Способы радиофторирования биологически активных векторов - RU2005126984A

Реферат

1. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II)

или соединения формулы (III) с соединением формулы (IV)

где R1 представляет собой альдегидную группировку, кетоновую группировку, защищенный альдегид, такой как ацеталь, защищенный кетон, такой как кеталь, или функциональную группу, такую как диол или N-концевой сериновый остаток, которая может быть быстро и эффективно окислена до альдегида или кетона с использованием окисляющего агента;

R2 представляет собой группу, выбранную из первичного амина, вторичного амина, гидроксиламина, гидразина, гидразида, аминокси, фенилгидразина, семикарбазида и тиосемикарбазида, и предпочтительно представляет собой группу гидразин, гидразид или аминокси;

R3 представляет собой группу, выбранную из первичного амина, вторичного амина, гидроксиламина, гидразина, гидразида, аминокси, фенилгидразина, семикарбазида или тиосемикарбазида, и предпочтительно представляет собой группу гидразин, гидразид или аминокси;

R4 представляет собой альдегидную группировку, кетоновую группировку, защищенный альдегид, такой как ацеталь, защищенный кетон, такой как кеталь, или функциональную группу, такую как диол или N-концевой сериновый остаток, которая может быть быстро и эффективно окислена до альдегида или кетона с использованием окисляющего агента;

с получением конъюгата формулы (V) или (VI) соответственно

где X представляет собой -CO-NH-, -NH-, -О-, -NHCONH- или -NHCSNH-, и предпочтительно представляет собой -CO-NH-, -NH- или -О-;

Y представляет собой Н, алкильные или арильные заместители, и

линкерная группа в соединениях формул (II), (IV), (V) и (VI) выбрана из

где n представляет собой целое число от 0 до 20;

m представляет собой целое число от 1 до 10;

p представляет собой целое число 0 или 1;

Z представляет собой О или S.

2. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (Ia) с соединением формулы (IIa)

или соединения формулы (IIIa) с соединением формулы (IVa)

где R1 и R4 являются такими, как определено в п.1;

каждая линкерная группа в соединениях формул (IIa) и (IVa) представляет собой С_1-60гидрокарбильную группу, предпочтительно C_1-30гидрокарбильную группу, возможно включающую от 1 до 30 гетероатомов, предпочтительно от 1 до 10 гетероатомов, таких как кислород или азот;

с получением конъюгата формулы (Va) или (VIa) соответственно

где Y представляет собой Н, алкильные или арильные заместители, а линкерная группа является такой, как определено для соединения формулы (IIa) или (IVa).

3. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (VII)

с соединением формулы (VIII), (IX), (X) или (XI)

где n представляет собой целое число от 0 до 20;

m представляет собой целое число от 1 до 10;

X представляет собой -CO-NH-, -NH- или -О- и предпочтительно представляет собой -О-;

Y представляет собой Н, алкильные или арильные заместители, с получением соединений формулы (XH-XV) соответственно

где Х является таким, как определено для соединения формулы (VII), m и n являются такими, как определено для соединений формулы (VIII-XI).

4. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (XVI)

где Y представляет собой Н, алкильный или арильный заместитель, предпочтительно с соединениями формулы (XVII), (XVIII), (XIX) или (XX)

где m представляет собой целое число от 1 до 10, n представляет собой целое число от 0 до 20, и W представляет собой -CONH-, -NH- или -О-, с получением соединения формулы (XXI), (XXII), (XXIII) или (XXIV) соответственно

где W представляет собой -CONH-, -NH- или -О-;

m, n являются такими, как определено для соединений формулы (XIII-XI), и Y представляет собой H, алкильную или арильную группировку.

5. Способ по любому из пп.1-4, где вектор представляет собой пептид Arg-Gly-Asp или его аналог.

6. Способ по п.5, где вектор содержит фрагмент

7. Способ по п.5, где вектор имеет формулу (А)

где X⁷ представляет собой либо -NH₂, либо

где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.

8. Соединение формулы (II), как оно определено в п.1, или соединение формулы (IIa), как оно определено в п.2, при условии, что в соединениях формулы (II), если линкер представляет собой фенил, то R2 представляет собой аминокси (предпочтительно -ONH₂).

9. Соединение формулы (XVII), (XVIII), (XIX) или (XX)

где m представляет собой целое число от 1 до 10, n представляет собой целое число от 1 до 20, и W представляет собой -CONH-, -NH- или -О-.

10. Соединение формулы (IV), как оно определено в п.1, или соединение формулы (IVa), как оно определено в п.2, при условиях, что

(1) в соединениях формулы (IV) линкер не представляет собой фенил;

(2) в соединениях формулы (IVa) линкер не представляет собой фенил или фенил, замещенный галогено, гидрокси или бензилокси.

11. Соединение формулы (VIII), (IX), (X) или (XI)

где n представляет собой целое число от 0 до 20;

m представляет собой целое число от 1 до 10;

Х представляет собой -CO-NH-, -NH- или -О- и предпочтительно представляет собой -О-;

Y представляет собой Н, алкильные или арильные заместители,

при условии, что в соединениях формулы (X) n не равно 0.

12. Соединение формулы (I) или (III), как оно определено в п.1, либо формулы (Ia) или (IIIa), как оно определено в п.2.

13. Соединение по п.12, где вектор представляет собой пептид Arg-Gly-Asp или его аналог.

14. Соединение по п.12 или 13, где вектор имеет формулу (А)

где X⁷ представляет собой либо -NH₂, либо

где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.

15. Соединение формул (V) или (VI), как оно определено в п.1.

16. Соединение формулы (Va) или (VIa), как оно определено в п.2.

17. Соединение формулы (XII), (XIII), (XIV), (XV), как определено в п.3.

18. Соединение формулы (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), как определено в п.4.

19. Соединение по любому из пп.15-18, где вектор представляет собой пептид Arg-Gly-Asp или его аналог.

20. Соединение по п.19, где вектор содержит фрагмент

21. Соединение по п.19, где вектор имеет формулу (А)

где X⁷ представляет собой либо -NH₂, либо

где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.

22. Соединение формулы

23. Радиофармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.15-22 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым адъювантом, эксципиентом или разбавителем.

24. Соединение по любому из пп.15-22 для применения в медицине.

25. Применение соединения по любому из пп.15-22 для изготовления радиофармацевтического средства для использования в способе визуализации in vivo.

26. Способ получения изображения организма человека или животного, включающий введение в указанный организм соединения по любому из пп.15-22 и получение изображения по меньшей мере части указанного организма, в которой указанное соединение было распределено, с использованием ПЭТ (позитронная эмиссионная томография).

27. Способ мониторинга эффекта лечения организма человека или животного лекарством для борьбы с состоянием, ассоциированным с раком, предпочтительно ангиогенезом, включающий введение в указанный организм соединения по любому из пп.19-22 и детектирование захвата указанного конъюгата клеточными рецепторами, причем указанное введение и детектирование возможно, но предпочтительно осуществляют до, во время и после лечения указанным лекарством.