Способы радиофторирования биологически активных векторов - RU2363704C2
Код документа: RU2363704C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Изобретение относится к конъюгатам формулы (V) или (VI): где Х представляет собой -CO-NH- или -O-; их применению в качестве радиофармацевтических средств, к способам их получения и к синтетическим промежуточным соединениям, используемым в данных способах. 16 н. и 9 з.п. ф-лы.
Формула
1. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II):
или соединения формулы (III) с соединением формулы (IV)
где R1 представляет собой альдегидную группировку;
R2 представляет собой гидразид;
R3 представляет собой аминокси;
R4 представляет собой альдегидную группировку, кетоновую группировку, защищенный альдегид, такой как ацеталь, защищенный кетон, такой как кеталь, или функциональную группу, такую как диол или N-концевой сериновый остаток, которая может быть быстро и эффективно окислена до альдегида или кетона с использованием окисляющего агента;
с получением конъюгата формулы (V) или (VI) соответственно:
где Х представляет собой -CO-NH- или -O-;
Y представляет собой Н; и
линкерная группа в соединениях формул (II), (IV), (V) и (VI) выбрана из
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
p представляет собой целое число 0 или 1;
Z представляет собой О или S; и
вектор представляет собой молекулу с аффинностью к биологической мишени, представляющую собой пептид.
или соединения формулы (III) с соединением формулы (IV)
где R1 представляет собой альдегидную группировку;
R2 представляет собой гидразид;
R3 представляет собой аминокси;
R4 представляет собой альдегидную группировку, кетоновую группировку, защищенный альдегид, такой как ацеталь, защищенный кетон, такой как кеталь, или функциональную группу, такую как диол или N-концевой сериновый остаток, которая может быть быстро и эффективно окислена до альдегида или кетона с использованием окисляющего агента;
с получением конъюгата формулы (V) или (VI) соответственно:
где Х представляет собой -CO-NH- или -O-;
Y представляет собой Н; и
линкерная группа в соединениях формул (II), (IV), (V) и (VI) выбрана из
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
p представляет собой целое число 0 или 1;
Z представляет собой О или S; и
вектор представляет собой молекулу с аффинностью к биологической мишени, представляющую собой пептид.
2. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (VII):
с соединением формулы (VIII), (X) или (XI):
,
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -O-;
Y представляет собой Н, с получением соединений формулы (XII, XIV, XV) соответственно:
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -O-;
Y представляет собой Н; и
вектор представляет собой молекулу с аффинностью к биологической мишени, представляющую собой пептид.
с соединением формулы (VIII), (X) или (XI):
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -O-;
Y представляет собой Н, с получением соединений формулы (XII, XIV, XV) соответственно:
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -O-;
Y представляет собой Н; и
вектор представляет собой молекулу с аффинностью к биологической мишени, представляющую собой пептид.
3. Способ радиофторирования, включающий взаимодействие соединения формулы (XVI):
где Y представляет собой Н,
с соединением формулы (XX):
с получением соединения формулы (XXIV):
где Y представляет собой Н; и
вектор представляет собой молекулу с аффинностью к биологической мишени, представляющую собой пептид.
где Y представляет собой Н,
с соединением формулы (XX):
с получением соединения формулы (XXIV):
где Y представляет собой Н; и
вектор представляет собой молекулу с аффинностью к биологической мишени, представляющую собой пептид.
4. Способ по любому из пп.1-3, где вектор представляет собой пептид Arg-Gly-Asp или его аналог.
5. Способ по п.4, где вектор содержит фрагмент
6. Способ по п.4, где вектор имеет формулу (А):
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.
7. Соединение формулы (II):
где R2 представляет собой гидразид; и
линкерная группа представляет собой
где n представляет собой целое число от 1 до 20.
где R2 представляет собой гидразид; и
линкерная группа представляет собой
где n представляет собой целое число от 1 до 20.
8. Соединение формулы (XX):
9. Соединение формулы (IV),
где R4 представляет собой альдегидную группировку, кетоновую группировку, защищенный альдегид, такой как ацеталь, защищенный кетон, такой как кеталь,
линкерная группа в соединениях формул (IV) выбрана из
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
p представляет собой целое число 0 или 1;
Z представляет собой О или S;
при условии, что в соединениях формулы (IV) линкер не представляет собой фенил.
