Патенты

Новый способ получения промежуточных соединений, используемыхпри полученииингибиторов nep - RU2573824C2

Код документа: RU2573824C2

Чертежи

Описание

Изобретение относится к новому способу получения промежуточных соединений, используемых при получении ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту, или ее сложный эфир, в качестве главной цепи.

Эндогенные предсердные натрийуретические пептиды (ANP), также называемые предсердными натрийуретическими факторами (ANF), обладают мочегонными, сосудорасширяющими и натрийуретическими функциями у млекопитающих. Природные ANF пептиды метаболически инактивируются, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H47http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf" \l "H48, с помощью деградирующего фермента, который, как установили, соответствуют ферменту нейтральной эндопептидазы (NEP, EC 3.4.24.11), также ответственной, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов.

Из уровня техники известны биарилзамещенные производные фосфоновой кислоты, которые используются в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например в качестве ингибиторов фермента, расщепляющего натрийуретические факторы у млекопитающих, с тем, чтобы продлить и потенцировать мочегонные, натрийуретические и сосудорасширяющие свойства ANF у млекопитающих путем ингибирования расщепления их на менее активные метаболиты. Таким образом, ингибиторы NEP используют, в частности, для лечения состояний и расстройств, восприимчивых к ингибированию нейтральной эндопептидазы (EC 3.4.24.11), в частности, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, почечная недостаточность, включая водянку и удерживание солей, отек легких и застойную сердечную недостаточность.

Способы получения NEP-ингибиторов известны. В US 5217996 описаны биарилзамещенные производные амида 4-аминомасляной кислоты, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например в качестве ингибиторов фермента, расщепляющего натрийуретические факторы у млекопитающих. В US 5217996 описано получение этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты. При получении указанного соединения этиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-(4R)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метил-2-бутеновой кислоты гидрируют в присутствии палладия-на-угле. WO 2009/090251 касается пути реакции получения соединения этилового эфира N-трет-бутоксикарбонил(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-2-метил-бутановой кислоты или его соли, где альтернативная стадия гидрирования обеспечивает улучшенную диастереоселективность по сравнению с диастереоселективностью, достигаемой в US 5217996. Основным промежуточным соединением в способе, описанном в WO 2009/090251, является соединение формулы (1),

или его соль,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота.

В соответствии с WO 2009/090251 соединение формулы (1) может быть преобразовано в соединение формулы (2) или его соль,

где R1 и R2 представляют собой, независимо друг от друга, водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу или алкиловый сложный эфир. Соединения формулы (2) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или сложный эфир кислоты, главная цепь, предпочтительно, этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты, например, описанные в Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689.

Альтернативно, соединение формулы (2), как описано выше, может быть получено из соединения формулы (3)

или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, как описано в WO 2008/083967.

Объектом настоящего изобретения является альтернативный способ получения ингибиторов NEP или их пролекарств, исходя из соединения формулы (1) или (3), как описано в настоящем документе. В частности, предоставление альтернативных способов получения соединения формулы (2), как описано в настоящем документе, исходя из соединения формулы (1) или соединения (3), как описано в настоящем документе, является объектом настоящего изобретения. Разработка альтернативных путей получения промежуточных соединений, используемых в синтезе фармацевтических продуктов, обеспечивает средства для нахождения способов, которые являются, например, выгодными в экономическом смысле, с технической точки зрения, или, с другой стороны, в частности, для крупномасштабного производства. Кроме того, обнаружение новых промежуточных соединений, используемых в синтезе фармацевтических продуктов, открывает путь к новым химическим способам получения известных конечных продуктов и, они, таким образом, обогащают знания в области химии.

Новые способы, в соответствии с настоящим изобретением, получения соединения в соответствии с формулой (2) или его соли, как определено в настоящем документе, суммированы на схемах 1, 2 и 3.

Схема 1

Как показано на схеме 1, соединение формулы (1), как описано в настоящем документе, преобразуется в соединение формулы (2) или его соль, где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, в соответствии со способом, описанным в разделе A.1, который включает стадии, описанные в разделах A.1.1, A.1.2 и A.1.3.

Схема 2

Как показано на схеме 2, соединение формулы (3), как описано в настоящем документе, преобразуется в соединение формулы (2) или его соль, где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, в соответствии со способом, описанным в разделе A.2, который включает стадии, описанные в разделах A.2.1, A.1.2 и A.1.3.

Схема 3

Как показано на схеме 3, соединение формулы (4), как описано в настоящем документе, преобразуется в соединение формулы (2) или его соль, где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, в соответствии со способом, описанным в разделе A.3, который включает стадию, описанную в разделе A.3.1.

В совокупности изобретение содержит следующие разделы:

Раздел A: Способы получения соединения формулы (2)

Раздел B: Новые соединения и соединения по изобретению

Раздел C: Примеры

Следует учесть, что в настоящей заявке, как правило, толкования, сделанные в одном разделе, также применимы для других разделов, если не указано иного. При ссылках на соединения, описанные в настоящем изобретении, подразумевается, что ссылка делается также и на их соли. В зависимости от выбора исходных веществ и способов соединения могут быть представлены в виде одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например в виде чистых оптических изомеров или в виде смеси изомеров, таких как рацематы и диастереоизомерные смеси, в зависимости от числа асимметричных атомов углерода.

В следующем варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу получения этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты или его соли, включающему получение соединения формулы (2) или его соли, как определено выше, в соответствии с описанными здесь способами.

На фиг.1 показана рентгеновская структура кристаллов трет-бутилового эфира (R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (4a, R1 = Boc)

Раздел A: Получение соединения формулы (2)

Раздел A.1:

В первом аспекте изобретение относится к способу преобразования соединения формулы (1) или его соли, как определено в настоящем документе, в соединение формулы (2) или его соль, как определено в настоящем документе, как показано на схеме 1 выше, где соединения формулы (4) и (5) являются такими, как определено в настоящем документе. Стадии способов промежуточных соединений, описанные в разделах A.1.1, A.1.2 и A.1.3, также являются вариантами осуществления настоящего изобретения.

Раздел A.1.1: Синтез соединения формулы (4)

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (4) или его соли,

где

R1 представляет собой водород или защитную группу азота;

и указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (1) или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота;

с катализатором на основе переходного металла, необязательно, в присутствии основания, с получением соединения формулы (4) или его соли.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (4a) или его соли,

где

R1 представляет собой водород или защитную группу азота;

где указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (1a) или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота;

с катализатором на основе переходного металла, необязательно, в присутствии основания, с получением соединения формулы (4a) или его соли.

Подходящие катализаторы на основе переходного металла для преобразования соединения формулы (1), предпочтительно формулы (1a), как описано в настоящем документе, в соединение формулы (4), предпочтительно формулы (4a), как описано в настоящем документе, включают, например, катализаторы, где переходный металл выбран из 8, 9 или 10 группы периодической таблицы. Соответственно, катализатор на основе переходного металла содержит, например рутений (Ru), родий (Rh), палладий (Pd) или платину (Pt), предпочтительно, катализатор на основе переходного металла содержит палладий, например Pd/C или Pd(Ph3)4. Другими подходящими катализаторами на основе переходного металла являются, например, катализаторы, описанные в разделах B.3.3, C.2 или D.4 в WO 2009/090251, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

Подходящими основаниями являются, например, амин {например, дифениламин, диизопропиламин, диметиламин или имидазол, триэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), iPr2EtN или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан}, карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия), карбонат щелочноземельного металла (например, карбонат кальция, карбонат бария), гидрокарбонат щелочного металла (например, NaHCO3), гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид лития) или гидроксид щелочного металла (например, гидроксид кальция).

Раздел A.1.2: Раскрытие кольца у соединения формулы (4)

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения в соответствии с формулой (5),

или его соли,

где R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу, включающему взаимодействие соединения формулы (4)

или его соль,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, с агентом, раскрывающим лактамное кольцо, с получением соединения формулы (5).

В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (4a)

или его соль,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, обрабатывают агентом, раскрывающим лактамное кольцо, с получением соединения в соответствии с формулой (5a),

или его соли,

где R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу.

Примерами агентов, раскрывающих лактамное кольцо, являются нуклеофильные основания, такие как гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия или гидроксид лития) или алкоксиды щелочных металлов (например, алкоксид натрия или алкоксид лития, такие как этоксид натрия или этоксид лития), нейтральные соединения, такие как пероксиды (такие как литий пероксид) и кислоты. Кислотами являются, например, кислота Льюиса или кислота Брэнстеда, неорганические кислоты, такие как серная, перхлорная и хлористоводородная кислота, сульфокислоты, такие как пара-толуолсульфокислота или полимерсвязанные кислоты, такие как Amberlyst®. Кислоты могут быть использованы в присутствии воды или спирта (такого как метанол или этанол). Агент, раскрывающий лактамное кольцо, может быть использован каталитически или стехиометрически. Предпочтительно, агентом, раскрывающим лактамное кольцо, является гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития.

Раздел A.1.3: Восстановление соединения формулы (5)

В другом варианте осуществления объект настоящего изобретения относится к способу получения соединения в соответствии с формулой (2),

или его соли,

где R1 и R2 представляют собой, независимо друг от друга, водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу, включающему восстановление соединения в соответствии с формулой (5),

или его соли,

где R1 и R2 представляют собой, независимо друг от друга, водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу, с получением соединения формулы (2).

Предпочтительно соединение в соответствии с формулой (5a) или его соль,

где R1, R2 и R3 определены, как указано выше, используют в качестве исходного соединения. Если соединение (5a) или его соль используют в качестве исходного соединения, могут быть получены соединения в соответствии с формулой (2a)

и формулой (2b),

или его соли, где R1, R2 и R3 определены, как указано выше.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения в соответствии с формулой (2a),

или его соли,

где R1 и R2 представляют собой, независимо друг от друга, водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу, включающему восстановление соединения в соответствии с формулой (5a),

или его соли,

где R1 и R2 представляют собой, независимо друг от друга, водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу, предпочтительно карбоксильную группу, с получением соединения формулы (2a).

Предпочтительно восстановление соединения формулы (5) или его соли, предпочтительно формулы (5a), осуществляют водородом в присутствии катализатора на основе переходного металла. Катализатор на основе переходного металла содержит металлоорганический комплекс и хиральный лиганд или представляет собой металлоорганический катализатор.

Восстановление может проводиться в условиях гетеро- или гомогенного гидрирования, предпочтительно в условиях гетерогенного гидрирования.

Обычно гетерогенное гидрирование осуществляют в присутствии катализатора на основе переходного металла на твердой подложке, где переходной металл выбран из 9 или 10 группы периодической таблицы. Соответственно, катализатор на основе переходного металла содержит, например, кобальт (Co), родий (Rh), иридий (Ir), никель (Ni), палладий (Pd) и/или платину (Pt). Твердыми подложками являются, например, углерод, оксиды металла (например, оксид алюминия, оксид циркония, оксид титана или диоксид кремния/оксид алюминия), сульфаты (например, сульфат бария) или карбонаты (например, карбонат кальция и карбонат бария). Загрузка переходного металла на твердую подложку составляет, например, от 1% до 10% вес/вес. В одном из вариантов осуществления катализатор на основе переходного металла может содержать воду, например, содержание воды составляет от 0% масс. до 50% масс. В частности, катализатором на основе переходного металла является Pt, Pd или Rh на твердой подложке, такой как углерод. В одном из вариантов осуществления катализатор на основе переходного металла является Pd на угле.

Гетерогенное гидрирование обычно проводят в растворителе, таком как эфирные растворители (например, ТГФ), сложноэфирные растворители (например, изопропилацетат) или спиртовые растворители (например, изопропанол, этанол или метанол); в частности изопропилацетат и этанол.

В одном из вариантов осуществления, в условиях гетерогенного гидрирования, подходящим катализатором на основе переходного металла является, например, Pd или Rh на угле. В этих условиях восстановление соединения формулы (5a) или его соли, где R1 и R2 определены, как указано выше, и R3 представляет собой CO2H, обеспечивает композицию, содержащую соединения в соответствии с формулой (2a) и (2b) или их соли, где молярное отношение соединений в соответствии с формулой (2a) или их солей к соединениям в соответствии с формулой (2b) или их солям составляет по меньшей мере 51-49, например 54-46.

В другом варианте осуществления, в условиях гетерогенного гидрирования, подходящим катализатором на основе переходного металла является, например, Pt на угле. В этих условиях восстановление соединения формулы (5a) или его соли, где R1 и R2 определены, как указано выше, и R3 представляет собой CO2H, обеспечивает композицию, содержащую соединения в соответствии с формулой (2a) и (2b) или их соли, где молярное отношение соединений в соответствии с формулой (2b) или их солей к соединениям в соответствии с формулой (2a) или их солям составляет, по меньшей мере 51-49, например 58-42.

Обычно гомогенное гидрирование осуществляют в присутствии катализатора на основе переходного металла, где металл переходной валентности выбран из 7, 8 или 9 группы Периодической таблицы. Соответственно, катализатор на основе переходного металла содержит, например, металл переходной валентности марганец (Mn), рений (Re), железо (Fe), рутений (Ru), осмий (Os), кобальт (Co), родий (Rh) и/или иридий (Ir).

В предпочтительном варианте осуществления катализатор на основе переходного металла содержит металлоорганический комплекс и хиральный лиганд или представляет собой металлоорганический катализатор.

