выбран из аланина (А) и серина (S);
X324 выбран из глицина (G) и серина (S);
X401 выбран из лизина (K) и глутаминовой кислоты (Е);
X408 выбран из треонина (Т) и глутамина (Q);
X415 выбран из серина (S) и аланина (А);
X416 выбран из пролина (Р) и аланина (А);
X417 выбран из лейцина (L) и метионина (М); и
X424 выбран из цистеина (С) и серина (S).
35. Фермент трансаминаза по п. 34, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO. 1.
36. Фермент трансаминаза по п. 34 или 35, где
X27 представляет собой глутаминовую кислоту (Е);
X147 представляет собой глутамин (Q);
X165 представляет собой гистидин (Н);
X304 представляет собой серин (S);
X324 представляет собой глицин (G);
X401 представляет собой лизин (K);
X408 представляет собой глутамин (Q);
X416 представляет собой аланин (А);
X417 представляет собой метионин (М); и
X424 представляет собой серин (S).
37. Фермент трансаминаза по п. 35, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из:
MNKPQSWEARAETYSLYGFTDMPSLHQRGTVVVTHGEGPYIVDVNGRRYLDANSGLYNMVAGFDHKGLIDAAKAQYERFPGYHSFFGRMSDQTVMLSEKLVEVSPFDSGRVFYTNSGSEANDTMVKMLWFLHAAEGKPQKRKILTRNNAYHGVTAVSASMTGLPYNSVFGLPLPGFVHLTCPHYWRYGEEGETEEQFVARLARELEETIQREGADTIAGFFAEPVMGAGGVIPPAKGYFQAILPILRKYDIPVISDEVICGFGRTGNTWGCVTYDFTPDAIISSKNLTAGFFPVGAVILGPELAKRLETAIEAIEEFPHGFTASGHPVGCAIALKAIDVVMNEGLAENVRRLAPRFEERLKHIAERPNIGEYRGIGFMWALEAVKDKASKTPFDGNLSVSERIANTCTDLGLICSPMGQSVILCPPFILTEAQMDEMFDKLEKALDKVFAEVA (SEQ ID NO. 2);
MNKPQSWEARAETYSLYGFTDMPSLHERGTVVVTHGEGPYIVDVNGRRYLDANSGLYNMVAGFDHKGLIDAAKAQYERFPGYHSFFGRMSDQTVMLSEKLVEVSPFDSGRVFYTNSGSEANDTMVKMLWFLHAAEGKPQKRKILTRNNAYHGVTAVSASMTGLPYNSVFGLPLPGFVHLTCPHYWRYGEEGETEEQFVARLARELEETIQREGADTIAGFFAEPVMGAGGVIPPAKGYFQAILPILRKYDIPVISDEVICGFGRTGNTWGCVTYDFTPDAIISSKNLTAGFFPVGAVILGPELSKRLETAIEAIEEFPHGFTAGGHPVGCAIALKAIDVVMNEGLAENVRRLAPRFEERLKHIAERPNIGEYRGIGFMWALEAVKDKASKTPFDG
NLSVSKR1ANTCQDLGLICSALGQSVILCPPFILTEAQMDEMFDKLEKALDKVFAEVA(SEQ ID NO. 3);
