Обогащенные омега-3 рыбные парентеральные питательные эмульсии типа масло в воде - RU2555771C2

Описание

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка испрашивает преимущество приоритета и представляет собой частичное продолжение заявки США № 12/382196, поданной 11 марта 2009 года, полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.

Уровень техники

Область техники

Настоящее раскрытие относится к эмульсии и композиции, содержащей, по меньшей мере, омега-3 содержащие триглицериды и среднецепочечный триглицерид. Эмульсия может представлять собой эмульсию типа масло в воде. Эмульсия и композиция могут быть использованы, например, при парентеральном введении.

Предшествующий уровень техники

Клинически парентеральные эмульсии типа масло в воде используются в пищевых и медицинских целях. Из различных типов используемых масел соевое масло исторически было введено первым почти 50 лет назад и вследствие этого для него накоплен наибольший клинический опыт.

Парентеральные эмульсии описаны в международной патентной публикации № WO 97/19683, патенте США № 5874470 и публикации патентной заявки США № 2004/0247693.

Публикация патентной заявки США № 2004/0247693 раскрывает изотоническую липидную эмульсию, содержащую (i) от приблизительно 60 до приблизительно 95% масс. среднецепочечных триглицеридов и (ii) от приблизительно 5 до 40% масс. рыбьего жира в расчете на общее количество липидов в эмульсии, при условии, что эмульсия не содержит растительных масел.

Сущность изобретения

Согласно иллюстративному аспекту предоставлена эмульсия, включающая:

масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент содержит:

триглицериды рыбьего жира в количестве, составляющем от приблизительно 60% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента;

при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;

при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество (EPA) ЭПК (эйкозапентаеновая кислота) и (DHA) ДГК (докозагексаеновая кислота), выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и

масло, содержащее по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид, при этом общее количество масла, содержащего по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 40% в расчете на массу масляного компонента.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена масляная композиция, подходящая для использования в качестве масляного компонента эмульсии типа масло в воде, содержащая:

триглицериды рыбьего жира в количестве, составляющем от приблизительно 60% до приблизительно 90% в расчете на массу композиции;

при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;

при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и

масло, содержащее по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид, при этом общее количество масла, содержащего по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 40% в расчете на массу композиции.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена эмульсия, включающая:

масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент содержит:

триглицериды рыбьего жира в количестве, составляющем более чем от 50% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;

при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;

при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и

масло, содержащее среднецепочечные триглицериды.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена эмульсия, включающая:

масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент содержит:

триглицериды рыбьего жира в количестве, составляющем от приблизительно 31% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;

при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;

при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и

среднецепочечный триглицерид;

при этом эмульсия представляет собой эмульсию типа масло в воде, и при этом концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 5 г/100 мл до менее чем 20 г/100 мл, или концентрация масляного компонента в эмульсии составляет более чем от 20 г/100 мл до 30 г/100 мл.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена эмульсия, включающая:

масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент, содержит:

триглицериды рыбьего жира, присутствующие в количестве, составляющем от приблизительно 31% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;

при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;

при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;

масло, содержащее среднецепочечные триглицериды; и

растительное масло.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена эмульсия, включающая:

масляный компонент и водный компонент, при этом масляный компонент содержит:

триглицериды рыбьего жира, присутствующие в количестве, составляющем от приблизительно 31% до приблизительно 90% в расчете на массу масляного компонента эмульсии;

при этом триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира;

при этом триглицериды рыбьего жира содержат общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира; и

среднецепочечный триглицерид;

при этом эмульсия представляет собой эмульсию типа масло в воде, и при этом концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 5 г/100 мл до 17,5 г/100 мл, или концентрация масляного компонента в эмульсии составляет от 22,5 г/100 мл до 30 г/100 мл.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена эмульсия типа масло в воде, включающая:

a) триглицериды рыбьего жира, состоящие из глицерина, который этерифицируют жирными кислотами, при этом указанные жирные кислоты содержат ЭПК и ДГК в количестве, равном по меньшей мере 45% масс. указанных жирных кислот, а общее количество омега-3 жирных кислот составляет по меньшей мере 60% масс. указанных жирных кислот, и

b) масло, содержащее по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид, и

при этом триглицериды рыбьего жира присутствуют в количестве, равном по меньшей мере 51% масс. в расчете на общую массу масляного компонента, а среднецепочечные триглицериды присутствуют в количестве, составляющем от 10 до 49% масс. в расчете на общую массу масляного компонента.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, триглицериды рыбьего жира присутствуют в количестве, варьирующем от 51 до 90% масс. в расчете на общую массу масляного компонента.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, масляный компонент дополнительно содержит растительное масло.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, растительное масло присутствует в количестве, составляющем до 10% масс., предпочтительно от 2 до 8% масс. в расчете на общую массу масляного компонента эмульсии типа масло в воде.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, растительное масло выбирают из группы, состоящей из соевого масла и сафлорового масла и их смесей.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде содержит масляный компонент в количестве, варьирующем от 5 до 30 г/100 мл, предпочтительно от 15 до 25 г/100 мл, например, 20 г/100 мл эмульсии.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде дополнительно содержит по меньшей мере один фосфолипидный эмульгирующий компонент, который предпочтительно выбирают из группы фосфолипидов, полученных из яиц или сои.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, фосфолипидным эмульгирующим компонентом является фосфатидилхолин.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, фосфолипидный эмульгирующий компонент присутствует в массовом соотношении фосфолипида и триглицеридов, варьирующем от 0,05 до 0,07, предпочтительно 0,06.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде дополнительно содержит изотонический агент, предпочтительно в концентрации, варьирующей от 20 до 25 г/л.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде содержит глицерин в качестве изотонического агента.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде содержит средство для регулирования уровня рН.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде содержит олеат натрия в качестве средства для регулирования уровня рН.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, средство для регулирования уровня рН присутствует в концентрации, составляющей до 3 г/л.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, значение pH эмульсии колеблется от 6 до 9, предпочтительно от 6 до 8,5, более предпочтительно от 7,5 до 8,5.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсия типа масло в воде дополнительно содержит антиоксидант, который предпочтительно присутствует в концентрации, составляющей до 1 г/л.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, антиоксидантом является α-токоферол.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, эмульсию можно применять парентерально.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, средний диаметр капли масляных капель ниже 250 нм, предпочтительно ниже 240 нм при 20°C.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая или состоящая из эмульсии типа масло в воде.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена фармацевтическая композиция для использования для профилактики или лечения группы заболеваний, состоящей из синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), респираторного дистресс-синдрома (RDS), заболеваний печени, обусловленных питанием и/или диетой, ятрогенных заболеваний печени, заболеваний печени, обусловленных патологической причиной, иммуномодуляции, травмы головы, послеоперационного хирургического стресса, инфаркта миокарда и муковисцидоза.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена композиция, которая включает обогащенный рыбий жир согласно спецификациям Европейской Фармакопеи 1352, который представляет собой "переработанное масло", который обогащают содержанием повышенного соотношения биоактивных омега-3 жирных кислот по сравнению с природными источниками.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена композиция, которая включает омега-3 эссенциальную жирную кислоту (EFA) и омега-6 EFA рыбьего жира, при этом омега-6 EFA присутствует в количестве, которое минимизирует отрицательное клиническое воздействие от избыточного поглощения провоспалительных медиаторов, образующихся из жирных кислот.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена эмульсия, в которой конечная концентрация эмульсии типа масло в воде составляет от приблизительно 5 г/100 мл до приблизительно 30 г/100 мл, например, концентрация составляет приблизительно 20 г/100 мл.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена композиция, которая включает среднецепочечные жирные кислоты (FA, ЖК) масла, содержащего среднецепочечный триглицерид (MCT), при этом среднецепочечные ЖК присутствуют в количествах, эффективных для содействия метаболическому клиренсу рыбьего жира. Например, MCT могут быть представлены в количестве, которое является эффективным для содействия метаболическому клиренсу длинноцепочечных триглицеридов.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, MCT могут функционировать в качестве подходящего источника энергии, который, по меньшей мере, равен или сравним по своим азотсберегающим свойствам с длинноцепочечными триглицеридами, но без последствия для метаболизма в виде воспалительных процессов у пациентов.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена композиция, которая включает MCT в количествах, эффективных для поддержания стабильности эмульсии.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, происходит уменьшение концентрации насыщенных длинноцепочечных жирных кислот (LCFA) в масляном источнике эмульсии, которое может привести к уменьшению неблагоприятных клинических результатов, таких как воспаление, толерантность к глюкозе и/или инсулинорезистентность.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, композиция масляной фазы эмульсии может быть отрегулирована для оптимизации реакции на внутривенное парентеральное питание.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена композиция масляной фазы эмульсии, которая может включать n3-ЖК в количестве, которое является эффективным для оказания требуемого фармакологического действия, например, для борьбы с пагубными воспалительными реакциями или сохранения функций жизненно-важных органов.