Металлоорганический комплекс содержит металл переходной валентности, выбранный из 7, 8 или 9 группы периодической таблицы, например переходный металл родий, иридий или рутений, в частности родий или рутений. Металлоорганический комплекс, содержащий родий, является особенно предпочтительным.

Металлоорганические комплексы могут содержать один атом переходного металла. В предпочтительных вариантах осуществления комплексы могут содержать два или несколько атомов переходного металла, необязательно содержащих связь металл-металл. В предпочтительном варианте осуществления два атома металла связаны мостиковой связью через два галогена. Обычно металлоорганический комплекс содержит один или несколько атомов переходного металла и соответствующие ахиральные лиганды.

Соответствующими ахиральными лигандами для металлоорганического комплекса обычно являются лиганды σ-доноры, лиганды σ-доноры/π-акцепторы или лиганды σ,π-доноры/π-акцепторы. Примерами соответствующих ахиральных лигандов являются, в числе других, моноксид углерода, галогены (например, Cl, I или Br), фосфины [например, трициклогексилфосфин (PCy3)], алкенилы (например, циклооктадиен (cod), норборнадиен (nbd), 2-металлил), алкинилы, арилы (например, пиридин, бензол, п-цимен), карбонилы (например, ацетилацетонат (acac), трифторацетат или диметилформамид) и их смеси.

Примерами предпочтительных ахиральных лигандов для металлоорганического комплекса являются: норборнадиен (nbd), циклооктадиен (cod), пиридин (pyr), цимен, в частности п-цимен и йодид.

Примерами металлоорганических комплексов являются: металлоорганический комплекс с рутением, такой как [RuI2(п-цимен)]2, [RuCl2(п-цимен)]2, [Ru(cod)(2-металлил)2] или [Ru(cod)(OOCCF3)2]; металлоорганический комплекс с родием, такой как [Rh(nbd)2BF4], [Rh(cod)2]O3SCF3 или [Rh(cod)2]BF4; или металлоорганический комплекс с иридием, такой как [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl, [Ir(cod)2]BArFили [Ir(cod)2Cl]2; в частности [Rh(cod)2]O3SCF3, [Rh(nbd)2]BF4 или [Ru(cod)(OOCCF3)2]; предпочтительно, [Rh(nbd)2]BF4 или [Rh(cod)2]O3SCF3.

В одном из вариантов осуществления металлоорганический комплекс представляет собой [Rh(nbd)2]BF4 {= Бис(норборнадиен)родий(I) тетрафторборат}.

В другом варианте осуществления металлоорганический комплекс представляет собой [RuI2(п-цимен)]2 (= Диидо(п-цимен)рутений(II) димер).

Обычно термин "хиральный лиганд" включает любой лиганд, который является подходящим для связывания с хиральными металлоорганическими комплексами и который содержит хиральный центр. Катализатор на основе переходного металла содержит металлоорганический комплекс и хиральный лиганд. Хиральный лиганд содержит, например, хиральный фосфин и/или хиральный ферроцен. В частности, хиральный ферроцен содержит Cp (циклопентадиенил) группу, которая замещена хиральной группой, такой как хиральный амин, хиральный фосфин или хиральный алкил, например, как проиллюстрировано в настоящем документе. Подходящими хиральными лигандами являются, например, лиганды, описанные в WO 2009/090251, в разделе C.2 и в представленных здесь примерах, и включены в данный документ в виде ссылок, в частности фосфолановые лиганды, BoPhoz лиганды, BINAP лиганды, BINOL лиганды, P-Phos лиганды, ProPhos лиганды, BDPP лиганды, DIOP лиганды, DIPAMP лиганды, DuanPhos лиганды, NorPhos лиганды, BINAM лиганды, CatASium лиганды, SimplePHOX лиганды, PHOX лиганды, ChiraPhos лиганды, Ferrotane лиганды, BPE лиганды, TangPhos лиганды, JafaPhos лиганды, DuPhos лиганды, Binaphane лиганды, QuinaPhos лиганды, Атропизомерные лиганды, Fenphos лиганды, Josiphos лиганды, Mandyphos лиганды, Taniaphos лиганды, Walphos лиганды, PhanePhos, UbaPHOX, SpiroP или (R)-SDP лиганд.

BINAP лигандами являются, например, описанные R. Noyori, H. Takaya, Acc. Chem. Res., 23 345 (1990), например, R представляет собой фенил (= BINAP) или толил (= Tol-BINAP). В частности, соответствующими BINAP лигандами являются (R)-BINAP, (R)-Tol-BINAP, (S)-BINAP или (S)-Tol-BINAP.

(R)-2,2'-Бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафталин = (R)-Tol-BINAP

(S)-2,2'-Бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафталин = (S)-Tol-BINAP

(R)-2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин = (R)-BINAP

(S)-2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин = (S)-BINAP

(R)-(+)-2,2'-Бис[ди(3,5-ксилил)фосфино]-1,1'-бинафтил = (R)-Xyl-BINAP

(S)-(+)-2,2'-Бис[ди(3,5-ксилил)фосфино]-1,1'-бинафтил = (S)-Xyl-BINAP

BDPP лигандами являются, например, описанные Bakos, J.; Toth, I.; Marko, L. J. Org. Chem., 46, 5427 (1981), например, R представляет собой Ph. В частности, подходящими BDPP лигандами являются, например, (R,R)-BDPP или (S,S)-BDPP.

(2R,4R)-2,4-Бис(дифенилфосфино)пентан = (R,R)-BDPP

(2S,4S)-2,4-Бис(дифенилфосфино)пентан = (S,S)-BDPP

DIOP лигандами являются, например, описанные Kagan, H. B.; Dang, T. P. Chem. Commun. 1971, 481; Kagan, H. B.; Dang, T. P. J. Am. Chem. Soc., 94, 6429 (1972); Yan, Yuan-Yong; RajanBabu, T. V.; Organic Letters, 2000, 2(26), 4137; Brown, J. M.; Chaloner, P. A.,; J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, (7), 321, например, R представляет собой Ph или 4-метокси-3,5-диметилфенил. В частности, подходящими DIOP лигандами являются, например:

(4R,5R)-4,5-Бис(дифенилфосфинометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан = (R,R)-DIOP

(4S,5S)-4,5-Бис(дифенилфосфинометил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан = (S,S)-DIOP

(R)-(-)-5,5'-Бис[ди(3,5-ди-трет-бутил-4-метоксифенил)фосфино]-4,4'-би-1,3-бензодиоксол = (R,R)-MOD-DIOP

ChiraPhos лигандами являются, например, описанные Fryzuk, M. B.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc, 99, 6262 (1977); Fryzuk, M. B.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc, 101, 3043 (1979), например, R представляет собой Ph. В частности, подходящим ChiraPhos лигандом является, например, (S,S)-ChiraPhos.

(2S,3S)-(−)-Бис(дифенилфосфино)бутан = (S,S)-Chiraphos

(2R,3R)-(+)-Бис(дифенилфосфино)бутан = (R,R)-Chiraphos

PhanePhos лигандами являются, например, описанные K. Rossen, P. J. Pye, R. A. Reamer, N. N. Tsou, R. P. Volante, P. J. Reider J. Am. Chem. Soc. 119, 6207 (1997), например, Ar представляет собой Ph (= PhanePhos), 4-Me-C6H4 (= Tol-PhanePhos), 4-MeO-C6H4 (= An-PhanePhos), 3,5-Me2-C6H3 (= Xyl-Phanephos) или 3,5-Me2-4-MeO-C6H2 (= MeO-Xyl-Phanephos). В частности, соответствующий PhanePhos лигандами являются, например, (R)-PhanePhos, (R)-Xyl-PhanePhos, (S)-Xyl-PhanePhos, (S)-PhanePhos, (R)-An-PhanePhos, (R)-MeO-Xyl-PhanePhos или (R)-Tol-PhanePhos.

(R)-4,12-Бис(дифенилфосфино)-[2.2]-парациклопентан = (R)-PhanePhos

(S)-4,12-Бис(дифенилфосфино)-[2.2]-парациклопентан = (S)-PhanePhos

(R)-4,12-Бис(ди(3,5-ксилил)фосфино)-[2.2]-парациклопентан = (R)-Xyl-PhanePhos

(S)-4,12-Бис(ди(3,5-ксилил)фосфино)-[2.2]-парациклопентан = (S)-Xyl-PhanePhos

(R)-4,12-Бис(ди(п-толил)фосфино)-[2.2]-парациклопентан = (R)-Tol-PhanePhos

(R)-4,12-Бис(ди(п-метоксифенил)фосфино)-[2.2]-парациклопентан = (R)-An-PhanePhos

(R)-4,12-Бис(ди(п-метокси-3,5-диметилфенил)фосфино)-[2.2]-парациклопентан = (R)-MeO-Xyl-PhanePhos

Mandyphos лигандами являются, например:

(αS,αS)-2,2'-бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(R,R)-1,1'-бис(дициклогексилфосфино)ферроцен (= Mandyphos SL-M002-2)

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (= Mandyphos SL-M001-1)

(αR,αR)-2,2'-бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис(дициклогексилфосфино)ферроцен (= Mandyphos SL-M002-1)

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис-[ди(бис-(3,5-трифторметил)фенил)фосфино]ферроцен (= Mandyphos SL-M003-1)

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (= Mandyphos SL-M004-1)

(αS,αS)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(R,R)-1,1'-бис[ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино]ферроцен (= Mandyphos SL-M004-2)

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди(3,5-диметилфенил)фосфино]ферроцен (= Mandyphos SL-M009-1)

(1R,1'R)-1,1'-Бис[бис(3,5-трет-бутил-4-метоксифенил)фосфино]-2,2'-бис[(R)-(диметиламино)фенилметил]ферроцен (= Mandyphos SL-M010-1)

(αR,αR)-2,2'-Бис(α-N,N-диметиламинофенилметил)-(S,S)-1,1'-бис[ди-(2-метилфенил)фосфино]ферроцен (= Mandyphos SL-M012-1)

Josiphos лигандами являются, например:

(R)-1-[(S)-2-(Бис(2-нафтил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J216-1)

(S)-1-[(R)-2-Бис(2-изопропоксифенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J226-2)

(S)-1-[(R)-2-Дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J002-2)

(R)-1-[(S)-2-циклогексилфосфино)ферроценил]этилдифенилфосфин (= Josiphos SL-J004-1)

(S)-1-[(R)-2-Ди(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J011-2)

(R)-1-[(S)-2-[Бис(4-метилфенил)фосфино]ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J012-1)

(S)-1-[(RP)-2-[Бис(4-метокси-3,5-диметилфенил)фосфино]ферроценил}этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J013-2)

(R)-1-[(S)-2-[Бис(4-фторфенил)фосфино]ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J014-1)

(R)-1-[(S)-2-[Бис(4-метоксифенил)фосфино]ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J202-1)

(S)-1-[(R)-2-(Бис(2-фурил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J212-2)

(S)-1-[(R)-2-(Бис(2-нафтил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J216-2)

(S)-1-[(R)-2-диэтилфосфино)ферроценил]этилди(трет-бутил)фосфин (= Josiphos SL-J301-2)

(S)-1-[(R)-2-ди(трет-бутил)фосфино)ферроценил]этилдифенилфосфин (= Josiphos SL-J502-2)

1-[(1,1-диметилэтил)фосфинил]-2-[(1R)-1-(дифенилфосфино)этил]-(1R)-ферроцен (= Josiphos SL-J681-1)

1-[(1,1-диметилэтил)фосфинил]-2-[(1S)-1-(дифенилфосфино)этил]-(1S)-ферроцен (= Josiphos SL-J681-2)

(S)-1-[(R)-2-[Бис(4-фторфенил)фосфино]ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J014-2)

(R)-1-[(S)-2-(Ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-3,5-ксилилфосфин (= Josiphos SL-J015-1)

(R)-1-[(S)-2-Ди-(3,5-бис(трифторметил)фенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J210-1)

(S)-1-[(R)-2-Ди-2-фурилфосфино)ферроценил]этилди-(2-метилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J452-2)

(S)-1-[(R)-2-Ди-(3,5-бис(трифторметил)фенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J210-2)

(R)-1-[(S)-2-Дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J002-1)

(R)-1-[(S)-2-Дициклогексилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (= Josiphos SL-J003-1)

(R)-1-[(S)-2-(Дифенилфосфино)ферроценил]этилди(3,5-ксилил)фосфин (= Josiphos SL-J005-1)

(S)-1-[(R)-2-(Дифенилфосфино)ферроценил]этилди(3,5-ксилил)фосфин (= Josiphos SL-J005-2)

(R)-1-[(S)-2-Ди-(3,5-бис(трифторметил)фенил)фосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (= Josiphos SL-J006-1)

(S)-1-[(S)-2-Ди-(3,5-бис(трифторметил)фенил)фосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (= Josiphos SL-J006-2)

(R)-1-[(S)-2-Ди-(3,5-бис(трифторметил)фенил)фосфино)ферроценил]этилди(3,5-диметилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J008-1)

(R)-1-[(S)-2-Дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J009-1)

(R)-1-[(S)-2-Ди(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J011-1)

(R)-1-[(SP)-2-[Бис(4-метокси-3,5-диметилфенил)фосфино]ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (= Josiphos SL-J013-1)

(R)-1-[(S)-2-бис(2-метилфенил)фосфино)ферроценил]этилди(трет-бутил)фосфин (= Josiphos SL-J211-1)

