Ингибиторы нарбоксипептидазы b плазмы (крови) - RU2004131198A
Код документа: RU2004131198A
Реферат
1. Соединение формулы (I)
где R1 означает водород, алкил, алкенил, аралкил или аралкенил;
R2 означает -SH, -S-C(O)-R8, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, -P(O)(OR5 )-R7-C(O)-R8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5 )-C(O)OR8,-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9, или -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6, -C(O)O-R7-OC(O)R5, -S(O)OR5, -S(O)2OR5, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6 или -b(or5)2;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, меркапто, алкилтио, фенил, циклоалкил, нитро, циано, -OR6, -n(R6)2, -R7-N(R6)2 , -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -С(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -С(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5 )2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -С(О)-N(R6)2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает циклоалкилен (необязательно замещенный алкилом), алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2), или алкенилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2);
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает -R7N(R6)C(O)OR8, галогеналкил, алкил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, аралкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)С(O)R6), алкенил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -С(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкенил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), или N-гетероциклил (необязательно замещеннный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), при условии, если R3 означает -С(O)ОН или, если R4 означает замещенный арил или замещенный N-гетероциклил, то R2 не означает -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8 или -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8,
а также его индивидуальный стереоизомер, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров или их фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где
R1 означает водород;
R2 означает -SH или -S-C(O)-R8;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R7-OC(O)R5;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6 )-C(O)-R6, -R7-N(R6)-С(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен группой -С(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 или -С(О)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -С(O)N(R6)2; а
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
3. Соединение по п.2, где
R1 означает водород;
R2 означает -SH или -S-C(O)-R8;
R3 означает -C(O)OR6;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, нитро, -N(R6)2, -R7 -N(R6)2 и -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил или аралкил;
R7 означает алкилен с прямой или разветвленной цепью; а
R8 означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
4. Соединение по п.3, выбранное из группы, включающей
2-(4-гуанидинофенил)-3-меркаптопропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-меркаптопропионовая кислота,
2-(3-аминофенил)-3-меркаптопропионовая кислота и
2-(2-хлор-5-гуанидинофенил)-3-меркаптопропионовая кислота.
5. Соединение по п.2, где
R1 означает водород;
R2 означает -SH или -S-C(O)-R8;
R3 означает -C(O)OR6;
R4 означает 3(4)-пиперидинил, где атом азота в пиперидинильном радикале необязательно замещен группой -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -С(O)-N(R6)2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил или аралкил;
R7 означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2, a
R8 независисмо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
6. Соединение по п.5, выбранное из группы, включающей
2-(пиперидин-4-ил)-3-меркаптопропионовая кислота,
2-(1-амидинопиперидин-4-ил)-3-меркаптопропионовая кислота,
2-(1-(1-иминоэтил)пиперидин-4-ил)-3-меркаптопропионовая кислота,
2-(1-(аминометилкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-меркаптопропионовая кислота,
2-(пиперидин-3-ил)-3-меркаптопропионовая кислота и
2-(1-амидинопиперидин-3-ил)-3-меркаптопропионовая кислота.
7. Соединение по п.1, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6 или -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R7-OC(O)R5;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6 )-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен группой алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7 -N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -С(O)N(R6)2; а
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
8. Соединение по п.7, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5 )2, -P(O)(OR5)R6 или -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8;
R3 означает -C(O)OR6;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, нитро, -N(R6)2, -R7-N(R6)2 и -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил или аралкил;
каждый R7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный арилом, -N(R6)2 или -C(O)OR6; a
каждый R8 означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
9. Соединение по п.8, выбранное из группы, включающей
2-(3-гуанидинофенил)-3-фосфонопропионовая кислота,
2-(3-аминофенил)-3-((фенил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-аминофенил)-3-((4-фенилбутил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-аминофенил)-3-((пентил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((фенил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((4-фенилбутил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((пентил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((4-метилпентил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((3-фенилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((3-фенилпроп-2-енил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((фенилметил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
метиловый эфир 2-(3-гуанидинофенил)-3-((пентил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовой кислоты,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((этил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((2-фенилэтил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота и
2-(3-гуанидинофенил)-3-((2-(метилкарбонил)этил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота.
10. Соединение по п.1, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8;
R3 означает -C(O)OR6 (где R6 означает алкил, арил или аралкил);
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-С(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5 )-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил или аралкил;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R7 означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный арилом, -N(R6)2 или -C(O)OR6; a
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
11. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей
трет-бутиловый эфир 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)метилфенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовой кислоты и
трет-бутиловый эфир 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)метилфенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(этокси)фосфиноил)пропионовой кислоты.