Согласно еще одному иллюстративному аспекту, предоставлена композиция, которая может включать оптимальный баланс триглицеридов для того, чтобы уменьшить или устранить токсичность, которая может быть результатом парентерального введения общепризнанных эмульсий типа масло в воде.

Подробное описание

Иллюстративный вариант осуществления направлен на новую композицию парентеральной липидной эмульсии, включающую: относительно высокую концентрацию масла, полученного из триглицеридов рыбьего жира, которое является высоко обогащенным длинноцепочечными омега-3 (n-3) жирными кислотами (n3-ЖК); относительно низкую концентрацию среднецепочечных жирных кислот из среднецепочечных триглицеридов (MCR); и необязательное количество длинноцепочечных омега-6 (n-6) жирных кислот (n6-ЖК).

Как использовано в данном описании, термины "рыбий жир" и "рыбьи жиры" относятся к составным элементам, таким как триглицериды, которые присутствуют в рыбьем жире, и составным элементам, таким как триглицериды, которые являются производными или продуктами, получаемыми из рыбьего жира. В варианте осуществления триглицериды рыбьего жира, описанные в данной заявке, представляют собой триглицериды, происходящие или синтезированные из рыбьего жира. Например, триглицериды рыбьего жира могут включать синтетически полученное масло, содержащее переэтерифицированные омега-3 жирные кислоты, которые были получены из рыбьего жира. Например, синтетически полученное масло может быть получено из рыбьего жира в соответствии с процессом обогащения, который является эффективным для отделения требуемых жирных кислот (таких как омега-3 жирные кислоты, например, ЭПК и ДГК) от, например, некоторых нежелательных жирных кислот (например, насыщенных длинноцепочечных ЖК). Примером подобного процесса обогащения является сепарация посредством молекулярной дистилляции и/или фильтрации. В варианте осуществления синтетически полученное масло может быть получено способом, который находится в соответствии с EP 1352, обсуждающемся ниже.

Масло, которое получают из рыбьего жира, может содержать n3-ЖК в концентрации выше, чем концентрация, встречающаяся в природных источниках. Среднецепочечные жирные кислоты из среднецепочечных триглицеридов (MCT) могут представлять собой насыщенные среднецепочечные жирные кислоты. n6-ЖК могут быть получены из растительного масла, например, для того, чтобы соответствовать потребностям в EFA. В одном варианте осуществления композиция, такая как у эмульсии, может быть стабильной, имеет нормальный метаболический клиренс и/или хорошо переносится пациентами. Например, эмульсия может представлять собой эмульсию типа масло в воде (o/w).

Типичное масло получают из рыбы, и оно может быть богато полиненасыщенными и биоактивными омега-3 жирными кислотами. Масляный компонент эмульсии может содержать триглицериды рыбьего жира, например, быть богатым триглицеридами, содержащими омега-3 кислоту. Триглицериды рыбьего жира могут быть представлены от приблизительно 31% до приблизительно 90%, или от приблизительно 41% до приблизительно 90%, или от приблизительно 45% до приблизительно 90%, или от более чем 50% до приблизительно 90%, или от приблизительно 51% до приблизительно 90%, или от приблизительно 55% до приблизительно 90%, или от приблизительно 60% до приблизительно 90%, или от приблизительно 61% до приблизительно 90%, или от приблизительно 70% до приблизительно 90%, или от приблизительно 71% до приблизительно 90%, или от приблизительно 80% до приблизительно 90%, или от приблизительно 40% до приблизительно 80%, или от приблизительно от 50% до приблизительно 70%, или от приблизительно 60% до приблизительно 65% в расчете на общую массу масляного компонента эмульсии. Например, за счет использования типичных диапазонов триглицеридов рыбьего жира может быть увеличено количество этерифицированных омега-3 жирных кислот, доставляемых в организм человека. Например, авторы заявки подтвердили клиническое значение полного всасывания омега-3 жирных кислот, и что подобное полное всасывание омега-3 жирных кислот может быть увеличено за счет использования, например, типичных диапазонов триглицеридов рыбьего жира. Например, авторы заявки подтвердили, что, по меньшей мере в некоторых вариантах применения, например, по показаниям здоровья сердечно-сосудистой системы, полное всасывание омега-3 жирных кислот может представлять собой более точный индикатор общей эффективности, чем отношение омега-3 жирных кислот к омега-6 жирным кислотам. См., например, Stanley et al, 2007.

Триглицериды рыбьего жира могут представлять собой соединения с 20-22 атомами углерода и могут содержать 3 или более двойных связей, расположенных в 3-ем положении от метилового конца молекулы длинноцепочечной жирной кислоты (LCFA). Стандартное обозначение для различных жирных кислот (ЖК) включает: 1) углеродное число, за которым следует, 2) число двойных связей, и заканчивая 3) положением двойной связи относительно положения метиловой группы (или "n3" в случае LCFA из рыбьего жира). В частности, масло морского происхождения может быть высоко обогащено двумя основными n3-ЖК, т.е. эйкозапентаеновой кислотой, или ЭПК (20:5n3), и докозагексаеновой кислотой, или ДГК (22:5n3). Масло морского происхождения может содержать меньшие количества других n3-ЖК, таких как докозапентаеновая кислота, или ДПК (DPA) (22:6n3). Рыбный масляный компонент парентеральной липидной эмульсии типа масло в воде может представлять масла из смеси семейств жирных рыб, как например, следующих видов: Engraulidae (например, анчоус), Carangidae (например, скумбрия), Clupeidae (например, сельдь), Osmeridae (например, корюшка), Salmonidae (например, лосось) и Scombridge (тунец).

В Европейской фармакопее (EP) имеются две монографии (т.е. EP 1352, озаглавленная "Содержащие омега-3 кислоту триглицериды", и EP 1912, озаглавленная "Рыбий жир, богатый омега-3 кислотами"), которые относятся к рыбьему жиру (EP 1352, EP 1912, 2008). Монография EP 1352 по существу отличается от EP 1912 тем, что состав и потребности в биоактивных n3-ЖК в EP 1352 намного больше, чем в EP 1912 (EP 1352: ЭПК+ДГК≥45%; обще содержание n3-ЖК ≥60% против EP 1912: ЭПК: ≥13%; ДГК ≥9%; обще содержание n3-ЖК ≥28%). Уровни n3-ЖК в EP 1912 соответствуют уровням n3-ЖК, обнаруженным в природе. Для сравнения, в EP 1352 концентрации n3-ЖК существенно выше и могут быть получены за счет процесса обогащения, такого как молекулярная дистилляция, посредством чего удаляют некоторые нежелательные LCFA, которые присутствуют, например, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту и стеариновую кислоту. Тем самым, концентрации всех имеющихся ЖК, и особенно n3-ЖК, пропорционально повышаются (Driscoll, 2008a).