(R)-1-[(S)-2-диэтилфосфино)ферроценил]этилди(трет-бутил)фосфин (= Josiphos SL-J301-1)

(R)-1-[(S)-2-Ди-этилфосфино)ферроценил]этилди-(2-метилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J302-1)

(R)-1-[(S)-2-бис(4-трифторметилфенил)фосфино)ферроценил]этил бис(4-трифторметил)фосфин (= Josiphos SL-J403-1)

(R)-1-[(S)-2-бис(3,5-диметилфенил)фосфино)ферроценил]этил бис(3,5-диметилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J408-1)

(R)-1-[(S)-2-бис(3,5-диметилфенил)фосфино)ферроценил]этил бис[бис-(3,5-трифторметил)фенил]фосфин (= Josiphos SL-J412-1)

(R)-1-[(S)-2-бис(2-метоксифенил)фосфино)ферроценил]этил бис(2-метоксифенил)фосфин (= Josiphos SL-J430-1)

(R)-1-[(S)-2-бис(2-изопропоксифенил)фосфино)ферроценил]этил бис(3,5-диметилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J431-1)

(R)-1-[(S)-2-ди(трет-бутил)фосфино)ферроценил]этил бис(3,5-диметилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J501-1)

(R)-1-[(S)-2-диэтилфосфино)ферроценил]этил бис(2-метилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J503-1)

(R)-1-[(S)-2-циклогексилфосфино)ферроценил]этил бис(2-метилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J504-1)

(S)-1-[(R)-2-циклогексилфосфино)ферроценил]этил бис(2-метилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J504-2)

(R)-1-[(S)-2-Ди-трет-бутилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (= Josiphos SL-J505-1)

(S)-1-[(R)-2-ди(трет-бутил)фосфино)ферроценил]этил бис(2-метилфенил)фосфин (= Josiphos SL-J505-2)

(R)-1-[(S)-2-ди(трет-бутил)фосфино)ферроценил]этил бис(4-трифторметил)фосфин (= Josiphos SL-J506-1)

Walphos лигандами являются, например:

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилдифенилфосфин (= Walphos SL-W002-1)

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин (= Walphos SL-W001-1)

(S)-1-[(S)-2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин (= Walphos SL-W001-2)

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилдициклогексилфосфин (= Walphos SL-W003-1)

(R)-1-[(R)-2-{2'-Ди(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфинофенил}ферроценил]этилди(бис-3,5-трифторметилфенил)фосфин (= Walphos SL-W005-1)

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(3,5-ксилил)фосфин (= Walphos SL-W006-1)

(R)-1-[(R)-2-(2'-Дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-(3,5-трифторметил)фенил)фосфин (= Walphos SL-W008-1)

(S)-1-[(S)-2-(2'-Дициклогексилфосфинофенил)ферроценил]этилди(бис-(3,5-трифторметил)фенил)фосфин (= Walphos SL-W008-2)

(R)-1-[(R)-2-(2'-Ди-(3,5-ксилил)фосфинофенил)ферроценил]этилди(3,5-ксилил)фосфин (= Walphos SL-W009-1)

(R)-1-[(R)-2-(2'-(Дифенилфосфинофенил)ферроценил]этилди(трет-бутил)фосфин (= Walphos SL-W012-1)

(R)-1-{(R)-2-[4',5'-диметокси-2'-(дифенилфосфино)фенил]ферроценил}этилди(бис-(3,5-трифторметил)фенил)фосфин (= Walphos SL-W021-1)

(R)-1-{(R)-2-[2'-бис(2-метоксифенил)фосфинофенил]ферроценил}этилди(бис-(3,5-трифторметил)фенил)фосфин (= Walphos SL-W024-1)

Fenphos лигандами являются, например:

(-)-(R)-N,N-Диметил-1-[(S)-1',2-бис(дифенилфосфино)ферроценил]этиламин (= Fenphos SL-F102-1)

(R)-(S)-1-(Диметиламиноэт-1-ил)-2-дифурилфосфино-3-дифенилфосфиноферроцен (= Fenphos SL-F055-1)

(R)-(S)-1-(Диметиламиноэт-1-ил)-2-диэтилфосфино-3-бис(2-метоксифенил)фосфиноферроцен (= Fenphos SL-F056-1)

(R)-(S)-1-(Диметиламиноэт-1-ил)-2-бис(3,5-диметил-4-метоксифенил)фосфино-3-дициклогексилфосфиноферроцен (= Fenphos SL-F061-1)

(R)-(S)-1-(Диметиламиноэт-1-ил)-2-бис(4-трифторметилфенил)фосфино-3-дициклогексилфосфиноферроцен (= Fenphos SL-F062-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-Бис[2-(1-N,N-диметиламиноэтил)-1-ферроценил]фенилфосфиноферроцен (= Fenphos SL-F131-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-Диметиламиноэтил)-1-ферроценил]фенилфосфино}-2-{[2-(1-N,N-диметиламиноэтил)-1-ферроценил]изопропилфосфино}ферроцен (= Fenphos SL-F132-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-Диметиламиноэтил)-1-ферроценил]фенилфосфино}-2-{[2-(1-N,N-диметиламиноэтил)-1-ферроценил]циклогексилфосфино}ферроцен (= Fenphos SL-F133-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-Бис[2-(1-N,N-диметиламиноэтил)-1-ферроценил]циклогексилфосфиноферроцен (= Fenphos SL-F134-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-Бис[2-(1-N,N-диметиламиноэтил)-1-ферроценил]изопропилфосфиноферроцен (= Fenphos SL-F135-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-Диметиламиноэтил)-1-ферроценил]фенилфосфино}-1'-{ди[бис-(3,5-трифторметил)фенил]фосфино}ферроцен (= Fenphos SL-F355-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-Диметиламиноэтил)-1-ферроценил]фенилфосфино}-1'-(дициклогексилфосфино)ферроцен (= Fenphos SL-F356-1)

(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-Диметиламиноэтил)-1-ферроценил]циклогексилфосфино}-1'-(дициклогексилфосфино)ферроцен (= Fenphos SL-F365-1)

(-)-(R)-N,N-Диметил-1-[(S)-1',2-бис(дифенилфосфино)ферроценил]этиламин (= Fenphos SL-F102-1)

(Sc)-(Rp)-(Re)-1-{[2-(1-N,N-Диметиламиноэтил)-1-ферроценил]фенилфосфино}-1'-(дициклогексилфосфино)ферроцен (= Fenphos SL-F356-2)

Атропизомерными лигандами являются, например:

(S)-(-)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис(дифенилфосфин) (= Атропизомерные SL-A101-2)

(R)-(+)-5,5'-Бис(дифенилфосфино)-4,4'-би-1,3-бензодиоксол (= Атропизомерные SL-A241-1)

(R)-(-)-5,5'-Бис[ди(3,5-ди-трет-бутил-4-метоксифенил)фосфино]-4,4'-би-1,3-бензодиоксол (= Атропизомерные SL-A242-1)

R-(-)-5,5'-Бис(дифенилфосфино)-2,2,2',2'-тетрафтор-4,4'-би-1,3-бензодиоксол (= Атропизомерные SL-A153-1)

S-(-)-5,5'-Бис(дифенилфосфино)-2,2,2',2'-тетрафтор-4,4'-би-1,3-бензодиоксол (= Атропизомерные SL-A153-2)

(S)-(-)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис(ди-(4-метилфенил)фосфин) (= Атропизомерные SL-A102-2)

(R)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис(ди-(2-фурил)фосфин) (= Атропизомерные SL-A108-1)

(S)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис(ди-(3,5-диметилфенил)фосфин) (= Атропизомерные SL-A120-2)

(S)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис(ди-(3,5-ди-трет-бутилфенил)фосфин) (= Атропизомерные SL-A121-2)

(S)-(6,6'-O-[1,4-Бутилен]оксибифенил-2,2'-диил)-бис(дифенил)фосфин (= Атропизомерные SL-A152-2)

(S)-(+)-1,13-Бис(дифенилфосфино)-7,8-дигидро-6H-дибензо[f,h] [1,5]диоксонин (= Атропизомерные SL-A154-2)

(S)-(+)-5,5'-Бис(дифенилфосфино)-4,4'-би-1,3-бензодиоксол (= Атропизомерные SL-A241-2)

(R)-(+)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис(дифенилфосфин) (= Атропизомерные SL-A101-1)

(S)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)-бис[бис(3,5-ди-трет-бутил-4-метоксифенил)фосфин) (= Атропизомерные SL-A109-2)

(S)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)бис(диизопропилфосфин) (= Атропизомерные SL-A116-2)

(R)-(6,6'-Диметоксибифенил-2,2'-диил)бис(дициклобутилфосфин) (= Атропизомерные SL-A118-1)

Taniaphos лигандами являются, например:

(R)-1-Дициклогексилфосфино-2-{(R)-(диметиламино)-[2'-(циклогексилфосфино)фенил]метил]ферроцен (= Taniaphos SL-T002-1)

(1S)-Дифенилфосфино-2-[(R)-α-(N,N-диметиламино)-o-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен (= Taniaphos SL-T001-1)

(1R)-Дифенилфосфино-2-[(S)-α-(N,N-диметиламино)-o-дифенилфосфинофенил)метил]ферроцен (= Taniaphos SL-T001-2)

(R)-1-бис(4-метокси-3,5-диметилфенил)фосфино-2-{(R)-(диметиламино)-[2-(бис(4-метокси-3,5-диметилфенил)фосфино)фенил]метил]ферроцен(= Taniaphos SL-T003-1)

(S)-1-дифенилфосфино-2-[(S)-гидрокси-[2-(дифенилфосфино)фенил]метил]ферроцен (= Taniaphos SL-T021-2)

Фосфолан лигандами являются, например:

(1S,1'S,2R,2'R)-(-)-2,2'-Ди-трет-бутил-2,3,2',3'-тетрагидро-1,1'-би-1H-изофосфиндол (= Фосфолан SL-P114-1)

(S,S,S,S)-2,3-Бис(2,5-диметилфосфоланил)бензо[b]тиофен (= Фосфолан SL-P005-2)

2-[(2'R,5'R)-2',5'-диметилфосфолано]-1-[(R)-дифенилфосфино]ферроцен (= Фосфолан SL-P051-1)

1,2-Бис[(2S,5S)-2,5-диметилфосфолано]этан (= Фосфолан SL-P104-2)

1,2-Бис[(2R,5R)-2,5-диэтилфосфолано]бензол (= Фосфолан SL-P102-1)

(R,R,R,R)-2,3-Бис(2,5-диметилфосфоланил)бензо[b]тиофен (= Фосфолан SL-P005-1)

SpiroP лигандами являются, например, описанные Chan, Albert S. C.; Hu, Wenhao; Pai, Cheng-Chao; Lau, Chak-Po; Jiang, Yaozhong; Mi, Aiqiao; Yan, Ming; Sun, Jian; Lou, Rongliang; Deng, Jingen, Journal of the American Chemical Society (1997), 119(40), 9570; Hu, Wenhao; Yan, Ming; Lau, Chak-Po; Yang, S. M.; Chan, Albert S. C.; Jiang, Yaozhong; Mi, Aiqiao, Tetrahedron Letters (1999), 40(5), 973, например, R представляет собой Ph. В частности, соответствующими SpiroP лигандами являются, например, (R,R,R)-SpiroP.

1R,5R,6R-(+)-1,6-Бис(дифенилфосфинокси)спиро[4.4]нонан (= (R,R,R)-SpiroP).

SDP лигандами являются, например, описанные Zhou, Qilin; Xie, Jianhua; Cheng, Xu; Fu, Yu; Wang, Lixin. Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu (2003), 15 pp. CODEN: CNXXEV CN 1439643 A 20030903 CAN 143:248512 AN 2005:940880; Xie, Jian-Hua; Wang, Li-Xin; Fu, Yu; Zhu, Shuo-Fei; Fan, Bao-Min; Duan, Hai-Feng; Zhou, Qi-Lin, Journal of the American Chemical Society (2003), 125(15), 4404, например, R представляет собой Ph. В частности, соответствующими SDP лигандами являются, например, (R)-SDP:

(R)-(+)-7,7'-Бис(дифенилфосфино)-2,2',3,3'-тетрагидро-1,1'-спиробииндан (= (R)-SDP)

UbaPHOX лигандами являются, например, описанные Pfaltz, Andreas; Blankenstein, Joerg R.; Menges, Frederik; Eur. Pat. Appl. 2002, 42 pp. CODEN: EPXXDW EP 1191030 A2 20020327 CAN 136:279564 AN 2002:237901; Menges, Frederik; Pfaltz, Andreas, Advanced Synthesis & Catalysis (2002), 344(1), 40; Bonrath, Werner; Menges, Frederik; Netscher, Thomas; Pfaltz, Andreas; Wuestenberg, Bettina, PCT Int. Appl. (2006), 48 pp. CODEN: PIXXD2 WO 2006066863 A1 20060629 CAN 145:103859 AN 2006:634510, например, R представляет собой Ph, R' представляет собой бензил, Ar представляет собой Ph. В частности, подходящими Ubaphox лигандами являются, например, (S,S)-UbaPHOX:

(4S,5S)-4-(2-(дифенилфосфиноокси)-1,3-дифенилпропан-2-ил)-5-метил-2-фенил-4,5-дигидрооксазол (=(S,S)-Ubaphox)

Примером следующего соответствующего хирального лиганда является

(S)-(6,6'-Диметилбифенил-2,2'-диил)бис(дициклогексилфосфин) (= Атропизомерные SL-A132-2).