12. Соединение по п.1, где
R1 означает водород;
R2 означает -Р(O)(OR5)-R7-N(R6)2 или -P(O)(OR5)-R7 -N(R5)-C(S)-N(R6)2;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R7-OC(O)R5;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-С(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2-C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2; a
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
13. Соединение по п.12, выбранное из группы, включающей
трет-бутиловый эфир 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)метилфенил)-3-((1-амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовой кислоты и
трет-бутиловый эфир 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)метилфенил)-3-((1-амино-2-метилпропил)(этокси)фосфиноил)пропионовой кислоты.
14. Соединение по п.1, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R7-OC(O)R5;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6 )-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -С(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7 -N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-С(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен группой -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает циклоалкилен (необязательно замещенный алкилом), алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2), или алкениленовую прямую или разветвленную цепь (необязательно замещенную группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6 )2);
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает -R7N(R6)C(O)OR8, галогеналкил, алкил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, аралкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), алкенил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкенил (где арильная группа необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), или N-гетероциклил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -С(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6).
15. Соединение по п.14, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R7-OC(O)R5;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, и -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2);
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает -R7N(R6)C(O)OR8, галогеналкил, алкил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, аралкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6 )C(O)R6), алкенил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -С(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкенил (где арильная группа необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), или N-гетероциклил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -С(О)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6).
16. Соединение по п.15, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R7-OC(O)R5;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8 и -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -С(O)N(R6)2;
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает алкил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, аралкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), алкенил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкенил (где арильная группа необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6 )2 или -N(R6)C(O)R6).
17. Соединение по п.16, выбранное из группы, включающей
метиловый эфир 2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовой кислоты,
2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)метилфенил)-3-((1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
метиловй эфир 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)метилфенил)-3-((1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовой кислоты,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
(2R)-2-(3-(амино)метилфенил)-3-(((1R)-1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
(2S)-2-(3-(амино)метилфенил)-3-(((1R)-1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
(2R/S)-2-(3-(амино)метилфенил)-3-(((1S)-1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
(2R/S)-2-(3-(амино)метилфенил)-3-(((1R)-1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
(2R)-2-(3-(амино)метилфенил)-3-(((1S)-1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
(2S)-2-(3-(амино)метилфенил)-(((1S)-1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
трет-бутиловый эфир 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)метилфенил)-3-((1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(этокси)фосфиноил)пропионовой кислоты,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(2-фенилэтилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(бензилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(2-(нафт-1-ил)этилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(3-(4-метоксифенил)пропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(2-(4-метоксифенил)этилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(метилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(2-бензилоксиэтилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(2-гидроксиэтилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-аминофенил)-3-((1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((1-(3-фенилпропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(4-фенилбутилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота и
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(2-фенилэтенилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота.
18. Соединение по п.15, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R7-OC(O)R5;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8; -R7-N(R6)-C(O)OR8 и -N(R5 )-C(NR5)-N(R5)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -С(O)N(R6)2;
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6).
19. Соединение по п.18, выбранное из группы, включающей
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(нафт-1-илсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(3-трифторметилфенилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(4-пентилфенилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(4-ацетамидофенилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(4-фенилфенилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота и
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(фенилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота.
20. Соединение по п.15, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R7-OC(O)R5;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6 )-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6 и -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает прямую или разветвленную алкиленовую цепь (необязательно замещенную группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -С(O)N(R6)2);
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает -R7-N(R6 )-C(O)OR8.
21. Соединение по п.20, т.е. 2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(3-фенил-2-(бензилоксикарбонил)аминопропилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота.
22. Соединение по п.15, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5 )-S(O)2-R9;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R7-OC(O)R5;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6 и -N(R5 )-C(NR5)-N(R5)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает прямую или разветвленную алкиленовую цепь (необязательно замещенную группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -С(O)N(R6)2);
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает N-гетероциклил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6).
23. Соединение по п.22, выбранное из группы, включающей
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(тиен-2-илсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота и 2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(бензотиадиазолилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота.