В варианте осуществления триглицериды рыбьего жира могут включать омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира. В варианте осуществления триглицериды рыбьего жира могут включать общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира. Например, жирная кислота, которая выражена как триглицерид, может быть упомянута как этерифицированная жирная кислота. Например, жирные кислоты и омега-3 жирные кислоты (такие как, например, ЭПК и ДГК), обсуждаемые в данной заявке, относятся к составным частям подобных кислот в триглицериде рыбьего жира, в соответствии с EP 1352. Например, жирные кислоты и омега-3 жирные кислоты (такие как, например, ЭПК и ДГК), обсуждавшиеся выше, могут быть в этерифицированной форме, когда присутствуют в триглицеридах рыбьего жира.

Триглицериды рыбьего жира могут содержать по меньшей мере одну n6-ЖК, например, множество n6-ЖК. По меньшей мере одна n6-ЖК может включать, например, арахидоновую кислоту или AA, (20:4n6) и линолевую кислоту или LA, (18:2n6). Дополнительно или в качестве альтернативы, могут быть представлены n3-ЖК, альфа-линоленовая кислота или ALA, (18:3n3). Например, общее содержание по меньшей мере одной n6-ЖК может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,0%, или от приблизительно 0,2% до приблизительно 0,9%, или от приблизительно 0,3% до приблизительно 0,8%, или от приблизительно 0,4% до приблизительно 0,7%, или от приблизительно 0,5% до приблизительно 0,6% в расчете на массу масляного компонента эмульсии.

Второй компонент масляного компонента эмульсии может включать масло, содержащее по меньшей мере один среднецепочечный триглицерид (MCT), например, при множестве типичных концентраций MCT. Например, масло, содержащее по меньшей мере один MCT, может быть представлено от приблизительно 10% до приблизительно 69%, или от приблизительно 10% до приблизительно 40%, или от приблизительно 10% до приблизительно 30%, или от приблизительно 10% до приблизительно 20%, или от приблизительно 10% до приблизительно 15%, или от приблизительно 20% до от приблизительно 60%, или от приблизительно 30% до приблизительно 50%, или от приблизительно 40% до приблизительно 45% в расчете на общую массу масляного компонента эмульсии. Например, за счет использования типичных диапазонов концентраций MCT, количество этерифицированных омега-3 жирных кислот, доставляемых в организм человека, может быть увеличено. Например, за счет использования типичных концентраций MCT, количество этерифицированных омега-3 жирных кислот, доставляемых в организм человека, может быть увеличено с использованием относительно меньшего количества MCT, в то же время все-таки достигая благоприятного метаболического клиренса и характеристик физико-химической стабильности эмульсии.

Например, масло, содержащее по меньшей мере один MCT, может включать насыщенные среднецепочечные жирные кислоты, например, множество насыщенных среднецепочечных жирных кислот. В варианте осуществления MCT включают смесь жирных кислот, имеющих от 6 до 12 атомов углерода. Масло, содержащее MCT, может быть получено из растения, такого как фрукт или овощ, например, множества растений. Масло, содержащее MCT, может содержать каприловую кислоту (например, в количестве, составляющем приблизительно от 50% до приблизительно 80% масс. масла, содержащего MCT), насыщенную ЖК, содержащую 8 атомов углерода (8:0). Масло, содержащее MCT, может содержать каприновую кислоту (например, в количестве, составляющем от приблизительно 20% до приблизительно 50% масс. масла, содержащего MCT), насыщенную ЖК, имеющую 10 атомов углерода (10:0). Например, среднецепочечные триглицериды могут содержать каприловую кислоту и каприновую кислоту в количестве, равном по меньшей мере 90% масс. масла, содержащего MCT. Описание масла, содержащего MCT, для использования в данном раскрытии может, например, соответствовать требованиям монографии 0868 EP, озаглавленной "Triglycerides, Medium Chain" (Triglycerida saturate media) (EP 0868, 2008).

Масляный компонент может необязательно включать растительное масло. Растительное масло может включать, например, соевое масло, сафлоровое масло или их сочетание. Растительное масло может, например, быть богато n6-ЖК, LA и/или может содержать меньшие количества n3-ЖК, ALA.

Эмульсия может необязательно включать по меньшей мере один дополнительный ингредиент, фармацевтический адъювант. По меньшей мере один дополнительный ингредиент может включать, например, яичный фосфолипид, олеат натрия, глицерин, альфа-токоферол и гидроксид натрия и/или стерильную воду. Подобные ингредиенты могут быть использованы, например, для того, чтобы стабилизировать эмульсию и сделать ее подходящей с целью использования для внутривенного введения в соответствии со спецификациями фармакопеи.

Парентеральные эмульсии типа масло в воде могут быть использованы клинически для пищевых и медицинских целей. Из различных типов используемых масел исторически соевое масло было первым, успешно внедренным в клиническую практику почти 50 лет назад, и поэтому для него накоплен наибольший клинический опыт, но более современные рецептуры включали другие масла, такие как масла, содержащие MCT, рыбий жир и оливковое масло. В качестве питательной добавки парентеральные эмульсии типа масло в воде предназначены для использования у пациентов, имеющих дисфункциональный желудочно-кишечный тракт, возникающий, например, из-за тромбоза мезентериальной артерии, требующего обширной резекции тонкой кишки, что создает состояние, известное как "синдром короткой кишки". Впоследствии подобные пациенты имеют недостаточность кишечника и поэтому не способны усваивать достаточно макронутриентов (белок, углевод и жир) и микронутриентов (электролиты, витамины и минеральные вещества). Имеются другие клинические показания для внутривенного питания (например, лучевой энтерит, обструкция кишки, высокие выводные илеостомии и т.д.), которые также могут требовать пожизненного внутривенного питания. В других клинических случаях внутривенное питание применяется как временное терапевтическое вмешательство, например, у тяжелобольных пациентов для поддержания метаболического ответа организма на повреждение и инфекцию. При отсутствии перорального питания данные катаболические состояния могут вызывать большие ежедневные потери жизненно важного для организма белка и глубокий дефицит энергии. В случае их продолжительности или сопровождения имеющимся нарушением питания, отсутствие нутритивного вмешательства может повысить риск значимой клинической заболеваемости или смертности (Driscoll, 2008b).

В случае парентеральных эмульсий типа масло в воде, содержащих рыбий жир, данные эмульсии могут предоставлять эссенциальные жирные кислоты (EFA) как из n-3 ЖК, ЭПК, ДГК, так и из n-6 ЖК, AA, которые не могут быть синтезированы организмом. В случае парентеральных эмульсий типа масло в воде, содержащих соевое масло, данные эмульсии могут предоставлять прекурсоры для данных EFA в виде ALA для n3-ЖК и LA для n6-ЖК. Помимо всего, исторически внедрение соевого масла было основано на обеспечении достаточных концентраций ALA (от 7 до 11%) и очень больших количеств LA (от 50 до 55%) для предотвращения недостатка EFA. Для соответствия потребностям в EFA с основанными на соевом масле парентеральными эмульсиями требуется от 1 до 4% калорий суточного минимума (Bistrian, 2003). Таким образом, для того, чтобы соответствовать потребностям в EFA, например, в 2000 ккал рациона взрослого человека, 1% потребляемой калорийности (в виде LA или ~50% соевого масла) необходимо переводить приблизительно в 40 ккал, или минимально приблизительно в 3,5 г соевого масла в день (равно 17,5 мл 20% липидной эмульсии); для 100 ккал рацион новорожденного, 1% потребляемой калорийности необходимо переводить в 2 ккал (приблизительно 0,2 г в день или 1 мл эмульсии соевого масла).