В первом варианте осуществления восстановление соединения формулы (5a) или его соли обеспечивает композицию, содержащую соединения в соответствии с формулой (2a) и (2b) или их соли, где молярное отношение соединений в соответствии с формулой (2a), или их солей, и соединений в соответствии с формулой (2b) или их солей, составляет по меньшей мере 55-45, предпочтительно, по меньшей мере 80-20, более предпочтительно по меньшей мере 90-10, еще более предпочтительно по меньшей мере 99-1. В данном первом варианте осуществления подходящими хиральными лигандами являются, например, Атропизомер, Fenphos, Josiphos, Mandyphos, Taniaphos, Walphos, BINAP, ChiraPhos, DIOP, BDPP, PhanePhos или (R)-SDP Хиральный лиганд; более предпочтительно, Атропизомер, Fenphos, Josiphos, Mandyphos, Taniaphos, Walphos, DIOP или PhanePhos Хиральный лиганд; еще более предпочтительно, Атропизомер, Fenphos, Walphos или PhanePhos Хиральный лиганд; еще более предпочтительно хиральный лиганд представляет собой SL-A101-2, SL-A109-2, SL-A241-1, SL-F102-1, SL-F356-1, SL-J003-1, SL-J005-2, SL-J216-1, SL-J226-2, SL-J302-1, SL-J504-1, SL-J505-1, SL-J505-2, SL-M001-1, SL-M002-2, SL-M003-1, SL-M004-1, SL-M004-2, SL-T001-1, SL-T002-1, SL-W001-1, SL-W008-1, SL-W008-2, (R)-Xyl-BINAP, (R,R)-ChiraPhos, (R,R)-MOD-DIOP, (R,R)-BDPP, (R,R)-PhanePhos или (R)-SDP; еще более предпочтительно хиральный лиганд представляет собой SL-A101-2, SL-A109-2, SL-A241-1, SL-F356-1, SL-J003-1, SL-J005-2, SL-J216-1, SL-J302-1, SL-M001-1, SL-M002-2, SL-M003-1, SL-T001-1, SL-T002-1, SL-W008-1, (R,R)-MOD-DIOP или (R)-PhanePhos. Еще более предпочтительно хиральный лиганд представляет собой SL-A101-2, SL-F356-1, SL-W008-1 или (R)-PhanePhos. В частности, катализатор на основе переходного металла содержит металлоорганический комплекс и хиральный лиганд, например, где

- металлоорганический комплекс с родием выбран из [Rh(cod)2]O3SCF3 и [Rh(nbd)2]BF4, и хиральный лиганд выбран из SL-A101-2, SL-A109-2, SL-A241-1, (R,R)-MOD-DIOP, (R)-PhanePhos, SL-F356-1, SL-J003-1, SL-J005-2, SL-J216-1, SL-J302-1, SL-M001-1, SL-M002-2, SL-M003-1, SL-T001-1, SL-T002-1 и SL-W008-1; или

- металлоорганический комплекс с рутениевым комплексом представляет собой [Ru(cod)(OOCCF3)2], и хиральный лиганд выбран из (R)-PhanePhos и SL-M002-2.

В данном первом варианте осуществления, в частности, соответствующими катализаторами на основе переходного металла являются, например, [Rh(cod)(SL-P005-1)]BF4, [Rh(cod)(SL-P114-1)]BF4 или [Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3. При использовании указанных катализаторов восстановление соединения формулы (5a) или его соли обеспечивает композицию, содержащую соединения в соответствии с формулой (2a) и (2b) или их соли, где молярное отношение соединений в соответствии с формулой (2a) или их солей и соединений в соответствии с формулой (2b) или их солей составляет по меньшей мере 51:49, предпочтительно по меньшей мере 61:39.

Во втором варианте осуществления восстановление соединения формулы (5a) или его соли обеспечивает композицию, содержащую соединения в соответствии с формулой (2a) и (2b) или их соли, где молярное отношение соединений в соответствии с формулой (2b) или их солей и соединений в соответствии с формулой (2a) или их солей составляет по меньшей мере 55-45, предпочтительно по меньшей мере 80-20, более предпочтительно по меньшей мере 95-5. В этом втором варианте осуществления подходящими хиральными лигандами являются, например, Атропизомер, Josiphos, Mandyphos, Taniaphos, Walphos, BINAP, ChiraPhos, BDPP, PhanePhos или SDP Хиральный лиганд; предпочтительно Атропизомерный лиганд или (R,R)-BDPP; еще более предпочтительно SL-A101-1, SL-A241-1, SL-A242-1, SL-J003-1, SL-J005-2, SL-J216-1, SL-J226-2, SL-J302-1, SL-M002-2, SL-M004-1, SL-M004-2, SL-T001-1, SL-W008-1, SL-W008-2, (R)-Xyl-BINAP, (R,R)-ChiraPhos, (R,R)-BDPP, (R)-PhanePhos или (R)-SDP; еще более предпочтительно SL-A242-1 или (R,R)-BDPP. В частности, катализатор на основе переходного металла содержит металлоорганический комплекс и хиральный лиганд, например металлоорганический комплекс с родием, как определено в настоящем документе, и лиганд SL-A242-1 или металлоорганический комплекс с рутением, как определено в настоящем документе, и лиганд, выбранный из SL-A242-1 или (R,R)-BDPP.

В частности, подходящим катализатором на основе переходного металла является, например, [Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3.

Все вышеуказанные лиганды являются коммерчески доступными от фирмы Johnson Matthey plc (London, United Kingdom) и/или от фирмы Solvias AG (Basel, Switzerland).

Раздел A.2:

Во втором аспекте изобретение относится к способу преобразования соединения формулы (3) или его соли, как определено в настоящем документе, в соединение формулы (2) или его соль, как определено в настоящем документе, как показано на схеме 2 выше, где соединения формулы (4) и (5) являются такими, как определено в настоящем документе. Стадии способов промежуточных соединений, описанные в разделах A.2.1, A.1.2 и A.1.3, также являются вариантами осуществления настоящего изобретения.

Раздел A.2.1: Синтез соединения формулы (2)

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (4) или его соли,

где

R1 представляет собой водород или защитную группу азота;и указанный способ включает

i) взаимодействие соединения формулы (3) или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота;

с селенидом в присутствии основания, с получением соединения формулы (6) или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота; и

R представляет собой арил; и

ii) обработку соединения формулы (6) окисляющим агентом с получением соединения формулы (4).

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (4a) или его соли,

где

R1 представляет собой водород или защитную группу азота; и указанный способ включает

i) взаимодействие соединения формулы (3a) или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота;

с селенидом в присутствии основания, с получением соединения формулы (6a) или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота; и

R представляет собой арил; и

ii) обработку соединения формулы (6a) окисляющим агентом, с получением соединения формулы (4a).

Соединение формулы (3), предпочтительно формулы (3a), может быть получено в соответствии со способом, известным в данной области, например, как описано в WO 2008/083967.

Соответствующими селенидами являются, например, селениды формулы RSeX, где R представляет собой арил и X представляет собой галоген, например RSeX представляет собой фенилселенил бромид, фенилселенил хлорид или фенилселенил йодид; предпочтительно, фенилселенил бромид.

Подходящими основаниями являются, например,

- основание формулы RcRdNM, где Rc и Rd независимо выбраны из алкила, циклоалкила, гетероциклила или силила, и M представляет собой щелочной металл (например, литий, натрий, калий), например, RcRdNM представляет собой бис(триметилсилил)амид лития (LHMDS), бис(триметилсилил)амид натрия (NaHMDS), бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS), диизопропиламид лития (LDA) или диизопропиламид калия;

- основание формулы MRa, где M представляет собой щелочной металл (например, литий, натрий, калий) и Ra представляет собой алкил или арил, например MRa представляет собой метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий или фениллитий;

- гидриды металлов, такие как гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия, гидрид лития или гидрид калия);

- основание формулы XMRd, где M представляет собой магний, X представляет собой галоген, и Rd выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклила или силила, например, XMRd представляет собой изопропилмагний хлорид; или

- их смеси.

В одном из вариантов осуществления основание представляет собой гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид калия (KHMDS) или их смеси.

На стадии ii) выше, производное селенида формулы (6), предпочтительно формулы (6a), окисляли до соответствующего селеноксида, который подвергали in-situ элиминированию с получением соединения формулы (4), предпочтительно формулы (4a). На этой стадии могут быть использованы окисляющие агенты, хорошо известные в данной области для преобразования селенидов в селеноксиды, например окисляющие агенты, описанные Richard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, VCH Publishers, Inc, 2nd Edition, 1999, в частности, описанные на стр.281, 287-289 и 1304, и в приведенных в настоящем документе ссылках; например, оно может быть осуществлено при использовании пероксида водорода, литий пероксида или 3-фторпербензойной кислоты; в частности пероксида водорода.

Раздел A.3:

В третьем аспекте изобретение относится к способу преобразования соединения формулы (4) или его соли, определенных в настоящем документе, в соединение формулы (2) или его соль, определенные в настоящем документе, как показано на схеме 3 выше, где соединения формулы (3) являются такими, как определено в настоящем документе. Промежуточная стадия способа, описанная в разделе A.3.1, также является вариантом осуществления настоящего изобретения.

Раздел A.3.1: Восстановление соединения формулы (4)

В другом варианте осуществления объект настоящего изобретения относится к способу получения соединения в соответствии с формулой (3),

или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота,

включающий восстановление соединения в соответствии с формулой (4),

или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, с получением соединения формулы (3).

Предпочтительно используют соединение в соответствии с формулой (4a) или его соль,

где R1 имеет значения, определенные выше, что приводит, таким образом, при восстановлении к соединениям в соответствии с формулой (3a)

и формулы (3b),

или их солей, где R1 имеет значения, определенные выше.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения в соответствии с формулой (3a),

или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, включающему восстановление соединения в соответствии с формулой (4a),

или его соли,

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, с получением соединения формулы (3a).

Предпочтительно восстановление соединения формулы (4) или его соли, предпочтительно формулы (4a), происходит с помощью водорода в присутствии катализатора на основе переходного металла. Катализатор на основе переходного металла содержит металлоорганический комплекс и хиральный лиганд или представляет собой металлоорганический катализатор.

Восстановление может происходить в условиях гетеро- или гомогенного гидрирования, предпочтительно, в условиях гетерогенного гидрирования.

Обычно гетерогенное гидрирование осуществляют в присутствии катализатора на основе переходного металла на твердой подложке, где металл переходной валентности выбран из 9 или 10 группы Периодической таблицы. Соответственно, катализатор на основе переходного металла содержит, например, кобальт (Co), родий (Rh), иридий (Ir), никель (Ni), палладий (Pd) и/или платину (Pt). Твердыми подложками являются, например, углерод, оксиды металла (например, оксид алюминия, оксид циркония, оксид титана или диоксид кремния/оксид алюминия), сульфаты (например, сульфат бария) или карбонаты (например, карбонат кальция и карбонат бария). Загрузка переходного металла на твердую подложку составляет, например, от 1% до 10% вес/вес. В одном из вариантов осуществления катализатор на основе переходного металла может содержать воду, например, от 0% масс. до 50% масс. содержания воды. В частности, катализатор на основе переходного металла представляет собой Pt, Pd или Rh на твердой подложке, такой как углерод. В одном из вариантов осуществления катализатор на основе переходного металла представляет собой Pd на угле.

Гетерогенное гидрирование обычно осуществляют в растворителе, таком как простые эфирные растворители (например, ТГФ), сложноэфирные растворители (например, изопропилацетат) или спиртовые растворители (например, изопропанол, этанол или метанол); в частности изопропилацетат и этанол.

В одном из вариантов осуществления, в условиях гетерогенного гидрирования, подходящим катализатором на основе переходного металла является, например, Pd или Rh на угле. В этих условиях восстановление соединения формулы (4a) или его соли, где R1 является таким, как определено выше, предпочтительно R1 = трет-бутоксикарбонил (BOC), обеспечивает композицию, содержащую соединения в соответствии с формулой (3a) и (3b) или их соли, где молярное отношение соединений в соответствии с формулой (3a) или их солей и соединений в соответствии с формулой (3b) или их солей составляет по меньшей мере 17-83.

В другом варианте осуществления, в условиях гетерогенного гидрирования, подходящим катализатором на основе переходного металла является, например, Pt на угле. В этих условиях восстановление соединения формулы (4a) или его соли, где R1 имеет значения, определенные выше, предпочтительно R1 = BOC, обеспечивает композицию, содержащую соединения в соответствии с формулой (3a) и (3b) или их соли, где молярное отношение соединений в соответствии с формулой (3b) или их солей и соединений в соответствии с формулой (3a) или их солей составляет по меньшей мере 99-1.

Обычно гомогенное гидрирование осуществляют в присутствии катализатора на основе переходного металла, где переходной металл выбран из 7, 8 или 9 группы периодической таблицы. Соответственно, катализатор на основе переходного металла содержит, например, переходной металл марганец (Mn), рений (Re), железо (Fe), рутений (Ru), осмий (Os), кобальт (Co), родий (Rh) и/или иридий (Ir).

Катализатор на основе переходного металла содержит металлоорганический комплекс и хиральный лиганд, как описано в разделе A.1.3 выше, или представляет собой металлоорганический катализатор, как описано в разделе A.1.3 выше.