24. Соединение по п.1, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8;
R3 означает -C(O)OR6;
R4 означает незамещенный фенил или незамещенный N-гетероциклил;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 означает прямую или разветвленную алкиленовую цепь, необязательно замещенную арилом, -N(R6)2 или -C(O)OR6; a
R8 означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
25. Соединение по п.24, выбранное из группы, включающей
2-фенил-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота и
2-тетрагидроизохинолинил-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота.
26. Соединение формулы (II)
где R1 означает водород, алкил, алкенил, арил, или аралкенил;
R2 означает -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9, или -Р(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6, -C(O)O-R7-OC(O)R5, -S(O)OR5, -S(O)2OR5, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6 или -B(OR5)2;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, меркапто, алкилтио, фенил, циклоалкил, нитро, циано, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6 )-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7 -N(R6)-С(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает циклоалкилен (необязательно замещенный алкилом), алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2), или алкенилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2);
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает -R7N(R6)C(O)OR8, галогеналкил, алкил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, аралкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), алкенил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -С(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6 )C(O)(R6), аралкил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкенил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), или N-гетероциклил (необязательно замещеннный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -С(O)N(R6)2 или -N(R6 )C(O)R6),
при условии, если R3 означает -С(O)ОН или, если R4 означает замещенный арил или замещенный N-гетероциклил, то R2 не означает -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8 или -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8,
а также его индивидуальный стереоизомер, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль.
27. Соединение по п.26, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2 или -P(O)(OR5)-R7 -N(R5)-C(S)-N(R6)2;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R7-OC(O)R5;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 означает прямую или разветвленную алкиленовую цепь (необязательно замещенную группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -С(O)N(R6)2); а
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
28. Соединение по п.27, выбранное из группы, включающей
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(2-фенилэтил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-аминофенил)-2-((фенил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота и
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензиламинотиокарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота.
29. Соединение по п.26, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -С(O)О-R7-ОС(O)R5;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6 )-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 означает прямую или разветвленную алкиленовую цепь (необязательно замещенную группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2); а
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает алкил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, аралкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), алкенил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6 )C(O)R6), аралкил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6) или аралкенил (где арильная группа необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6).
30. Соединение по п.29, выбранное из группы, включающей
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота и
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(2-фенилэтенилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота.
31. Соединение по п.26, где
R1 означает водород;
R2 означает -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9или -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2;
R3 означает тетразол;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6-, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6 )-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6 )2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает циклоалкилен (необязательно замещенный алкилом), прямую или разветвленную алкиленовую цепь (необязательно замещенную группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6или -C(O)N(R6)2 ) или прямую или разветвленную алкениленовую цепь (необязательно замещенную группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2);
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает -R7N(R6 )C(O)OR8, галогеналкил, алкил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, аралкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), алкенил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -С(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкенил (где арильная группа необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6) или N-гетероциклил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6).
32. Соединение по п.31, т.е. бензиловый эфир 2-метил-1-[1-(3-(3-гуанидинофенил)-1-тетразолилметокси](гидрокси)фосфиноилпропилкарбаминовой кислоты.
33. Соединение формулы (III)
где Х означает -СН2- или -O-;
R1 означает водород, алкил, алкенил, арил или аралкенил;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8 или -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8;
R3 означает -С(O)ОН;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, меркапто, алкилтио, фенил, циклоалкил, нитро, циано, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6 )-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7 -N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает циклоалкилен (необязательно замещенный алкилом), алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -С(O)N(R6)2), или алкенилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6 )2); a
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил, а также его индивидуальный стереоизомер, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль.
34. Соединение по п.33, где
Х означает -O-;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8; a
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6 )-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -С(O)-N(R6)2, -C(O)-N(R6)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6 )2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2 .
35. Соединение по п.34, выбранное из группы, включающей
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)аминоэтил)(гидрокси)-фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-(((бензилоксикарбонил)аминометил)(гидрокси)-фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)аминогексил)(гидрокси)-фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-аминофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-3-метилбутил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(2-хлор-3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-1-фенилметил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(2-фтор-3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-1-циклогексилметил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(2-метил-3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(гуанидинометил)фенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(1-иминоэтиламинофенил))-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)метилфенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(этоксикарбониламино)метилфенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(изопропоксикарбониламино)метилфенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(2, 2-диметилпропилкарбониламино)метилфенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(2-фенилэтилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота и
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(2-фенилэтенилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота.
36. Соединение по п.33, где
Х означает -O-;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8; a
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6 )2, -C(O)-N(R6)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5 )-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2.