В дополнение к источнику EFA, парентеральные липидные эмульсии могут также быть предписаны как ежедневный источник энергии или калорий, часто в виде замены части калорий, которые должны были быть предоставлены в виде углеводов (гидратной декстрозы или глюкозы), вводимых внутривенно. Для того чтобы избегать значительных метаболических осложнений, связанных с высокими дозами внутривенной глюкозы, может быть принята практика предписания как глюкозы, так и липидов в качестве источников энергии (или "система смешанного топлива"). Они включают гипергликемию и увеличенные инфекционные риски, повреждение печени в результате метаболической трансформации глюкозы в жир в печени, повышенную дыхательную дисфункцию в результате избыточной продукции диоксида углерода, связанной с липогенезом в печени у пациентов с нарушением функции легких, и другие неблагоприятные эффекты. В качестве ежедневного источника калорий жир, поглощаемый из парентеральных липидных эмульсий, обычно предписывается в количествах, варьирующих между 20 и 40% общей потребляемой калорийности. Таким образом, например, в 2000 ккал рациона взрослого человека оно представляет от 400 до 800 ккал, или приблизительно от 44 до 88 г в день, что является равным от приблизительно 220 до 440 мл в день 20% эмульсии типа масло в воде. Для рациона новорожденных, составляющего 100 ккал в день, это будет равно от 20 до 40 ккал, или приблизительно от 2,2 до 4,4 г в день, равное приблизительно от 10 до 20 мл в день такой же 20% липидной эмульсии.

Хотя основанная на соевом масле парентеральная эмульсия была первой безопасной внутривенной дисперсией типа масло в воде, внедренной в 1961 году, и поэтому готовая форма наиболее широко применяется во всем мире, соевое масло не является оптимальным липидом для применения в клинической практике. Поскольку длинноцепочечный триглицерид (LCT) имеет растительное происхождение, наиболее часто встречающейся «омега» жирной кислотой, обнаруженной в данном масле, является полиненасыщенная, эссенциальная (предшественник) n6-ЖК, LA (50-55%), за которой следует мононенасыщенная, неэссенциальная n9-ЖК, олеиновая кислота (18:1n9) (24-26%), за которой следует полиненасыщенная эссенциальная (предшественник) n3-ЖК, ALA (от 7 до 11%). Благодаря преобладающему присутствию n6-ЖК, LA, и учитывая как ее провоспалительную роль, так и тот факт, что она является предшественником высоко вазоактивных эйкозаноидов "2 серии", включающих простагландины и тромбоксаны, а также мощные иммуномодуляторные лейкотриены "4 серии", соевое масло может неблагоприятно усиливать системный воспалительный ответ и/или усугублять ухудшение некоторых функций жизненно важных органов. При критическом заболевании, сопровождаемом синдромом системного воспалительного ответа (SIRS), например, эйкозаноиды "2 серии", образующиеся при инфузии парентеральных эмульсий, основанных на соевом масле, могут ухудшить функцию легких у пациентов с респираторным дистресс-синдромом. У взрослых, например, инфузии липидных эмульсий, основанных на соевом масле, оказывают два различных побочных эффекта на легкие, которые, как было показано, являются зависимыми от скорости инфузии (Mathru et al, 1991). В одном случае, инфузии 100 г 20% основанной на соевом масле парентеральной эмульсии (т.е. 500 мл) в течение 10 часов были связаны со значительно увеличенной фракцией шунтирования по сравнению с уровнями перед инфузией, предположительно, посредством простагландин-опосредованной вазодилатации легких. Данное действие является противоположным нормальной физиологической реакции, когда кровоток к плохо вентилируемым сегментам легкого пропорционально уменьшается при респираторном дистрессе, известном как гипоксическая легочная вазоконстрикция. Это приводит к нефизиологическому несоответствию между нормально сбалансированными вентиляцией и перфузией в легких, когда организм делает бесполезные попытки перфузии плохо вентилируемых областей легкого. В противоположность этому, такая же инфузия, но теперь вводимая в течение лишь 5 часов, как было показано, оказывает противоположное действие, т.е. вазоконстрикцию, доказанную значительным повышением среднего легочного артериального давления, которое также может ухудшать дыхательную функцию за счет увеличения гипоксической легочной вазоконстриктороной реакции до потенциально патологических соотношений (например, легочная гипертензия). Подобные нежелательные легочные реакции связаны с инфузией парентеральных липидных эмульсий, богатых n6-ЖК, у детей (Prasertsom et al, 1996).

Еще один клинический пример, демонстрирующий потенциальные вредные воздействия, связанные с введением общепризнанных парентеральных эмульсий, основанных на соевом масле и богатых провоспалительными n6-ЖК, включает гепатотоксичность. Например, у остро заболевших детей с SIRS пролонгированная инфузия основанных на соевом масле парентеральных эмульсий может индуцировать патологическое состояние, известное как заболевание печени, ассоциированное с парентеральным питанием, или PNALD. Состояние PNALD часто возникает при долговременном применении парентерального питания у детей и может приводить к печеночной недостаточности и необходимости трансплантации печени. Клинические данные, связанные с PNALD, включают аномальные повышения компонентов крови, наблюдаемые в функциональных печеночных тестах, таких как сывороточные трансаминазы, билирубин и щелочная фосфатаза, в результате накопления в печени жира, приводящего в конечном итоге к органной недостаточности (Gura et al, 2006). Механизм повреждения печени не вполне понятен, но, как предполагается, возникает по теории "двух ударов". Первый "удар" происходит во время накопления в печени жира, или печеночного стеатоза. Второй "удар", который следует далее, проявляется в серии последовательных стадий, начиная с воспаления и дегенерации клеток, за которыми следует продуцирование активных форм кислорода или продуктов перекисного окисления, вызывающее оксидативный стресс, что в конечном итоге вызывает повреждение ткани печени (Paquot et al, 2005). У детей с развившимся PNALD летальность приближается к 100% в течение одного года после установления диагноза (Wales et al., 2005). Побочные влияния на печень при хроническом воздействии парентеральных эмульсий соевого масла связаны с необходимостью долговременного парентерального питания взрослых людей (Ling et al, 2001).

Очевидно, вследствие этого, в варианте осуществления парентеральные липидные эмульсии, содержащие большие количества триглицеридов, богатых n6-ЖК, не являются оптимальными и связаны со значительными побочными явлениями у пациентов, требующих внутривенного питания. В связи с этим, разработка альтернативных источников липидов, которые понижают концентрацию n6-ЖК и сопровождающие их провоспалительные эффекты, может иметь значительную клиническую пользу. Применение n9-ЖК, обнаруженных в оливковом масле, таких как мононенасыщенные жирные кислоты, которые являются менее провоспалительными, может иметь значительную пользу. Однако применение n3-ЖК, таких как полиненасыщенные жирные кислоты, образующие эйкозаноиды "3 серии", может иметь наибольшую клиническую пользу. Фактически, последние n3-ЖК из важных семейств омега жирных кислот, которые показали большую перспективу и являются наименее провоспалительными, как было показано, обладают благоприятным действием на жизненно важные органы и оказывают важные иммуномодуляторные эффекты (Wanten, 2007). Таким образом, идеальной парентеральной липидной эмульсией должна быть эмульсия, которая является стабильной, обеспечивает достаточное снабжение EFA, предоставляет концентрированный источник энергии или калорий, минимизирует побочные эффекты провоспалительных ЖК, улучшает функции жизненно важных органов и обладает терапевтически благоприятными иммуномодуляторными эффектами, особенно при остром заболевании.