MNKPQSWEARAETYSLYGFTDMPSLHERGTVVVTHGEGPYVVDVNGRRYLDANSGLYNMVAGFDHKGLIDAAKAQYERFPGYHSFFGRMSDQTVMLSEKLVEVSPFDSGRVFYTNSGSEANDTMVKMLWFLHAAEGKPQKRKILTRQNAYHGVTAVSASMTGLPHNSVFGLPLPGFVHLTCPHYWRYGEEGETEEQFVARLARELEETIQREGADTIAGFFAEPVMGAGGVIPPAKGYFQAILPILRKYDIPVISDEVICGFGRTGNTWGCVTYDFTPDAIISSKNLTAGFFPVGAVILGPELSKRLETAIEAIEEFPHGFTAGGHPVGCAIALKAIDVVMNEGLAENVRRLAPRFEERLKHIAERPNIGEYRGIGFMWALEAVKDKASKTPFDGNLSVSKRIANTCQDLGLICSALGQSVILSPPFILTEAQMDEMFDKLEKALDKVFAEVA (SEQ ID NO. 4);
MNKPQSWEARAETYSLYGFTDMPSLHERGTVVVTHGEGPYIVDVNGRRYLDANSGLYNMVAGFDHKGLIDAAKAQYERFPGYHSFFGRMSDQTVMLSEKLVEVSPFDSGRVFYTNSGSEANDTMVKMLWFLHAAEGKPQKRKILTRQNAYHGVTAVSASMTGMPHNSVFGLPLPGFVHLTCPHYWRYGEEGETEEQFVARLARELEETIQREGADTIAGFFAEPVMGAGGVIPPAKGYFQAILPILRKYDIPVISDEVICGFGRTGNTWGCVTYDFTPDAIISSKNLTAGFFPVGAVILGPALSKRLETAIEAIEEFPHGFTAGGHPVGCAIALKAIDVVMNEGLAENVRRLAPRFEERLKHIAERPNIGEYRGIGFMWALEAVKDKASKTPFDGNLSVSKRIANTCQDLGLICSAMGQSVILSPPFILTEAQMDEMFDKLEKALDKVFAEVA(SEQ ID NO. 5);
MNKPQSWEARAETYSLYGFTDMPSLHERGTVVVTHGEGPYVVDVNGRRYLDANSGLYNMVAGFDHKGLIDAAKAQYERFPGYHSFFGRMSDQTVMLSEKLVEVSPFDSGRVFYTNSGSEANDTMVKMLWFLHAAEGKPQKRKILTRQNAYHGVTAVSASMTGLPHNSVFGLPLPGFVHLGCPHYWRYGEEGETEEQFVARLARELEETIQREGADTIAGFFAEPVMGAGGVIPPAKGYFQAILPILRKYDIPVISDEVICGFGRTGNTWGCVTYDFTPDAIISSKNLTAGFFPVGAVILGPELSKRLETAIEAIEEFPHGFTAGGHPVGCAIALKAIDVVMNEGLAENVRRLAPRFEERLKHIAERPNIGEYRGIGFMWALEAVKDKASKTPFDGNLSVSKRIANTCQDLGLICAAMGQSVILSPPFILTEAQMDEMFDKLEKALDKVFAEVA(SEQ ID NO. 6); и
MNKPQSWEARAETYSLYGFTDMPSLHERGTVVVTHGEGPYIVDVHGRRYLDANSGLYNMVAGFDHKGLIDAAKAQYERFPGYHSFFGRMSDQTVMLSEKLVEVSPFDSGRVFYTNSGSEANDTMVKMLWFLHAAEGKPQKRKILTRQNAYHGVTAVSASMTGLPHNSVFGLPLPGFVHLSCPHYWRYGEEGETEEQFVARLARELEETIQREGADTIAGFFAEPVMGAGGVIPPAKGYFQAILPILRKYDIPVISDEVICGFGRTGNTWGCVTYDFTPD
AIISSKNLTAGFFPVGAVILGPELSKRLETAIEAIEEFPHGFTAGGHPVGCAIALKAIDVVMNEGLAENVRRLAPRFEERLKHIAERPNIGEYRGIGFMWALEAVKDKASKTPFDGNLSVSKRIANTCQDLGLICSAMGQSVILSPPFILTEAQMDEMFDKLEKALDKVFAEVA(SEQ ID NO. 7)
38. Способ получения (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты ((S)-II)
или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий стадию обработки 5-гидрокси-4-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-5Н-2-фуранона (IA) и амина ферментом трансаминазой по любому из пп. 34-37.