37. Соединение по п.36, выбранное из группы, включающей
2-(3-гуанидинофенил)-2-[(1-(1-бензилоксикарбониламино-2-(4-гидроксифенил)этилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-[(1-(1-бензилоксикарбониламино-2-фенилэтилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота,
2-(2-фтор-3-гуанидинофенил)-2-[(1-(1-бензилоксикарбониламино-2-фенилэтилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-[(1-(1-фенилкарбониламино-2-фенилэтилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-[(1-(1-этоксикарбониламино-2-фенилэтилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-[(1-(1-бензилоксикарбониламино-3-фенилпропилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота и
2-(3-(амино)метилфенил)-2-[(1-(1-бензилоксикарбониламино-3-фенилпропилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота.
38. Соединение по п.33, где
Х означает -СН2-;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6 или -P(O)(OR5)-R7-N(R5 )-C(O)OR8; a
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, C(O)-N(R6)2, C(O)-N(R6)-N(R6)2, C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2.
39. Соединение по п.38, выбранное из группы, включающей
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(метилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(гидразинокарбонил)фенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)аминоэтил)-(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-3-метилбутил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-(((бензилоксикарбонил)аминометил)-(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(2-хлор-5-гуанидинофенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота и
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(2-фенилэтилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота.
40. Соединение по п.33, где
Х означает -СН2 -;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8; a
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-CWOR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, C(O)-N(R6 )2, C(O)-N(R6)-N(R6)2, C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5 )-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2.
41. Соединение по п.40, выбранное из группы, включающей
2-(3-гуанидинофенил)-3-(((1-бензилоксикарбониламино-2-фенилэтил)карбониламинометил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовую кислоту и
2-(3-гуанидинофенил)-3-(((1-бензилоксикарбониламино-2-фенилэтил)карбониламинометил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовую кислоту.
42. Фармацевтическая композиция для применения при лечении млекопитающего, страдающего от заболевания, ассоциированного с тромботической активностью, где фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение формулы (I)
где R1 означает водород, алкил, алкенил, аралкил или аралкенил;
R2 означает -SH, -S-C(O)-R8, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8,-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7 -N(R5)-C(O)OR8,-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9, или -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6 )2;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6, -C(O)O-R7-OC(O)R5, -S(O)OR5, -S(O)2OR5, -P(O)(OR5 )2, -P(O)(OR5)R6 или -B(OR5)2,
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, меркапто, алкилтио, фенил, циклоалкил, нитро, циано, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6 )2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6 )-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает циклоалкилен (необязательно замещенный алкилом), алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2), или алкенилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2);
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает -R7N(R6)C(O)OR8, галогеналкил, алкил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, аралкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), алкенил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -c(o)n(r6)2 или -N(R6)C(O)R6), арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкенил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), или N-гетероциклил (необязательно замещеннный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), при условии, если R3 означает -С(O)ОН или, если R4 означает замещенный арил или замещенный N-гетероциклил, то R6 не означает -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8 или -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8,
или его индивидуальный стереоизомер, смесь стереоизомеров или рацемическую смесь стереоизомеров или его фармацевтически приемлемую соль.
43. Фармацевтическая композиция для применения при лечении млекопитающего, страдающего от заболевания, ассоциированного с тромботической активностью, где фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение формулы (II)
где R1 означает водород, алкил, алкенил, арил, или аралкенил;
R2 означает -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9, или -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6, -C(O)O-R7-OC(O)R5, -S(O)OR5, -S(O)2OR5, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6 или -B(OR5)2;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, меркапто, алкилтио, фенил, циклоалкил, нитро, циано, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2 , -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5 )2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает циклоалкилен (необязательно замещенный алкилом), алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2), или алкенилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2);
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил, а R9 означает -R7N(R6)C(O)OR8, галогеналкил, алкил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, аралкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), алкенил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)(O)R6), аралкил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкенил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), или N-гетероциклил (необязательно замещеннный группой алкил,арил,аралкил,гидрокси, алкокси, циано,нитро,галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6 )C(O)R6), при условии, если R3 означает -С(O)ОН или, если R4 означает замещенный арил или замещенный N-гетероциклил, то R2 не означает -P(O)(OR5 )-R7-N(H)-C(O)OR8 или -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8,
или его индивидуальный стереоизомер, смесь стереоизомеров или рацемическую смесь стереоизомеров или его фармацевтически приемлемую соль.