В одном из вариантов осуществления металлоорганические комплексы представляют собой металлоорганический комплекс с рутением, такой как [RuI2(п-цимен)]2, [RuCl2(п-цимен)]2, [Ru(cod)(2-металлил)2] или [Ru(cod)(OOCCF3)2]; металлоорганический комплекс с родием, такой как [Rh(nbd)2BF4], [Rh(cod)2]O3SCF3 или [Rh(cod)2]BF4; или металлоорганический комплекс с иридием, такой как [(Cy3P)Ir(pyr)]Cl, [Ir(cod)2]BArF или [Ir(cod)2Cl]2.

Подходящими хиральными лигандами являются лиганды, описанные в разделе A.1.3 выше, в частности фосфолановые лиганды, BoPhoz лиганды, BINAP лиганды, BINOL лиганды, P-Phos лиганды, ProPhos лиганды, BDPP лиганды, DIOP лиганды, DIPAMP лиганды, DuanPhos лиганды, NorPhos лиганды, BINAM лиганды, CatASium лиганды, SimplePHOX лиганды, PHOX лиганды, ChiraPhos лиганды, Ferrotane лиганды, BPE лиганды, TangPhos лиганды, JafaPhos лиганды, DuPhos лиганды, Binaphane лиганды, QuinaPhos лиганды, Атропизомерные лиганды, Fenphos лиганды, Josiphos лиганды, Mandyphos лиганды, Taniaphos лиганды, Walphos лиганды, PhanePhos, UbaPHOX, SpiroP или (R)-SDP лиганд.

В первом варианте осуществления восстановление соединения формулы (4a) или его соли обеспечивает композицию, содержащую соединения в соответствии с формулой (3a) и (3b) или их соли, где молярное отношение соединений в соответствии с формулой (3a) или их солей и соединений в соответствии с формулой (3b) или их солей составляет по меньшей мере 51-49. В этом первом варианте осуществления подходящими хиральными лигандами являются, например, Mandyphos лиганд, такой как SL-M004-1. В частности, катализатор на основе переходного металла содержит металлоорганический комплекс и хиральный лиганд, например металлоорганический комплекс с родием, как описано выше, такой как [Rh(nbd)2]BF4 или [Rh(cod)2]O3SCF3, и лиганд, такой как Mandyphos лиганд, например SL-M004-1.

Во втором варианте осуществления восстановление соединения формулы (4a) или его соли обеспечивает композицию, содержащую соединения в соответствии с формулой (3a) и (3b) или их соли, где молярное отношение соединений в соответствии с формулой (3b) или их солей и соединений в соответствии с формулой (3a) или их солей составляет по меньшей мере 51-49, предпочтительно по меньшей мере 80-20, более предпочтительно по меньшей мере 90-10, еще более предпочтительно по меньшей мере 97-3. В этом втором варианте осуществления подходящими хиральными лигандами являются, например, Атропизомер, Josiphos, Mandyphos, Taniaphos, Walphos, BINAP, PhanePhos или SpiroP лиганд; предпочтительно Атропизомер, Josiphos, Manndyphos, Taniaphos, PhanePhos или SpiroP лиганд; еще более предпочтительно SL-A101-1, SL-A101-2, SL-A109-2, SL-A153-1, SL-J002-2, SL-J005-1, SL-J302-1, SL-J505-1, SL-M004-1, SL-M004-2, SL-M004-2, SL-T001-1, SL-T002-1, SL-W001-1, SL-W008-1, SL-W008-2, (S)-BINAP, (R)-PhanePhos или (R,R,R)-SpiroP; в частности SL-A101-1, SL-A109-2, SL-J002-2, SL-J302-1, SL-J505-1, SL-M004-2, SL-T002-1, (R)-PhanePhos или (R,R,R)-SpiroP. В частности, подходящим катализатором на основе переходного металла являются, например, [Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3, [Ir(cod)((S,S)-UbaPHOX)]BARF, [Rh(cod)(SL-P005-2)]BF4, [Rh(cod)(SL-P102-1)]BF4 или [Rh(cod)(SL-P104-2)]O3SCF3; предпочтительно, [Ir(cod)((S,S)-UbaPHOX)]BARF, [Rh(cod)(SL-P005-2)]BF4, [Rh(cod)(SL-P102-1)]BF4 или [Rh(cod)(SL-P104-2)]O3SCF3.

В частности, катализатор на основе переходного металла содержит металлоорганический комплекс и хиральный лиганд, например, где

- металлоорганический комплекс с родием выбран из [Rh(cod)2]O3SCF3 и [Rh(nbd)2]BF4, и хиральный лиганд выбран из SL-A109-2, (R,R,R)-SpiroP, SL-J002-2 и SL-T002-1;

- металлоорганический комплекс с рутением выбран из [Ru(cod)(OOCCF3)2] и [RuCl2(п-цимен)]2 и хиральный лиганд выбран из SL-A101-1, (R)-PhanePhos, SL-J302-1, SL-J505-1 и SL-M004-2; или

- металлоорганическим комплексом с иридием является, например, [Ir(cod)2]BARF и хиральным лигандом является, например, SL-T002-1.

Общие термины

Общие определения, используемые выше и ниже, если не указано иного, имеют следующие значения:

Термин "сложноэфирная группа" включает любой сложный эфир карбоксильной группы, обычно известный в данной области; например группы -COOR, где R выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, например метила, этила или трет-бутила, C1-6алкоксиC1-6алкила, гетероциклила, например тетрагидрофуранила, C6-10арилоксиC1-6алкила, например бензилоксиметила (BOM), силила, например триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила и трет-бутилдифенилсилила, циннамила, аллила, C1-6алкила, который моно-, ди- или тризамещен галогеном, силила, циано или C1-6арила, где арильное кольцо не замещено или замещено одним, двумя или тремя, остатками, выбранными из группы, состоящей из C1-7алкила, C1-7алкокси, галогена, нитро, циано и CF3; или C1-2алкила, замещенного 9-флуоренилом. В предпочтительном варианте осуществления “сложноэфирная группа” представляет собой -COOR, где R представляет собой C1-6алкильный остаток. В частности, R представляет собой метил или этил.

Термин "защитная группа азота" содержит любую группу, которая способна обратимо защищать функциональную группу азота, предпочтительно, функциональную группу амина и/или амида. Предпочтительно защитная группа азота представляет собой защитную группу амина и/или защитную группу амида. Соответствующие защитные группы азота обычно используются в химии пептидов и описаны, например, в соответствующих главах авторитетных справочников, таких как J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, P.G.M. Wuts and T.W. Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, и "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Предпочтительные защитные группы азота обычно включают

C1-C6-алкил, предпочтительно C1-C4-алкил, более предпочтительно C1-C2-алкил, наиболее предпочтительно C1-алкил, который является моно-, ди- или тризамещенным триалкилсилилC1-C7-алкокси (например, триметилсилилэтокси), арил, предпочтительно фенил, или гетероциклическую группу, предпочтительно пирролидинил, где арильное кольцо или гетероциклическая группа не замещены или замещены одним или несколькими, например двумя или тремя, остатками, например, выбранными из группы, состоящей из C1-C7-алкила, гидрокси, C1-C7-алкокси, C2-C8-алканоилокси, галогена, нитро, циано и CF3; арил-C1-C2-алкоксикарбонил (предпочтительно фенил-C1-C2-алкоксикарбонил, например бензилоксикарбонил); C1-10алкенилоксикарбонил; C1-6алкилкарбонил (например, ацетил или пивалоил); C6-10арилкарбонил; C1-6алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил); C6-10арилC1-6алкоксикарбонил; аллил или циннамил; сульфонил или сульфенил; группу сукцинимидила, силил, например триарилсилил или триалкилсилил (например, триэтилсилил).

Примерами предпочтительных защитных групп азота являются ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трифторэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), трет-бутоксикарбонил (BOC), трет-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил. Наиболее предпочтительными защитными группами азота являются ацетил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), триэтилсилил (TES), триметилсилилэтоксиметил (SEM), трет-бутоксикарбонил (BOC), пирролидинилметил и пивалоил. Предпочтительно защитной группой азота является BOC.

Примерами более предпочтительных защитных групп азота являются пивалоильная, пирролидинилметильная, трет-бутоксикарбонильная, бензильная и силильная группы, в частности силильные группы в соответствии с формулой SiR11R12R13, где R11, R12 и R13 представляют собой, независимо друг от друга, алкил или арил. Предпочтительными примерами R11, R12 и R13 являются метил, этил, изопропил, трет-бутил и фенил.

Особенно предпочтительными защитными группами азота являются пивалоил и трет-бутоксикарбонил (BOC).

Алкил, являющийся радикалом или частью радикала, представляет собой прямую или разветвленную (однократно или, если желательно и возможно, многократно) углеродную цепь, и представляет собой, в частности, C1-C7-алкил, предпочтительно, C1-C4-алкил.

Термин “C1-C7-“ обозначает радикал, содержащий до и включая максимально 7, в частности до и включая максимально 4, атома углерода, где указанный радикал образует разветвленную (один или несколько раз) или прямую цепь и связан через концевой или неконцевой атом углерода.

Циклоалкил представляет собой, например, C3-C7-циклоалкил, и представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклопентил и циклогексил являются предпочтительными.

Алкокси, являющийся радикалом или частью радикала, представляет собой, например, C1-C7-алкокси, и представляет собой, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси и также включает соответствующие пентилокси-, гексилокси- и гептилоксирадикалы. C1-C4алкокси является предпочтительным.

Алканоил представляет собой, например, C2-C8-алканоил, и представляет собой, например, ацетил [-C(=O)Me], пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил. C2-C5-Алканоил является предпочтительным, особенно ацетил.

Галоген представляет собой, предпочтительно, фтор, хлор, бром или йод, наиболее предпочтительно, хлор, бром или йод.

Галогеналкил представляет собой, например, галоген-C1-C7алкил и представляет собой, в частности, галоген-C1-C4алкил, такой как трифторметил, 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил или хлорметил. Предпочтительным галоген-C1-C7алкилом является трифторметил.

Алкенил может быть линейным или разветвленным алкилом, имеющим двойную связь, и содержит, предпочтительно, от 2 до 12 атомов C, от 2 до 10 атомов C, что особенно предпочтительно. Особенно предпочтительным является линейный C2-4алкенил. Некоторыми примерами алкильных групп являются этил и изомеры пропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила, додецила, тетрадецила, гексадецила, октацила и эйкозила, каждый из которых содержит двойную связь. Особенно предпочтительным является аллил.

Алкилен представляет собой двухвалентный радикал, полученный из C1-7алкила, и представляет собой, в частности, C2-C7-алкилен или C2-C7-алкилен и, необязательно, может быть прерван одним или несколькими, например до трех, O, NR14 или S, где R14 представляет собой алкил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными, например, из C1-C7-алкила, C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила или C1-C7-алкокси.

Алкенилен представляет собой двухвалентный радикал, полученный из C2-7алкенила, и может быть прерван одним или несколькими, например до трех, O, NR14 или S, где R14 представляет собой алкил, и не замещен или замещен одним или несколькими, например до трех, заместителями, предпочтительно, независимо выбранными из заместителей, указанных выше для алкилена.

Арил, являющийся радикалом или частью радикала, представляет собой, например C6-10арил, и представляет собой, предпочтительно, моно- или полициклическую, в особенности моноциклическую, бициклическую или трициклическую арильную группу с 6-10 атомами углерода, предпочтительно, фенил, и который может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными, например, из C1-C7-алкила, C1-C7-алкокси-C1-C7-алкила или C1-C7-алкокси.

Термин «арилалкил» относится к арил-C1-C7-алкилу, где арил является таким, как определено в настоящем документе, и представляет собой, например, бензил.

Термин «карбоксил» относится к -CO2H.

Арилокси относится к арил-O-, где арил является таким, как определено выше.

Незамещенный или замещенный гетероциклил представляет собой моно- или полициклическую, предпочтительно моно-, би- или трициклическую-, наиболее предпочтительно, моно-, ненасыщенную, частично насыщенную, насыщенную или ароматическую кольцевую систему с предпочтительно 3-14 (более предпочтительно 5-14) кольцевыми атомами и с одним или несколькими, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода, серы, S(=O)- или S-(=O)2, и незамещенной или замещенной одним или несколькими, например до трех, заместителями, предпочтительно независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C7-алкила, галоген-C1-C7-алкила, C1-C7-алкокси, галоген-C1-C7-алкокси, например трифторметокси и C1-C7-алкокси-C1-C7-алкокси. В случае когда гетероциклил представляет собой ароматическую кольцевую систему, он также обозначается как гетероарил.

Ацетил представляет собой -C(=O)C1-C7алкил, предпочтительно, -C(=O)Me.

Силил представляет собой -SiRR'R”, где R, R' и R” независимо друг от друга представляют собой C1-7алкил, арил или фенил-C1-4алкил.

Сульфонил представляет собой (незамещенный или замещенный) C1-C7-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, (незамещенный или замещенный) фенил- или нафтил-C1-C7-алкилсульфонил, такой как фенилметансульфонил, или (незамещенный или замещенный) фенил- или нафтилсульфонил; в случае если присутствует более чем один заместитель, например от одного до трех заместителей, заместители независимо выбраны из циано, галогена, галоген-C1-C7алкила, галоген-C1-C7-алкилокси- и C1-C7-алкилокси. Особенно предпочтительным является C1-C7-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, и (фенил- или нафтил)-C1-C7-алкилсульфонил, такой как фенилметансульфонил.