В вариантах осуществления, раскрытых в данной заявке, использована новая композиция вещества, содержащего масла, например, из MCT и LCT, с новыми дозами различных насыщенных среднецепочечных жирных кислот (например, MCFA, содержащих 8-10 атомов углерода) и, главным образом, ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот (например, LCFA, содержащих 18-22 атомов углерода) из биологически важных, эссенциальных ЖК из n3- и n6-семейств. В конечной масляной композиции парентеральной липидной эмульсии типа масло в воде полученная в результате масляная фаза может быть получена в виде простой «физической» смеси или смеси необходимых масел. В качестве альтернативы, специально изготовленные смеси "структурных" триглицеридов могут быть получены посредством гидролиза ЖК из глицериновых остовов различных масел, с последующей произвольной переэтерификацией, продуцирующей как предпочтительные, а также аналоговые комбинации триглицеридов. Либо "структурные" триглицериды могут быть получены посредством ферментативного синтеза с помощью выбранных липаз, которые являются позиционно-специфичными, например, sn-1 и sn-3 положения, и ЖК-специфичными, продуцируя беспримесную форму химически определенных структурных триглицеридов. Независимо от того, как они получены, полученные в результате эмульсии составляют из смесей различных триглицеридов и жирных кислот, главным образом из рыбьего жира и масла, содержащего MCT, и смешивают в конкретных соотношениях. В каждом случае, при сохранении диапазонов и спецификаций таблицы 1, рецептуры могут приводить к новым конечным липидным смесям, которые служат в качестве: 1) концентрированного источника калорий, содержащего: 2) высоко обогащенный рыбий жир в качестве основного источника липидов; 3) минимальные, но достаточные количества омега-6 жирных кислот; 4) достаточные количества масла, содержащего MCT, для содействия его метаболическому клиренсу при внутривенной инфузии; 5) достаточные количества масла, содержащего MCT, для содействия стабильности эмульсии; и/или 6) необязательно, малую фракцию соевого масла в качестве дополнительного источника эссенциальных жирных кислот при потребности в омега-6.

В варианте осуществления концентрация масла в эмульсии может быть любой подходящей концентрацией. Например, конечная концентрация масла в готовой форме может составлять 20% масла в воде или 20 г на 100 мл эмульсии. Более часто, например, количество масляного компонента в эмульсии типа масло в воде может составлять от 5 г/100 мл до 30 г/100 мл. В варианте осуществления количество масляного компонента в эмульсии типа масло в воде может составлять от 5 г/100 мл до 17,5 г/100 мл, или количество масляного компонента в эмульсии может составлять от 22,5 г/100 мл до 30 г/100 мл.

Композиция готовой формы может быть подобрана применительно к оптимизации соотношений всех ингредиентов для решения широкого ряда клинических и фармацевтических вопросов. Дополнительно готовая форма может также желательно содержать конкретный ингредиент, или набор конкретных ингредиентов, с целью разрешения вопросов, связанных с одним или более конкретными медицинскими состояниями и/или фармацевтическими целями, таким образом, предоставляя несколько вариантов композиции для получения нескольких различных рецептур. Например, при лечении тяжелобольных пациентов с синдромом системного воспалительного ответа, обеспечение относительно высоких количеств триглицеридов, содержащих омега-3 кислоту, может, например, оказывать противодействие вредному влиянию чрезмерного воспаления. Также, фармацевтические преимущества могут быть получены от рыбьего жира, содержащего высокие концентрации биоактивных n3-ЖК, например, при использовании в качестве среды, несущей лекарственное средство, для противодействия действиям лекарственных средств, поражающим жизненно важные рецепторы (органы), таким как нефротоксичность, так что почечный кровоток может поддерживаться с помощью компенсирующих эффектов простагландинов, полученных из "3 серии", против вредных ишемических эффектов "2 серии". Типичные диапазоны концентраций рыбьего жира и масла, содержащего MCT, изложены в таблице 1. Конкретные концентрации составных элементов эмульсии могут зависеть от требуемого лечения.

В таблице 2 представлен образец комбинаций различных масел, выраженных как массовые проценты каждого из триглицеридов. В варианте осуществления только высоко обогащенный рыбий жир, в соответствии с монографией EP 1352 (EP 1352, 2008), может быть источником рыбьего жира наряду с некоторым количеством масла, содержащего MCT, также в соответствии с монографией EP 0868 (EP 0868, 2008), чтобы содержать общую липидную фракцию (например, 20 г масла на 100 мл эмульсии) для текущего варианта применения. В варианте осуществления, с целью избежать возможных осложнений, таких как инсулинорезистентность (Lee et al, 2006), которая может представлять собой одну изучаемую клиническую проблему для тяжелобольных, может быть использована уменьшенная концентрация насыщенных LCFA.

В варианте осуществления масляный компонент эмульсии может включать растительное масло. Растительное масло может включать, например, соевое масло, сафлоровое масло и/или их комбинацию. Растительное масло может быть представлено в количестве, составляющем до 10%, или от приблизительно 1% до приблизительно 10%, или от приблизительно 2% до приблизительно 9%, или от приблизительно 3% до приблизительно 8%, или от приблизительно 4% до приблизительно 7%, или от приблизительно 5% до приблизительно 6% в расчете на массу масляного компонента эмульсии. Например, 2 г растительного масла, такого как соевое масло, может быть представлено на 20 г общего масла на 100 мл эмульсии.

Растительное масло, такое как соевое масло, может быть использовано в том случае, когда его применение признается клинически предпочтительным или необходимым для увеличения дозы омега-6 ЖК в данной рецептуре. Например, применение растительного масла, такого как соевое масло, может быть предпочтительным для обеспечения дополнительного парентерального питания. Например, растительное масло, такое как соевое масло, может быть использовано для лечения пациентов, требующих постоянного внутривенного питания, когда, например, соответствие потребностям в n6-ЖК данных пациентов только за счет рыбьего жира в смесях рыбий жир-MCT может быть недостаточным, чтобы избежать состояния дефицита, особенно когда все питательные ингредиенты могут быть обеспечены только посредством внутривенного пути введения.

В вариантах осуществления количество растительного масла (такого как, например, соевое масло и/или сафлоровое масло) может быть ограничено содержанием не более чем приблизительно 10% масс. общего масляного компонента, тогда как в существующих в настоящее время рецептурах концентрации растительного масла варьируют обычно от 20 до 100% масс. масляного компонента эмульсии. Например, растительное масло может быть представлено от 0% до приблизительно 10%, или от приблизительно 1% до приблизительно 9%, или от приблизительно 2% до приблизительно 8%, или от приблизительно 3% до приблизительно 7%, или от приблизительно 4% до приблизительно 6% в расчете на общую массу масляного компонента эмульсии. Имеется множество комбинаций и перестановок, которые могут быть получены из представленных композиций. Следовательно, необходимо понимать, что те конкретные комбинации, которые представлены в таблице 2, предназначены единственно для того, чтобы проиллюстрировать типичные комбинации и никоим образом не предполагается, что они являются исключительными или ограничивающими. В результате, квалифицированным специалистам в данной области должна быть очевидна возможность дополнительных вариантов.