44. Фармацевтическая композиция для применеия при лечении млекопитающего, страдающего от заболевания, ассоциированного с тромботической активностью, где фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение формулы (III)
где Х означает -СН2- или -O-;
R1 означает водород, алкил, алкенил, арил или аралкенил;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R5 )-C(O)OR8 или -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8;
R3 означает -С(O)ОН;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, меркапто, алкилтио, фенил, циклоалкил, нитро, циано, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5 )-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6 )-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6 )2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает циклоалкилен (необязательно замещенный алкилом), алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2), или алкенилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6 )2); a
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил, или его индивидуальный стереоизомер, смесь стереоизомеров или рацемическую смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемую соль.
45. Способ лечения заболевания, ассоциированного с тромботической активностью, включающий введение млекопитающему, страдающему от заболевания, ассоциированного с тромботической активностью, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
где R1 означает водород, алкил, алкенил, аралкил или аралкенил;
R2 означает -SH, -S-C(O)-R8, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8,-P(O)(OR5 )-R7-N(R5)-S(O)2-R9, или -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2,
R3 означает тетразол, -C(O)OR6, -C(O)O-R7-OC(O)R5, -S(O)OR5, -S(O)2OR5, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6 или -B(OR5)2;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, меркапто, алкилтио, фенил, циклоалкил, нитро, циано, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7 -N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6 )-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5 )-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен группой -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает циклоалкилен (необязательно замещенный алкилом), алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2), или алкенилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2);
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает -R7N(R6)C(O)OR8, галогеналкил, алкил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, аралкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), алкенил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6 )C(O)R6), аралкил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкенил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), или N-гетероциклил (необязательно замещеннный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6 )C(O)R6), при условии, если R3 означает -С(O)ОН или, если R4 означает замещенный арил или замещенный N-гетероциклил, то R2 не означает -P(O)(OR5 )-R7-N(H)-C(O)OR8 или -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8,
а также его индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли.
46. Способ лечения заболевания, ассоциированного с тромботической активностью, включающий введение млекопитающему, страдающему от заболевания, ассоциированного с тромботической активностью, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II)
где R1 означает водород, алкил, алкенил, арил, или аралкенил;
R2 означает -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R6)2, -P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8, -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9, или -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6, -C(O)O-R7-OC(O)R5, -S(O)OR5, -S(O)2OR5, -P(O)(OR5)2, -P(O)(OR5 )R6 или -B(OR5)2;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, меркапто, алкилтио, фенил, циклоалкил, нитро, циано, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6 )-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен группой алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6), -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6 )-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5 )-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен группой -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6)2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает циклоалкилен (необязательно замещенный алкилом), алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -С(О)N(R6)2), или алкенилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2);
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил; а
R9 означает -R7N(R6)C(O)OR8, галогеналкил, алкил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, аралкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), алкенил (необязательно замещенный группой гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циано, нитро, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6 )C(O)R6), аралкил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), аралкенил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), или N-гетероциклил (необязательно замещеннный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6 )C(O)R6), при условии, если R3 означает -С(O)ОН или, если R4 означает замещенный арил или замещенный N-гетероциклил, то R2 не означает -P(O)(OR5 )-R7-N(H)-C(O)OR8 или -P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8,
а также его индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли.
47. Способ лечения заболевания, ассоциированного с тромботической активностью, включающий введение млекопитающему, страдающему от заболевания, ассоциированного с тромботической активностью, терапевтически эффективного количества соединения формулы (III)
где Х означает -CH2- или -O-;
R1 означает водород, алкил, алкенил, арил или аралкенил;
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6, -P(O)(OR5)-R7-N(R5 )-C(O)OR8 или -P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8;
R3 означает -С(O)ОН;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, меркапто, алкилтио, фенил, циклоалкил, нитро, циано, -OR6, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6)-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5 )-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 и -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R7-N(R6)2, -N(R6 )-C(O)OR8, -R7-N(R6)-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R6, -R7-N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R6)2, -C(O)-R7-N(R6)2, -N(R5)-C(NR5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -C(NR5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R6 )2 или -C(O)-R7-N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил;
каждый R6 независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или аралкенил;
каждый R7 независимо означает циклоалкилен (необязательно замещенный алкилом), алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2), или алкенилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6 )2); а
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил, а также его индивидуального стереоизомера, смеси стереоизомеров или рацемической смеси стереоизомеров или его фармацевтически приемлемой соли.