Сульфенил представляет собой (незамещенный или замещенный) C6-10арил-C1-C7-алкил-сульфенил или (незамещенный или замещенный) C6-10арилсульфенил, в случае если присутствует более чем один заместитель, например от одного до трех заместителей, заместители независимо выбраны из нитро, галогена, галоген-C1-C7алкила и C1-C7-алкилокси.

Используемый в настоящем документе термин "гетерогенный" катализатор относится к нанесенному на носитель катализатору, обычно, хотя и необязательно, веществу, нанесенному на неорганический материал, например пористый материал, такой как углерод, оксид кремния и/или алюминия. В одном из вариантов осуществления гетерогенный катализатор представляет собой катализатор гидрирования, в частности катализатор, описанный в разделах A.1.3 и A.3.1.

"Гомогенный" катализатор, как здесь используется, относится к катализатору, который нанесен на подложку. В одном из вариантов осуществления гомогенный катализатор представляет собой катализатор гидрирования, в частности тот, который описан в разделах A.1.3 и A.3.1.

Термин “катализатор на основе переходного металла” относится к металлоорганическому катализатору, металлоорганическому комплексу или металлоорганическому комплексу и хиральному лиганду. Катализаторами на основе переходного металла являются, в частности, катализаторы, описанные в разделах A.1.3 и A.3.1.

Термин “металлоорганический комплекс” относится к комплексам, полученным из переходного металла и одного или нескольких (например, до четырех) ахиральных (нехиральных) лигандов; например металлоорганические комплексы с рутением, такие как [RuI2(п-цимен)]2, [RuCl2(п-цимен)]2, [Ru(cod)(2-металлил)2] или [Ru(cod)(OOCCF3)2]; металлоорганические комплексы с родием, такие как [Rh(nbd)2BF4] или [Rh(cod)2]BF4; или металлоорганические комплексы с иридием, такие как [(Cy3P)Ir(pyr)]Clили [Ir(cod)2Cl]2.

Термин “металлоорганический катализатор” относится к катализаторам, производным переходного металла и одного или нескольких (например, вплоть до четырех) хиральных лигандов.

Термин “лиганд” означает любое соединение, ахиральное или хиральное, которое может образовывать комплекс с переходным металлом. Хиральными и ахиральными лигандами являются, в частности, лиганды, описанные в разделах A.1.3 и A.3.1.

Термин “катализатор” обозначает любое вещество, которое оказывает воздействие на скорость химической реакции, понижая энергию активации для химической реакции.

Термин “порошок” подразумевает катализатор с содержанием воды от 0 до 30% масс.

Термин "отношение вещества и катализатора" (S/C) относится к молярному соотношению исходного соединения или его солей к "катализатору на основе переходного металла".

Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством неналожимости на свое зеркальное изображение, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством наложимости на свое зеркальное изображение.

Термин "таутомер" относится, в частности, к енольному таутомеру группы пирролидин-2-он соединения по настоящему изобретению. Дополнительно, термин “таутомер” относится также, в частности, к альдегидному таутомеру соединений по настоящему изобретению, где такие соединения могут существовать либо в енольной, либо в альдегидной форме, или их смеси.

В формулах по настоящей заявке термин

или "__" на C-sp3 представляет собой ковалентную связь, где стереохимия связи не определена. Это означает, что термин
или "__" на C-sp3включает (S)-конфигурацию, а также (R)-конфигурацию соответствующего хирального центра. Кроме того, включены также смеси, например смеси энантиомеров, такие как рацематы, которые также охватываются настоящим изобретением.

В формулах по настоящей заявке термин

на C-sp2 представляет собой ковалентную связь, где стереохимия или геометрия связи не определена. Это означает, что термин
на C-sp2включает цис (Z)-конфигурацию, а также транс (E)-конфигурацию соответствующей двойной связи. Кроме того, включены также смеси, например смеси изомеров по двойной связи, которые также охватываются настоящим изобретением.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметрических центров. Предпочтительные абсолютные конфигурации указаны здесь особо.

В формулах по настоящей заявке термин

на C-sp3 указывает на абсолютную стереохимию, либо (R), либо (S).

В формулах по настоящей заявке термин

на C-sp3указывает на абсолютную стереохимию, либо (R), либо (S).

В формулах по настоящей заявке термин

указывает на связь Csp3-Csp3 или связь Csp2-Csp2.

Соли являются специальными фармацевтически приемлемыми солями или обычными солями промежуточных соединений, упоминаемых в данном документе, если соли не исключены по химическим причинам, понятным специалистам в данной области. Они могут быть образованы, когда имеются солеобразующие группы, такие как основные или кислотные группы, которые могут существовать в диссоциированном виде по меньшей мере частично, например, в водных растворах в области pH от 4 до 10, или могут быть выделены, главным образом, в твердом виде, особенно в кристаллической форме.

Такие соли образуются, например, в виде солей присоединения кислот, предпочтительно, с помощью органических или неорганических кислот, из соединений или любых промежуточных соединений, указанных в настоящем документе, имеющих основный атом азота (например, имино или амино), особенно фармацевтически приемлемые соли. Соответствующими неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Соответствующими органическими кислотами являются, например, карбоновая, фосфорная, серная или сульфаминовая кислоты, например уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, бензойная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфаминовая кислота или другие органические протоновые кислоты, такие как аскорбиновая кислота.

В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбокси или сульфо, соли могут быть образованы с основаниями, например соли металла или соли аммония, такие как соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла, например соли натрия, калия, магния или кальция, или аммонийные соли с аммиаком или соответствующими органическими аминами, такими как третичные моноамины, например триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклическими основаниями, например N-этилпиперидином или N,N'-диметилпиперазином.

Когда в одной и той же молекуле имеются основная группа и кислотная группа, упомянутые здесь промежуточные соединения могут также образовывать внутренние соли.

С целью выделения или очистки упомянутых здесь промежуточных соединений также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например пикраты или перхлораты.

С учетом тесной взаимосвязи между соединениями и промежуточными соединениями в свободном виде и в виде их солей, включая те соли, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов, например, для очистки или идентификации соединений или их солей, любые ссылки на "соединения", "исходные соединения" и "промежуточные соединения" выше и далее следует понимать как относящиеся также к одной или нескольким их солям или их смеси соответствующих свободных соединений, промежуточных соединений или исходных соединений и одной или нескольким их солям, каждое из которых предполагает также включение сольвата или соли одного или нескольких из них, по мере необходимости и целесообразности, и если не оговорено специально противоположное. Могут быть получены, затем также включены различные кристаллические формы.

Там, где форма множественного числа используется для соединения, исходных материалов, промежуточных продуктов, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, расстройств и тому подобное, это должно означать одно(одну) (предпочтительно) или более соединение(ий), соль(ей), фармацевтический(их) препарат(ов), болезнь(ей), расстройство(расстройств) или тому подобное, где указание единственного числа не исключает множественное число, но только предпочтительно означает "один".

Лактамы в соответствии с настоящим изобретением или его соли, где R1 представляет собой водород, могут быть преобразованы в соответствующий защищенный лактам или его соль, где R1 представляет собой защитную группу азота, определенную выше, в соответствии со стандартными методами органической химии, известными в данной области, в частности, описание обычных способов введения защитной группы азота приведено J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, Wiley, New Jersey, 2007, и Richard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, в частности, в соответствующих главах указанных ссылок.

Аналогично, лактамы в соответствии с настоящим изобретением или их соли, где R1 представляет собой защитную группу азота, могут быть преобразованы в соответствующий лактам или его соль, где R1 представляет собой водород, в соответствии со стандартными методами органической химии, известными в данной области, в частности, ссылка на обычную защитную группу азота методов, описанных в книгах, упоминалась выше, в частности, описание обычных способов введения защитной группы азота описано в книгах, упомянутых выше, в частности, в соответствующих разделах.

Термин "пролекарство", используемый здесь, представляет, в частности, соединения, которые преобразуются in vivo в исходное соединение, например, путем гидролиза в крови, например, как описано T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; и Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996), и "The Organic Chemistry of Drug Design и Drug Action", 2nd Edition, R B Silverman (particularly Chapter 8, pages 497 to 557), Elsevier Academic Press, 2004.

Пролекарства, соответственно, включают лекарственные препараты, имеющие функциональную группу, которая была преобразована в обратимое производное. Как правило, такие пролекарства превращаются в активный препарат путем гидролиза. В качестве примеров могут быть упомянуты следующие:

Функциональная группаОбратимое производноеКарбоновая кислотаСложные эфиры, включая, например, алкиловые сложные эфирыСпиртСложные эфиры, включая, например, сульфаты и фосфаты, а также эфиры карбоновой кислотыАминАмиды, карбаматы, имины, енамины,Карбонил (альдегид, кетон)Имины, оксимы, ацетали/кетали, енольные сложные эфиры, оксазолидины и триазоксолидины

Пролекарства также включают соединения, преобразуемые в активный лекарственный препарат путем реакции окисления или восстановления. В качестве примеров могут быть упомянуты

окислительное активирование

- N- и O-дезалкилирование

- окислительное дезаминирование

- N-окисление

- эпоксидирование

восстановительное активирование

- азо-восстановление

- восстановление сульфоксида

- восстановление дисульфида

- биовосстановительное алкилирование

- восстановление нитро.

Каждая из вышеописанных реакций и/или реакционных стадий может быть использована отдельно или в сочетании в способе получения NEP-ингибитора или его пролекарства, такого как ингибитор NEP или его пролекарство, содержащего γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановую кислоту или сложный эфир кислоты, такой как алкиловый сложный эфир, главная цепь. В частности, NEP-ингибитор представляет собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановую кислоту или его соль или его пролекарство.

Раздел C: Примеры

Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения, не ограничивая его объем, в то же время, с другой стороны, они представляют предпочтительные варианты осуществления стадий взаимодействий, промежуточных соединений и/или способа по настоящему изобретению.

Сокращения:

δхимический сдвигмклмикролитрAcацетилAcOHуксусная кислотаBnбензилBocтрет-бутоксикарбонилBF3·Et2Oдиэтилэфират трифторида бораBu4NOHгидроксид тетра-н-бутиламмонияt-BuOKтрет-бутоксид калияBOC2Oди-трет-бутил карбонатCO2диоксид углеродаCH2OформальдегидDBU1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-енDME1,2-диметоксиэтанDMPU1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинондидиастереоизомерный избытокдсдиастереоизомерное соотношениеДМФ = dmfN,N-диметилформамидДМСОдиметилсульфоксидэиэнантиомерный избытокESэлектрораспылениеESIионизация электрораспылениемEtэтилEtOAcэтилацетат

EtOHэтанолччас(ы)H ЯМРпротонный ядерный магнитный резонансHCl(водн.)раствор хлористого водорода в водеHMDS1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазанHPLCвысокоэффективная жидкостная хроматографияiPrизопропилiPr2NetN-этилдиизопропиламинiPrOAcизопропилацетатiPrOHизопропанолИКинфракрасныйK2CO3карбонат калияллитрLC-MSжидкостная хроматография-масс-спектрометрияLiClхлорид литияLDAдиизопропиламид литияLHMDSлитий бис(триметилсилил)амидMмолярностьMeONaметоксид натрияMgSO4сульфат магнияm/eотношение массы к зарядуMeметилMeOHметанолмгмиллиграммминминута(ы)

млмиллилитрммольмиллимоль(и)мольмоль(и)MSмасс-спектрометрияN2азотNa2CO3карбонат натрияNa2SO3сульфит натрияNa2SO4сульфат натрияNH4Clхлорид аммонияNH4OAcацетат аммониянмнанометрЯМРядерный магнитный резонансPhфенилPivпивалоилPiv-Clпивалоил хлоридppmмиллионные долиPPTSпиридиний п-толуолсульфонатpyrпиридинRT = rtкомнатная температураСЖХсверхкритическая жидкостная хроматографияTBAHгидроксид тетра-н-бутиламмонияtBuтрет-бутилТФУтрифторуксусная кислотаТГФтетрагидрофуранТСХтонкослойная хроматографияTolтолуол

tRвремя удерживанияXylксилол[Ir(cod)2]BARFБис(циклооктадиен)иридий(I) тетракис(3,5-бис(трифторметил)фенил)борат[Rh(cod)2]O3SCF3Бис(1,5-циклооктадиен)родий(I) трифторметансульфонат[Rh(nbd)2]BF4тетрафторборат бис(норборнадиен)родия(I)[Ru(cod)(OOCCF3)2](1,5-циклооктадиен)дитрифторацетаторутений(II)[RuCl2(п-цимен)]2димер диидо(п-цимен)рутения(II)

В приведенных данных ЯМР могут быть использованы следующие сокращения: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; квин, квинтет; м, мультиплет.

Пример 1

трет-Бутиловый эфир (R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (4a, R1 = Boc)

Смесь трет-бутилового эфира (R)-5-бифенил-4-илметил-3-метилен-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (1a, R1 = Boc) (0,36 г, 1 ммоль), Pd(PPh3)4 (70 мг, 0,06 ммоль), PPh3(31,5 мг, 0,12 ммоль) и гидрокарбоната натрия (0,27 г, 3,2 ммоль) в 10 мл ксилола нагревали до кипения с обратным холодильником, и перемешивали в течение ночи с получением трет-бутилового эфира (R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (4a, R1 = Boc), как определялось данными ВЭЖХ анализа. Спектроскопические данные как для примера 2.