Например, эмульсией рыбьего жира, предусмотренной в данной заявке, может быть эмульсия, которая содержит высокую концентрацию или максимально возможную концентрацию важных с точки зрения биоактивности n3-ЖК, которые наилучшим образом могут предоставить широкий диапазон потенциальных клинических преимуществ посредством изменения липидов крови и структуры и функции клеточных мембран. Например, повышение полного всасывания n3-ЖК для того, чтобы улучшить здоровье сердечно-сосудистой системы, может быть клиническим преимуществом, например, нежели лечение, основанное на соотношении n6:n3, как предполагали сначала (Stanley JC et al., 2007), и может быть эффективным для достижения аналогичных клинических преимуществ при других воспалительных состояниях. Обеспечение увеличенных количеств n3-ЖК относительно введения n6-ЖК может привести к замене AA в клеточных мембранах на ЭПК и уходу от сильно вазоактивных и провоспалительных эйкозаноидов "2-серии" в пользу менее вазоактивных "3-серии". Данные действия могут приводить к благоприятной модуляции метаболической и иммунной реакции на повреждение и инфекцию, особенно в различных сценариях ситуации неотложной помощи (например, повреждения множества органов, травмы головы, сепсиса, ожогов и воспалительного заболевания кишечника). Таким образом, источник (и вытекающая доза) рыбьего жира, предусмотренный в данной заявке, может обладать существенными и клинически полезными воздействиями. Триглицериды рыбьего жира могут включать омега-3 жирные кислоты, выраженные как триглицериды, в количестве, равном по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира. Триглицериды рыбьего жира могут включать общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира. В варианте осуществления триглицериды рыбьего жира могут включать общее количество ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, составляющее по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира. Например, минимальная указанная концентрация может быть равна сумме ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, ≥45% профиля n3-ЖК, а общее содержание n3-ЖК (например, ЭПК+ДГК+ДПК) ≥60% масс. выбранного источника рыбьего жира. Данная спецификация находится в соответствии с требованиями монографии 1352 EP (EP 1352, 2008). Из трех существующих в настоящее время коммерчески доступных продуктов, содержащих рыбий жир, два согласуются с нижними пределами (т.е. ЭПК ≥13%; ДГК ≥9%; общее содержание n3-ЖК ≥28%), связанными с монографией 1912 EP (EP 1912, 2008). Концентрация рыбьего жира в единственной имеющейся в настоящее время готовой форме, которая соответствует EP 1352, составляет только 10% масс. масляного компонента эмульсии, тогда как в данной заявке, например, минимальное процентное содержание от массы масляного компонента эмульсии, содержащей источник указанного высоко обогащенного рыбьего жира, может составлять 31%. Количество биоактивных n3-ЖК в рыбьем жире, описанных в данном раскрытии, может составлять более чем удвоение количеств, наиболее часто обнаруживаемых для клинического применения, которые указаны от массы масляного источника в двух различных монографиях EP (например, EP 1352, обще содержание n3-ЖК: ≥60%; против EP 1912, общее содержание n3-ЖК: ≥28%).

Одним аспектом иллюстративной готовой формы является доставка высокой концентрации обогащенных триглицеридов рыбьего жира, имеющих, например, наивысшую доступную концентрацию, которая соответствует высокому стандарту или наивысшим стандартам фармакопеи, например, для того, чтобы сделать максимальными клинические преимущества n3-ЖК для множества клинических состояний, таких как синдром системного воспалительного ответа, или SIRS, обычно обнаруживаемых у тяжелобольных пациентов. Фактически, концентрации в крови С-реактивного белка, биомаркера SIRS, как обнаружено, значительно уменьшены у тяжелобольных пациентов с панкреатитом, принимающих n3-ЖК, по сравнению с теми пациентами, которые принимают липиды в качестве n6-ЖК (Wang, 2008). Так как воспаление сопровождает все формы острого метаболического стресса, доставка сильно концентрированных n3-ЖК может уменьшить воспаление и улучшить результат лечения множества медицинских состояний. Более того, поскольку гиперволемия также является основной проблемой в блоках интенсивной терапии, применение сильно концентрированных n3-ЖК должно уменьшить объем нагрузки, важную клиническую проблему при лечении тяжелобольных пациентов (Lowell et al, 1990). Дополнительно, общая доза доставляемых липидов должна составлять только половину количества согласно данному раскрытию для существующих в настоящее время эмульсий, которые находятся в соответствии с EP 1912, по сравнению с использованием источника рыбьего жира, как подробно изложено в данной заявке, который соответствует повышенным спецификациям EP 1352, таким образом, например, уменьшая или избегая излишнего потребления липидов (как по количеству, так и по качеству доставляемых жирных кислот), что может воздействовать на метаболический клиренс.

Иллюстративные рецептуры, описанные в данном раскрытии, могут быть разработаны с возможностью содержания достаточного количества эссенциальных ЖК, ассоциированных с (или полученных из): 1) семейством n3, т.е. ЭПК (20:5n3), ДГК (22:6n3) и небольшим количеством их предшественника, линоленовой кислоты (18:3n3); и 2) семейством омега-6, или n6, арахидоновой кислотой (20:4n6), или AA, а также небольшими количествами их предшественника, линолевой кислоты (18:2n6). В отношении соответствия потребностям в эссенциальных n3-ЖК, данная цель может быть легко обеспечена за счет рекомендуемых концентраций рыбьего жира в рецептуре, а также за счет высоко обогащенного источника n3-ЖК, соответственно спецификациям EP 1352. Количество используемых эссенциальных n6-ЖК может быть разработано конкретно для минимизации их в иллюстративных готовых формах, но в незначительных количествах, которые являются все-таки достаточно большими для предотвращения недостатка в EFA. Например, соответствие потребностям в n6-ЖК может быть достигнуто посредством использования смеси рыбьего жира-MCT, благодаря тому, что среднее количество AA, обнаруженной в рыбьем жире, составляет приблизительно 0,5%. Вследствие этого, таким образом обеспечиваются потребности в EFA по причине того, что количество ЖК, необходимой в виде AA, составляет приблизительно одну десятую дозы, требующейся в случае предоставления через ее предшественник, LA. Например, для предотвращения недостатка в EFA через предоставление LA посредством парентерального введения, должен быть обеспечен по меньшей мере 1% общей ежедневной потребляемой калорийности (Bistrian, 2003). Как было изложено ранее, в 2000 ккал дневного рациона минимальное потребление LA должно составлять 2,2 г в день, или приблизительно 3,5 г соевого масла (~55% LA); в показателях AA требования для того же самого рациона должны составлять приблизительно 0,2 г в день; в 1500 ккал дневного рациона было бы необходимо 1,6 г LA, или ~0,16 г AA, в день; в 1000 ккал дневного рациона было бы необходимо 1,1 г LA, или ~0,11 г AA; в 500 ккал дневного рациона, было бы необходимо 0,55 г LA, или ~0,05 г AA; и в итоге, в 100 ккал дневного рациона было бы необходимо 0,11 г LA, или 0,01 г в виде AA на 100 калорий. Как можно увидеть в таблице 3, которая представляет примеры композиций только для смесей рыбьего жира-MCT, потребности в EFA для n6-ЖК, происходящих из AA в рыбьем жире, должны соответствовать представленной смеси 80% рыбьего жира-20% масла, содержащего MCT. Она не включает дополнительный источник n6-ЖК, который происходит из LA, обычно присутствующей в рыбьем жире. Также необходимо понимать, что некоторые композиции или рецептуры продуктов, выведенных из данного описания, например, могут быть предусмотрены для краткосрочного парентерального введения, например, во время серьезного заболевания, а не для пациентов, страдающих от недостатка EFA. В других случаях, когда добавка EFA представляет собой клиническую проблему, могут быть разработаны альтернативные рецептуры, которые содержат очень низкие количества соевого масла (например, до 10%) от общей масляной фазы. В таблице 4 представлены иллюстративные рецептуры с использованием фиксированного соотношения 60:40 (по массе) рыбьего жира и масла, содержащего MCT, с увеличением фракций соевого масла, варьирующего от 1 до 5%. "Фиксированное" соотношение рыбьего жира-MCT, показанное в таблице 4, является исключительно иллюстративным и никоим образом не означает, что оно является исключительным или ограничивающим в отношении различных возможных соотношений масла, основанных на данном раскрытии.