где R4 представляет собой альдегидную группировку, кетоновую группировку, защищенный альдегид, такой как ацеталь, защищенный кетон, такой как кеталь,
линкерная группа в соединениях формул (IV) выбрана из
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
p представляет собой целое число 0 или 1;
Z представляет собой О или S;
при условии, что в соединениях формулы (IV) линкер не представляет собой фенил.
10. Соединение формулы (VIII), (X) или (XI):
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -O-;
Y представляет собой Н;
при условии, что в соединениях формулы (X) n не равно 0.
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -O-;
Y представляет собой Н;
при условии, что в соединениях формулы (X) n не равно 0.
11. Соединение формулы (I):
где R1 представляет собой альдегидную группировку;
или формулы (III);
где R3 представляет собой аминокси;
в котором вектор имеет формулу (А):
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10, или вектор представляет собой (дисульфид Cys1-6): -CH2CONH(CH2)5CO-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2.
где R1 представляет собой альдегидную группировку;
или формулы (III);
где R3 представляет собой аминокси;
в котором вектор имеет формулу (А):
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10, или вектор представляет собой (дисульфид Cys1-6): -CH2CONH(CH2)5CO-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2.
12. Соединение по п.11, где вектор представляет собой пептид Arg-Gly-Asp.
13. Соединение по п.11 или 12, где вектор имеет формулу (А):
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.
14. Соединение формулы (V):
или формулы (VI):
где Х представляет собой -CO-NH- или -O-;
Y представляет собой Н;
линкерная группа в соединениях формул (V) и (VI) выбрана из
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
p представляет собой целое число 0 или 1;
Z представляет собой О или S; и
вектор имеет формулу (А):
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10, или вектор представляет собой (дисульфид Cys1-6): -CH2CONH(CH2)5CO-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2.
или формулы (VI):
где Х представляет собой -CO-NH- или -O-;
Y представляет собой Н;
линкерная группа в соединениях формул (V) и (VI) выбрана из
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
p представляет собой целое число 0 или 1;
Z представляет собой О или S; и
вектор имеет формулу (А):
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10, или вектор представляет собой (дисульфид Cys1-6): -CH2CONH(CH2)5CO-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2.
15. Соединение формулы (XII), (XIV) и (XV)
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -O-;
Y представляет собой Н; и
вектор имеет формулу (А):
где Х7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10, или вектор представляет собой (дисульфид Cys1-6): -CH2CONH(CH2)5CO-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2.
где n представляет собой целое число от 0 до 20;
m представляет собой целое число от 1 до 10;
Х представляет собой -O-;
Y представляет собой Н; и
вектор имеет формулу (А):
где Х7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10, или вектор представляет собой (дисульфид Cys1-6): -CH2CONH(CH2)5CO-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2.
16. Соединение формулы (XXIV):
где Y представляет собой Н;
и вектор имеет формулу (А):
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10.
где Y представляет собой Н;
и вектор имеет формулу (А):
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10.
17. Соединение по любому из пп.14-16, где вектор представляет собой пептид Arg-Gly-Asp.
18. Соединение по п.17, где вектор содержит фрагмент:
19. Соединение по п.17, где вектор имеет формулу (А):
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.
где X7 представляет собой либо -NH2, либо
где а представляет собой целое число от 1 до 10, предпочтительно а равно 1.
20. Соединение формулы:
21. Радиофармацевтическая композиция для применения в способе визуализации in vivo, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.14-20 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым адъювантом, эксципиентом или разбавителем.
22. Соединение по любому из пп.14-20 для диагностической визуализации.
23. Применение соединения по любому из пп.14-20 для изготовления радиофармацевтического средства для использования в способе визуализации in vivo.
24. Способ получения изображения организма человека или животного, включающий введение в указанный организм соединения по любому из пп.14-20 и получение изображения по меньшей мере части указанного организма, в которой указанное соединение было распределено, с использованием ПЭТ (позитронная эмиссионная томография).
25. Способ мониторинга эффекта лечения организма человека или животного лекарством для борьбы с состоянием, ассоциированным с раком, предпочтительно ангиогенезом, включающий введение в указанный организм соединения по любому из пп.17-20 и детектирование захвата указанного конъюгата клеточными рецепторами, причем указанное введение и детектирование возможно, но предпочтительно осуществляют до, во время и после лечения указанным лекарством.