ВЭЖХ метод: Колонка: Eclipse XDB-C18; 150×4,6 мм; 5 мкм. Подвижная фаза A (0,1% H3PO4) в воде; Подвижная фаза B (ацетонитрил). Градиент: 0 мин (30% B); 8 мин (95% B); 15 мин (95% B). Скорость потока: 1,00 мл мин-1 . Длина волны: 210 нм. Температура: 30°C.

Время удерживания: 9,580 мин.

Пример 2

трет-Бутиловый эфир (R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (4a, R1 = Boc)

3,65 г трет-Бутилового эфира (3R,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (3-a, R1 = Boc) добавляли к толуолу (20 мл). К смеси добавляли гидрид натрия (400 мг). Смесь охлаждали до температуры -15°C. Затем добавляли 22 мл бис(триметилсилил)амида калия (0,5 M раствор в толуоле). Полученную смесь затем перемешивали в течение 1 час при температуре -15°C. Затем к смеси добавляли фенилселенил бромид (2,8 г) в толуоле (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 0,5 час при температуре -15°C. Смесь затем вливали в воду, и фазы разделяли. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Затем к остатку добавляли этилацетат (50 мл) и водный пероксид водорода (10 мл, 30%) при комнатной температуре. Через 1 час перемешивания фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, и далее насыщенным раствором гидросульфита натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси изопропилацетат/гептан (20 мл : 5 мл) с получением трет-бутилового эфира (R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (4a, R1 = Boc).1H ЯМР (ДМСО): 1,56 (9H), 1,66 (3H), 3,02 (1H), 3,32 (1H), 4,75 (1H), 7,04 (1H), 7,18 (2H), 7,36 (1H), 7,46 (2H), 7,60 (2H), 7,66 (2H).

трет-Бутиловый эфир (R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (4a, R1 = Boc) представляет собой кристаллическое твердое вещество, и оно может быть охарактеризовано путем рентгеноструктурного анализа монокристалла и порошковой рентгенограммой. Наиболее интенсивные отражения в порошковой рентгенограмме показывают следующие интервалы межрешеточных плоскостей (средний 2θ в [°] указан с ошибкой в пределах ±0,2): 2θ в [°]: 7,7, 6,3, 5,1, 4,6, 4,1, 3,3, 3,1, 2,9. Данные получены с использованием дифрактометра Bruker D8 Advance, используя Cu-Kα излучение.

Рентгеновская структура полученных кристаллов показана на фиг.1. Монокристалл для этого определения получен из ацетона в качестве растворителя.

Данные по кристаллу [определено при 100(2) K]

Эмпирическая формулаC23H25NO3

Молекулярная масса363,44Кристаллическая системаТриклиннаяПространственная группаP1Параметры ячейкиa=6,501(3) Å b=8,372(4) Å c=18,693(10) Å α=93,333(19)° β=95,36(2)° γ=90,97(2)°Объем элементарной ячейки1011,0(9) Å3Z*2Рассчитанная плотность1,194 мг м-3* (число асимметричных единиц в элементарной ячейке)

Пример 3

(Z)-(R)-5-Бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпент-2-еновая кислота (5a, R1 = Boc, R2=H, R3 = CO2H)

2,7 г трет-Бутилового эфира (R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (4-a, R1 = Boc) помещали в тетрагидрофуран (20 мл). Добавляли водный раствор гидроксида лития (10 мл, 3 M) и смесь перемешивали в течение 20 час при комнатной температуре. Смесь подкисляли путем прибавления фосфорной кислоты и затем разбавляли путем добавления этилацетата. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли изопропилацетат, и смесь фильтровали с получением (Z)-(R)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпент-2-еновой кислоты (5a, R1 = Boc, R2=H, R3 = CO2H).1H ЯМР (ДМСО): 1,28 (9H), 1,85 (3H), 2,78 (2H), 5,07 (1H), 5,92 (1H), 6,96 (1H), 7,30 (2H), 7,35 (1H), 7,46 (2H), 7,56 (2H), 7,63 (2H), 12,65 (1H).

(Z)-(R)-5-Бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпент-2-еновая кислота (5a, R1=Boc, R2 = H, R3 = CO2H) представляет собой кристаллическое твердое вещество и может быть охарактеризована порошковой рентгенограммой. Наиболее интенсивные отражения в порошковой рентгенограмме показывают следующие интервалы межрешеточных плоскостей (средний 2θ в [°] указан с ошибкой в пределах ±0,2): 2θ в [°]:13,9, 10,5, 7,7, 6,9, 5,2, 5,0, 4,7, 4,6, 3,8. Данные получены с использованием дифрактометра Bruker D8 Advance, используя Cu-Kα излучение.

Пример 4

трет-Бутиловый эфир (3R,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (3a, R1 = Boc) и трет-бутиловый эфир (3S,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (3b, R1 = Boc)

Общий способ 1

Металлоорганический комплекс (A) и хиральный лиганд (L) добавляли в смесь этанола (0,041 мл) и дихлорэтана (0,135 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 час. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении. В сосуд, содержащий металлоорганический комплекс (A) и хиральный лиганд (L), добавляли трет-бутиловый эфир (R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (4a, R1 = Boc) в растворителе (S) (0,06 мл, идентичный растворителю, данному в таблице примера 4). Добавляли еще растворитель (идентичный указанному в таблице примера 4) до достижения конечной концентрации 4a (R1 = Boc) в 84 мМ. Отношение 4a (R1 = Boc) к металлоорганическому комплексу (S/C соотношение) составляет 25. Отношение хирального лиганда к атому металла в металлоорганическом комплексе составляет 1,2.

Затем в сосуд, содержащий смесь, подавали газ водород под давлением 80 бар. Смесь затем перемешивали при давлении водорода 80 бар в течение 16 час при комнатной температуре.

Сырые реакционные растворы анализировали с помощью ВЭЖХ для определения отношения трет-бутилового эфира (3R,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (3a, R1 = Boc) к трет-бутиловому эфиру (3S,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (3b, R = Boc).

Общий способ 2

трет-Бутиловый эфир (R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (4a, R1 = Boc) в растворителе (S) (0,244 мл, идентичный растворителю, указанному в таблице примера 4) добавляли в сосуд, содержащий металлоорганический катализатор (C). Добавляли еще растворитель (идентичный указанному в таблице примера 4) до достижения конечной концентрации 4a (R1 = Boc) в 84 мМ. Отношение 4a (R1 = Boc) к металлоорганическому комплексу (S/C соотношение) составляет 25.

Затем в сосуд, содержащий смесь, подавали газ водород под давлением 80 бар. Смесь затем перемешивали при давлении водорода 80 бар в течение 16 час при комнатной температуре.

Сырые реакционные растворы анализировали с помощью СФХ для определения отношения трет-бутилового эфира (3R,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (3a, R1 = Boc) к трет-бутиловому эфиру (3S,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (3b, R1 = Boc).

СФХ способ (Пример 4)

Колонка: Daicel Chiralpak AD-H; 250×4,6 мм. Подвижная фаза A: Изопропилацетат; Подвижная фаза B: сверхкритический CO2. Градиент: 0 мин (20% A), 10 мин (20% A), 10,5 мин (40% A), 15,5 мин (40% A), 16 мин (20% A), 18 мин (20% A). Скорость потока: 1,5 мл мин-1. Длина волны: 210 нм.

Время удерживания:

4 (R1 = Boc):6,8 мин3a (R1 = Boc):8,4 мин3b (R1 = Boc):7,9 мин

В описании примера 4 применяются следующие аббревиатуры:

Металлоорганический катализатор (C)

C-1 = [Rh(cod)(SL-P104-2)]O3SCF3 = [Rh(cod)(L-19)]O3SCF3

C-2 = [Rh(cod)(SL-P102-1)]BF4 = [Rh(cod)(L-20)]BF4

C-3 = [Rh(cod)(SL-P005-2)]BF4 = [Rh(cod)(L-21)]BF4

C-4 = [Ir(cod)((S,S)-UbaPHOX))]BARF = [Ir(cod)(L-22)]BARF

Металлоорганический комплекс (A)

A-1 = [Ir(cod)2]BARF

A-2 = [Rh(cod)2]O3SCF3

A-3 = [Rh(nbd)2]BF4

A-4 = [Ru(cod)(OOCCF3)2]

A-5 = [RuCl2(п-цимен)]2

Хиральный лиганд (L)

L-1 = Атропизомер SL-A101-1

L-2 = Атропизомер SL-A101-2

L-3 = Атропизомер SL-A109-2

L-4 = Атропизомер SL-A153-1

L-5 = (S)-BINAP

L-6 = (R)-PhanePhos

L-7 = (R,R,R)-SpiroP

L-8 = Josiphos SL-J002-2

L-9 = Josiphos SL-J005-1

L-10 = Josiphos SL-J302-1

L-11 = Josiphos SL-J505-1

L-12 = Mandyphos SL-M004-1

L-13 = Mandyphos SL-M004-2

L-14 = Taniaphos SL-T001-1

L-15 = Taniaphos SL-T002-1

L-16 = Walphos SL-W001-1

L-17 = Walphos SL-W008-1

L-18 = Walphos SL-W008-2

L-19 = Фосфолан SL-P104-2

L-20 = Фосфолан SL-P102-1

L-21 = Фосфолан SL-P005-2

L-22 = (S,S)-UbaPHOX

Растворитель (S)

S-1 = Дихлорэтан/Тетрагидрофуран (7:1)

S-2 = Этанол/Тетрагидрофуран (7:1)

S-3 = Тетрагидрофуран

Пример 5

трет-Бутиловый эфир (3R,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (3a, R1 = Boc) и трет-бутиловый эфир (3S,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (3b, R1 = Boc)

Общий способ (способы 1-6)

50 мг трет-Бутилового эфира (R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты (4a, R1 = Boc) добавляли к растворителю (1 мл) при комнатной температуре. К смеси добавляли гетерогенный катализатор (10 мг). В смесь вводят газ водород. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и давлении.

Сырые реакционные растворы анализировали с помощью ВЭЖХ для определения отношения трет-бутилового эфира (3R,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (3a, R1 = Boc) к трет-бутиловому эфиру (3S,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (3b, R1 = Boc).

Способ 1

Растворитель: этанол; гетерогенный катализатор: палладий-на-углероде (10% загрузка, 50% увлажнение водой). Соотношение (3a:3b):17:83

Способ 2

Растворитель: изопропилацетат; гетерогенный катализатор: палладий-на-углероде (10% загрузка, 50% увлажнение водой). Соотношение (3a:3b):4:96

Способ 3

Растворитель: этанол; гетерогенный катализатор: родий-на-углероде (5% загрузка). Соотношение (3a:3b): >1:99

Способ 4

Растворитель: изопропилацетат; гетерогенный катализатор: родий-на-углероде (5% загрузка). Соотношение (3a:3-b): >1:99

Способ 5

Растворитель: этанол; гетерогенный катализатор: платина-на-углероде (10% загрузка). Соотношение (3a:3b):8:92

Способ 6

Растворитель: изопропилацетат; гетерогенный катализатор: платина-на-углероде (10% загрузка). Соотношение (3a:3-b):7:93

ВЭЖХ метод 1 (пример 5, способы 1-6)

Колонка: AD-RH Chiralpak; 150×4,6 мм. Подвижная фаза A (вода); Подвижная фаза B (Ацетонитрил). Изократический: 0 мин (20% B); 15 мин (20% B). Скорость потока: 0,5 мл мин-1. Длина волны 210 нм. Колонка температура: 40°C.

Время удерживания:

(3a, R1 = Boc): 6,8 мин

(3b, R1 = Boc): 7,5 мин

ВЭЖХ метод 2 (пример 5, способы 1-6)

Колонка: Zorbax SB-C18; 150×3,0 мм; 3,5 мкм. Подвижная фаза A (0,01 M KH2PO4 в воде); Подвижная фаза B (Ацетонитрил). Градиент: 0 мин (30% B); 10 мин (80% B); 15 мин (80% B); 15,1 мин (30% B); 18 мин (30% B). Скорость потока: 1,0 мл мин-1. Длина волны: 210 нм. Температура 50°C.

Время удерживания:

(4a, R1 = Boc):9,5 мин(1a, R1 = Boc):9,7 мин(3a, R1 = Boc; 3-b, R1 = Boc):9,9 мин

Пример 6

(2R,4S)-5-Бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановая кислота (2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) или (2S,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановая кислота (2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)

К изопропилацетату (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1 г (Z)-(R)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпент-2-еновую кислоту (5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H). Затем к смеси добавляли триэтиламин (0,37 мл). К смеси добавляли гетерогенный катализатор (100 мг или 200 мг). В смесь добавляли газ водород при нормальном давлении. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и нормальном давлении.

Сырой реакционный раствор анализировали с помощью ВЭЖХ для определения отношения (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты (2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) к (2S,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоте (2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H).

Способ 1

Гетерогенный катализатор: палладий-на-углероде (10% загрузка, 50% увлажнение водой); 100 мг. Соотношение (2a:2b):54:46.

Способ 2

Гетерогенный катализатор: платина-на-углероде (10% загрузка); 100 мг. Соотношение (2a:2b):42:58.

Способ 3

Гетерогенный катализатор: родий-на-углероде (5% загрузка); 200 мг. Соотношение (2a:2b):55:45.