Типичной конечной концентрацией масла в иллюстративных рецептурах является 20% эмульсия типа масло в воде (20 г масляной смеси на 100 мл эмульсии). Данная общая концентрация масла может состоять из концентрации масла во вводимых липидных эмульсиях, используемых в клинических условиях, и она может быть связана с лучшим плазменным клиренсом по сравнению с "10%" рецептурами, так как похоже, что оптимальное соотношение фосфолипид-триглицерид (PL:TG) для парентеральных липидных эмульсий составляет приблизительно 0,06 (1,2 г PL:20 г TG) (Driscoll et al., 2001). Тем не менее, имеется множество вариантов конечной концентрации масла в смесях, которые могут быть разработаны в вариантах осуществления, при условии, что сохраняется соотношение PL:TG, равное 0,06. Образец возможных рецептур показан в таблице 5.

Концентрации масла, содержащего MCT, в различных возможных рецептурах могут быть достаточны для улучшения клиренса длинноцепочечных триглицеридов в рыбьем жире (ЭПК, имеющая 20 атомов углерода, и ДГК, имеющая 22 атома углерода), который, как было показано, происходит в других смесях (Simoens et al., 2008). Типичные соотношения (по массе) MCT и омега-3 LCT в данной заявке могут отличаться от соотношений, обнаруженных в других смесях парентеральной липидной эмульсии, содержащих оба данных масла. По этой причине, типичные количества, описанные в данной заявке, являются уникальными, а полученные в результате рецептуры могут получить преимущество в результате оценки на подтверждение благоприятного воздействия на плазменный клиренс LCT в присутствии MCT. Дополнительно или в качестве альтернативы, клиренс данных рецептур может быть улучшен за счет оптимизации скорости инфузии, например, в соответствии с их нормальным метаболическим клиренсом.

Концентрации масла, содержащего MCT, в различных возможных рецептурах могут быть достаточны для содействия физико-химической стабильности длинноцепочечных триглицеридов в рыбьем жире (ЭПК, имеющая 20 атомов углерода и ДГК, имеющая 22 атома углерода), которая, как было показано, имеется в других смесях. (Driscoll et al., 2002). Типичные соотношения (по массе) MCT и омега-3 LCT, описанные в данной заявке, могут отличаться от других смесей парентеральных липидных эмульсий, содержащих оба данных масла. По этой причине, относительные и абсолютные количества каждого типа масла, которое используется в данной заявке, могут быть уникальными, а полученные в результате рецептуры могут получить преимущество в результате оценки на подтверждение благоприятного воздействия на стабильность эмульсии LCT в присутствии MCT.

В варианте осуществления количества насыщенных LCFA в эмульсии могут быть скорректированы, например, для того, чтобы понизить их концентрацию по сравнению с той, которая имеет место в природных источниках. Например, конкретное уменьшение концентраций LCFA, таких как пальмитиновая кислота (16:0), может помочь уменьшить риск инсулинорезистентности (Lee et al, 2006), что может быть особенно важно для пациентов с острыми заболеваниями. Кроме того, например, за счет эффективного увеличения соотношения высоко обогащенных полиненасыщенных n3-ЖК, таких как ЭПК (20:5n3) и ДГК (22:6n3), в соответствии с EP 1352, и за счет увеличения соотношения высоко обогащенных триглицеридов рыбьего жира в масляном компоненте эмульсии, как описано, можно уменьшить концентрации насыщенных LCFA, которые могут вызывать потенциально вредные побочные эффекты.

Иллюстративные парентеральные липидные эмульсии могут необязательно содержать растительное масло в качестве дополнительного источника n6-ЖК, в дополнение к количеству, уже имеющемуся в рыбьем жире. Например, соевое масло может быть представлено в виде очень небольшой фракции (от массы масляного компонента эмульсии). Соевое масло может быть использовано, например, в случае, когда считается, что недостаток EFA может представлять значительный клинический риск, как, например, у пациентов, получающих долгосрочную парентеральную питательную поддержку. У данной популяции пациентов недостаточность питательных веществ может развиваться, например, при небольшом всасывании питательных веществ в желудочно-кишечном тракте или его отсутствии при пероральном потреблении. При данном обстоятельстве может быть необходимо повышенное потребление n6-ЖК посредством парентеральной липидной эмульсии. В таблице 4 предоставлен иллюстративный образец возможных рецептур, в которых содержание соевого масла постепенно увеличивают до уровня, составляющего 5% масс. масляного компонента эмульсии. Кроме того, использование более высоких соотношений n3-ЖК (до 90%) в различных возможных рецептурах может, например, также увеличить потребление n6-ЖК.

Иллюстративные рецептуры, полученные, как описано в данной заявке, могут быть разработаны с возможностью предоставления уникального, но концентрированного, источника калорий, который является, например, в равной степени азотсберегающим, как общепринятые или существующие в настоящее время парентеральные липидные эмульсии. Конечная парентеральная липидная готовая форма может в идеале представлять собой изотонический источник энергии, который, при возможности, может быть предоставлен в небольших объемах. Это может иметь особое преимущество, например, в случае пациентов с острым заболеванием, которые могут быть объемно перегружены в результате получения множества внутривенных текучих сред в медицинских целях, как, например, для реанимации и поддержания кровяного давления, функции почек и внутривенного введения лекарственных средств.

Согласно иллюстративному аспекту, предоставлена композиция, содержащая обогащенные триглицериды рыбьего жира в качестве липидного источника.

В еще одном иллюстративном аспекте композиция содержит по меньшей мере 45% масс. ЭПК и ДГК, выраженных как триглицериды, и по меньшей мере 60% масс. n3-ЖК, выраженной как триглицериды, в расчете на общую массу композиции.

В еще одном иллюстративном аспекте композиция представляет собой эмульсию типа масло в воде, содержащую масло, полученное из обогащенного рыбьего жира, составляющее от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии.

В еще одном иллюстративном аспекте предоставлен способ введения композиции (такой как, например, эмульсия), включающий введение композиции в организм человека, причем масляный компонент эмульсии содержит достаточную концентрацию n3-ЖК для обеспечения эффективной дозы.

В других иллюстративных аспектах вводимая доза n3-ЖК допускает безопасное лечение синдрома системного воспалительного ответа (SIRS); доза допускает безопасное лечение респираторного дистресс-синдрома (RDS); доза допускает безопасное лечение заболеваний печени, обусловленных питанием и/или диетой; доза допускает безопасное лечение ятрогенных заболеваний печени и почек; доза допускает безопасное лечение заболеваний печени и почек, обусловленных патологической причиной; доза допускает безопасное лечение иммуномодуляции; доза допускает безопасное лечение травмы головы; доза допускает безопасное лечение послеоперационного хирургического стресса; доза допускает безопасное лечение инфаркта миокарда; и/или доза допускает безопасное лечение муковисцидоза.