ВЭЖХ метод (пример 6)

Колонка: Daicel Chiralpak QN-AX; 150×4,6 мм; 5 мкм. Подвижная фаза A: Метанол/EtOH (1:1), 0,1% AcOH (об./об.), 0,01% NH4OAc (масс./об.). Изократический: 0 мин (100% A); 20 мин (100% A). Скорость потока 0,5 мл мин-1. Длина волны: 254 нм.

Время удерживания:

(2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 7,6 мин

(2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 10,3 мин

Пример 7

(2R,4S)-5-Бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановая кислота (2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) или (2S,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановая кислота (2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)

Общий способ 1

Металлоорганический комплекс (A) и хиральный лиганд (L) добавляли в смесь этанола (0,041 мл) и дихлорэтана (0,135 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Растворитель затем удаляли при пониженном давлении. В сосуд, содержащий металлоорганический комплекс (A) и хиральный лиганд (L), добавляли (Z)-(R)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпент-2-еновую кислоту (5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) в растворителе (S) (0,244 мл, идентичный растворителю, указанному в таблице примера 7). Добавляли еще растворитель (идентичный указанному в таблице примера 7) до достижения конечной концентрации 5a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H), как указано в таблице примера 7. Отношение 5a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) к металлоорганическому комплексу (S/C соотношение) представлено в таблице примера 7. Отношение хиральный лиганд к атому металла в металлоорганическом комплексе представлено в таблице примера 7.

В сосуд, содержащий смесь, подавали газ водород под давлением 20 бар. Смесь затем перемешивали под давлением 20 бар в течение 16 час при температуре 40°C.

Сырые реакционные растворы анализировали с помощью ВЭЖХ для определения отношения (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановая кислота (2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) к (2S,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановая кислота (2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)

Общий способ 2

В сосуд, содержащий металлоорганический катализатор (C), добавляли (Z)-(R)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпент-2-еновую кислоту (5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) в растворителе (S) (0,244 мл, идентичный растворителю, указанному в таблице примера 7). Затем добавляли растворитель (идентичный указанному в таблице примера 7) до достижения конечной концентрации 5a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H), как представлено в таблице примера 7. Отношение 5a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) к металлоорганическому комплексу (S/C соотношение) представлено в таблице примера 7.

Затем в сосуд, содержащий смесь, подавали газ водород под давлением 20 бар. Смесь затем перемешивали под давлением 20 бар в течение 16 час при температуре 40°C.

Сырые реакционные растворы анализировали с помощью ВЭЖХ для определения отношения (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты (2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) к (2S,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоте (2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H)

Общий способ 3

В смесь металлоорганического комплекса (A) и хирального лиганда (L) в сосуде A добавляли растворитель (S) (объем и идентичный растворителю, указанному в таблице примера 7). Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 55°C.

Растворитель (S) (объем и идентичный растворителю, указанному в таблице примера 7) в сосуде B добавляли к (Z)-(R)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпент-2-еновой кислоте (5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H).

Содержание сосуда A и сосуда B переносили в сосуд C (пустой). Конечная концентрация 5a (R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) представлена в таблице примера 7. Соотношение S/C представлено в таблице примера 7. Отношение хиральный лиганд к атому металла в металлоорганическом комплексе представлено в таблице примера 7.

Затем в сосуд C помещали газ водород C (температура, время и давление представлены в таблице примера 7).

Сырые реакционные растворы анализировали с помощью ВЭЖХ для определения отношения (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты (2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) к (2S,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоте (2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H).

ВЭЖХ метод (Пример 7)

Колонка: Daicel Chiralpak QD-AX; 150×4,6 мм; 5 мкм. Подвижная фаза A: Метанол/EtOH (1:1), 0,1% AcOH (об./об.), 0,01% NH4OAc (масс./об.). Изократический: 0 мин (100% A); 20 мин (100% A). Скорость потока 0,5 мл мин-1. Длина волны: 254 нм.

Время удерживания:

(2a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 7,7 мин

(2b, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 10,6 мин

(5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H): 10,8 мин.

В описании примера 7 используются следующие аббревиатуры:

Металлоорганический катализатор (C)

C-1 = [Rh(cod)(SL-P005-1)]BF4 = [Rh(cod)(L-32)]BF4

C-2 = [Rh(cod)(SL-P114-1)]BF4 = [Rh(cod)(L-33)]BF4

C-3 = [Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3 = [Rh(cod)(L-34)]O3SCF3

Металлоорганический комплекс (A)

A-1 = [Rh(cod)2]O3SCF3

A-2 = [Rh(nbd)2]BF4

A-3 = [Ru(cod)(OOCCF3)2]

A-4 = [RuI2(п-цимен)]2

Хиральный лиганд (L)

L-1 = Атропизомер SL-A101-1

L-2 = Атропизомер SL-A101-2

L-3 = Атропизомер SL-A109-2

L-4 = (R)-Xyl-BINAP

L-5 = Атропизомер SL-A241-1

L-6 = Атропизомер SL-A242-1

L-7 = (R,R)-ChiraPhos

L-8 = (R,R)-MOD-DIOP

L-9 = (R,R)-BDPP

L-10 = (R)-PhanePhos

L-11 = (R)-SDP

L-12 = Fenphos SL-F102-1

L-13 = Fenphos SL-F356-1

L-14 = Josiphos SL-J003-1

L-15 = Josiphos SL-J005-2

L-16 = Josiphos SL-J216-1

L-17 = Josiphos SL-J226-2

L-18 = Josiphos SL-J302-1

L-19 = Josiphos SL-J504-1

L-20 = Josiphos SL-J505-1

L-21 = Josiphos SL-J505-2

L-22 = Mandyphos SL-M001-1

L-23 = Mandyphos SL-M002-2

L-24 = Mandyphos SL-M003-1

L-25 = Mandyphos SL-M004-1

L-26 = Mandyphos SL-M004-2

L-27 = Taniaphos SL-T001-1

L-28 = Taniaphos SL-T002-1

L-29 = Walphos SL-W001-1

L-30 = Walphos SL-W008-1

L-31 = Walphos SL-W008-2

L-32 = Фосфолан SL-P005-1

L-33 = Фосфолан SL-P114-1

L-34 = Фосфолан SL-P102-1

Растворитель (S)

S-1 = Этанол

S-2 = Этанол/Тетрагидрофуран (2:1)

S-3 = Тетрагидрофуран

Пример 8

Гидрохлорид (Z)-(R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпент-2-еновой кислоты (5a, R1 = H, R2 = H, R3 = CO2H)

5 г (Z)-(R)-5-Бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпент-2-еновой кислоты (5a, R1 = Boc, R2 = H, R3 = CO2H) добавляли к этанолу (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли дополнительное количество этанола (10 мл). Затем смесь нагревали до температуры 65°C. Добавляли тионилхлорид (1,44 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли гептан (50 мл) и легколетучие продукты удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (30 мл). Твердые вещества собирали путем фильтрации. Часть твердого вещества (1 г) суспендировали в этилацетате и перемешивали в течение 1 час при комнатной температуре. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме с получением гидрохлорида (Z)-(R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпент-2-еновой кислоты (5a, R1 = H, R2 = H, R3 = CO2H).1H-ЯМР (ДМСО): 1,79 (3H), 2,88 (1H), 3,10 (1H), 4,79 (1H), 5,91 (1H), 7,24-7,60 (9H), 8,32 (3H), 12,90 (1H).

Реферат

Изобретение относится к новому способу получения промежуточных соединений, используемых для получения ингибиторов NEP или их пролекарств, в частности ингибиторов NEP, содержащих структуру γ-амино-δ-бифенил-α-метилалкановой кислоты или сложного эфира кислоты, таких как этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты или его соль. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 8 пр.

Формула

1. Способ получения соединения формулы (4) или его соли

где
R1 представляет собой водород или защитную группу азота;
где указанный способ включает
взаимодействие соединения формулы (1) или его соли

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота;
с катализатором на основе переходного металла, необязательно в присутствии основания, с получением соединения формулы (4) или его соли.
2. Способ по п. 1, где катализатор на основе переходного металла включает палладий (Pd).
3. Способ получения соединения формулы (4) или его соли

где
R1 представляет собой водород или защитную группу азота;
где указанный способ включает
(i) взаимодействие соединения формулы (3) или его соли

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота;
с селенидом в присутствии основания, с получением соединения формулы (6)

или его соли,
где R1 представляет собой водород или защитную группу азота; и
R представляет собой арил; и
ii) обработку соединения формулы (6) окисляющим агентом с получением соединения формулы (4) или его соли.
4. Способ получения соединения в соответствии с формулой (5)

или его соли,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу -COOR, в которой R представляет собой C1-С6-алкильный остаток, предпочтительно карбоксильную группу,
включающий взаимодействие соединения формулы (4)

или его соли,
где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, с раскрывающим лактамное кольцо агентом с получением соединения формулы (5).
5. Способ по п. 4, в котором соединение формулы (4) получают способом по п. 1 или 3.
6. Способ по п. 4 или 5 дополнительно включающий этап восстановления полученного соединения формулы (5)

или его соли,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу -COOR, в которой R представляет собой C1-С6-алкильный остаток, предпочтительно карбоксильную группу,
с получением соединения формулы (2)

или его соли,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу -COOR, в которой R представляет собой C1-С6-алкильный остаток, предпочтительно карбоксильную группу.
7. Способ по п. 6, где реакцию восстановления проводят с водородом в присутствии катализатора на основе переходного металла, содержащего металлоорганический комплекс и хиральный лиганд или представляющего собой металлоорганический катализатор.
8. Способ по п. 7, где катализатор на основе переходного металла содержит
(i) металлоорганический комплекс и хиральный лиганд, где
а) металлоорганический комплекс представляет собой металлоорганический комплекс с родием, выбранный из [Rh(cod)2]O3SCF3 и [Rh(nbd)2BF4], и хиральный лиганд выбран из SL-А101-2, SL-A109-2, SL-A241-1, (R,R)-MOD-DIOP, (R)-PhanePhos, SL-F356-1, SL-J003-1, SL-J005-2, SL-J216-1, SL-J302-1, SL-M001-1, SL-M002-2, SL-M003-1, SL-T001-1, SL-T002-1 и SL-W008-1; или
б) металлоорганический комплекс представляет собой металлоорганический комплекс с рутением [Ru(cod)(OOCCF3)2] и хиральный лиганд выбран из (R)-PhanePhos и SL-M002-2, или
в) металлоорганический комплекс представляет собой металлоорганический комплекс с родием и хиральный лиганд представляет собой SL-A242-1, или
г) металлоорганический комплекс представляет собой металлоорганический комплекс с рутением и хиральный лиганд выбран из SL-A242-1 или (R,R)-BDPP, или
(ii) металлоорганический катализатор выбран из [Rh(cod)(SL-P005-1)]BF4, [Rh(cod)(SL-P114-1)]BF4, [Rh(cod)(SL-P102-1)]O3SCF3.
9. Способ по любому из пп. 6-8 дополнительно включающий этап взаимодействия полученного соединения (2)

или его соли,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу азота и R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу -COOR, в которой R представляет собой C1-С6-алкильный остаток, предпочтительно карбоксильную группу, с получением этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)метилбутановой кислоты.
10. Соединение формулы (4) или его соль

где
R1 представляет собой водород или защитную группу азота, выбранную из С1-С6алкоксикарбонила, предпочтительно ВОС.
11. Соединение формулы (5) с Z-конфигурацией

или его соль,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или защитную группу азота, выбранную из С1-С6алкоксикарбонила, предпочтительно ВОС; и
R3 представляет собой карбоксильную группу или сложноэфирную группу -COOR, в которой R представляет собой C1-C6-алкильный остаток.
12. Соединение по п. 11, где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой ВОС и
R3 представляет собой карбоксильную группу; или
R1 и R2 представляют собой водород и
R3 представляет собой карбоксильную группу.
13. Соединение по п. 12, которое представляет собой (Z)-(R)-5-Бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпент-2-еновую кислоту или гидрохлорид (Z)-(R)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпент-2-еновой кислоты.
14. Соединение формулы (6) или его соль

где R1 представляет собой водород или защитную группу азота, выбранную из С1-С6алкоксикарбонила, предпочтительно ВОС; и
R представляет собой арил.
15. Применение соединения по любому из пп. 10-14 при синтезе NEP-ингибитора, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или ее соль, или пролекарства NEP-ингибитора, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его соль.

Документы, цитированные в отчёте о поиске

Способ получения биарилзамещенной 4-аминомасляной кислоты или ее производных и их применение в изготовлении ингибиторов нэп

Авторы

ХУК Дэвид (CH)
РИСС Бернхард (CH)
ЧЖОУ Цзяньгуан (CN)
ЛИ Юньчжун (CN)
БАППЕРТ Эрхард (CH)
KHUK DEHVID
RISS BERNKHARD
CHZHOU TSZJAN GUAN
LI JUN CHZHUN
BAPPERT EHRKHARD
KHUK DEHVID
RISS BERNKHARD
CHZHOU TSZJAN'GUAN
LI JUN'CHZHUN
BAPPERT EHRKHARD

Патентообладатели

NOVARTIS AG
NOVARTIS AG

Заявители

NOVARTIS AG
NOVARTIS AG
0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам
Добавить свой товар
Сообщества
Товары
Участники
Патенты
Запросов

Поставщикам
О сервисе
Блогерам
Помощь
Представьтесь