В еще одном иллюстративном аспекте предоставлена композиция, содержащая омега-3 эссенциальные жирные кислоты и омега-6 эссенциальные жирные кислоты рыбьего жира, причем эссенциальные жирные кислоты присутствуют в количествах, эффективных для минимизации воздействия избыточных количеств провоспалительных жирных кислот.

В еще одном иллюстративном аспекте предоставлен способ введения композиции, включающий введение композиции в организм человека.

В еще одном иллюстративном аспекте количество омега-6 эссенциальной жирной кислоты допускает безопасное лечение для уменьшения или предотвращения недостатка EFA, когда диапазон содержания рыбьего жира составляет от 31% и до 90%, от массы масляного компонента эмульсии, в отсутствие соевого масла.

В еще одном иллюстративном аспекте количество омега-6 эссенциальной жирной кислоты допускает безопасное лечение для уменьшения или предотвращения недостатка EFA, когда диапазон концентрации триглицеридов рыбьего жира составляет от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляной фазы эмульсии в отсутствие соевого масла. Для дальнейшего уменьшения или предотвращения недостатка EFA, когда диапазон содержания рыбьего жира составляет между 31% и 90%, концентрация дополнительного соевого масла может находиться между 1 и 10% масс. масляного компонента эмульсии.

В еще одном иллюстративном аспекте количество омега-6 эссенциальной жирной кислоты допускает безопасное лечение медицинских состояний, не вызывая клинически значимых побочных эффектов, связанных с метаболизмом эйкозаноидов.

В еще одном иллюстративном аспекте количество омега-6 эссенциальной жирной кислоты не мешает или не противодействует имеющейся дозе n3-ЖК.

В еще одном иллюстративном аспекте предоставлена композиция, содержащая среднецепочечные жирные кислоты масла, содержащего MCT, при этом среднецепочечные жирные кислоты присутствуют в количестве, эффективном для содействия метаболическому клиренсу рыбьего жира.

В еще одном иллюстративном аспекте масло, содержащее MCT, присутствует в количестве, составляющем от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии, и количество масла, содержащего MCT, предоставляет возможность безопасного плазменного клиренса рыбьего жира.

В других иллюстративных аспектах доза введенных липидов встраивается в клеточные мембраны; доза введенных липидов порождает эйкозаноиды 3 серии; и/или доза введенных липидов не вызывает клинически значимую гипертриглицеридемию.

В еще одном иллюстративном аспекте предоставлена композиция, содержащая среднецепочечные триглицериды масла, при этом среднецепочечные триглицериды присутствуют в количестве, эффективном для содействия стабильности.

В еще одном иллюстративном аспекте предоставлена композиция, в которой концентрация масла, содержащего MCT, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии, а концентрация рыбьего жира составляет от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии, и при этом концентрации обеспечивают возможность физико-химической стабильности композиции на протяжении от приблизительно 18 до приблизительно 24 месяцев.

В еще одном иллюстративном аспекте концентрация масла, содержащего MCT, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69%, концентрация рыбьего жира составляет от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии, а концентрация соевого масла составляет до приблизительно 10% масс. масляного компонента эмульсии, и при этом концентрации обеспечивают возможность физико-химической стабильности композиции в своем контейнере на протяжении от приблизительно 18 до приблизительно 24 месяцев.

В еще одном иллюстративном аспекте концентрация масла, содержащего MCT, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии, а концентрация рыбьего жира составляет от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии, и при этом концентрации обеспечивают возможность физико-химической стабильности композиции, которую используют в приготовленном для немедленного введения шприце на протяжении до 12 часов при температурах до 40°C.

В еще одном иллюстративном аспекте концентрация масла, содержащего MCT, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии, концентрация рыбьего жира составляет от приблизительно 31 до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии, а концентрация соевого масла составляет до приблизительно 10%, например, до приблизительно 5% масс. масляного компонента эмульсии, при этом концентрации обеспечивают возможность физико-химической стабильности композиции, которую используют в приготовленном для немедленного введения шприце на протяжении до 12 часов при температурах до 40°C.

В еще одном иллюстративном аспекте концентрация масла, содержащего MCT, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии, а концентрация рыбьего жира составляет от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии, при этом концентрации обеспечивают возможность физико-химической стабильности композиции в виде приготовленной для немедленного введения добавки TPN на протяжении до 24 часов при температурах до 40°C.

В еще одном иллюстративном аспекте концентрация масла, содержащего MCT, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии, концентрация рыбьего жира составляет от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии, а концентрация соевого масла составляет до 10% масс. масляного компонента эмульсии, при этом концентрации обеспечивают возможность физико-химической стабильности композиции в качестве приготовленной для немедленного введения добавки TPN на протяжении до 24 часов при температурах до 40°C.

В еще одном иллюстративном аспекте композиция предоставляет источник калорий, который в равной степени является азотсберегающим в качестве соевой парентеральной эмульсии типа масло в воде.

В еще одном иллюстративном аспекте композиция предоставляет достаточное количество яичных фосфолипидов в соотношении с триглицеридной масляной фазой для того, чтобы стабилизировать эмульсию.

В еще одном иллюстративном аспекте композиция обеспечивает достаточное количество яичных фосфолипидов в соотношении с триглицеридной масляной фазой для того, чтобы не препятствовать клиренсу или распаду введенных липидных капель.

В еще одном иллюстративном аспекте композиция обеспечивает достаточное количество α-токоферола в качестве антиоксиданта для защиты имеющихся высоко полиненасыщенных n-3-жирных кислот.

В еще одном иллюстративном аспекте предоставлена композиция, содержащая жирные кислоты рыбьего жира и среднецепочечные триглицериды, при этом композиция представляет собой эмульсию типа масло в воде, включающую масляную фазу и водную фазу.

В еще одном иллюстративном аспекте обогащенный рыбий жир присутствует в количестве от приблизительно 31% до приблизительно 90% масс. масляного компонента эмульсии.

В еще одном иллюстративном аспекте среднецепочечные триглицериды присутствуют в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 69% масс. масляного компонента эмульсии.

В еще одном иллюстративном аспекте предоставлен способ парентерального введения композиции, включающий парентеральное введение композиции в организм человека.

Примеры, описанные в данной заявке, не означают своей исключительности, но, наоборот, были использованы для того, чтобы сформировать варианты осуществления раскрытия. Необходимо понимать, что манипулирование конкретными концентрациями всех ингредиентов, включая, например, конкретные композиции и соотношения каждого ингредиента в пределах указанных диапазонов концентраций, может быть предпочтительно для того, чтобы добиться конкретного оптимального результата. В настоящем раскрытии, иллюстративные аспекты могут давать результат в виде уникальных парентеральных липидных эмульсий, подходящих для специальных медицинских целей.

Как уже описано в данной заявке, иллюстративные эмульсии могут иметь различные конечные композиции и характеристики в зависимости от конкретного применения эмульсии. В варианте осуществления эмульсия может находиться в соответствии со спецификациями, изложенными в Фармакопее США (USP), Главе <729>, озаглавленной "Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions" (Фармакопея США, 2009), содержание которой включено в данную заявку посредством ссылки. Два типичных ограничения размера капель включают: 1) взвешенный по интенсивности средний размер капель, составляющий менее 500 нанометров, получаемый с помощью методов динамического или статического рассеяния света; и 2) взвешенную по объему долю жира более чем пять микрометров или PFAT₅, которая составляет менее чем 0,05%, получаемую с помощью методов оптического отслеживания единичных частиц, с использованием затухания света.

Эмульсия может иметь любые подходящие физические и химические характеристики, такие как размер капель и pH, свободные жирные кислоты и т.д. Например, эмульсия может обладать физическими характеристиками, которые облегчают ее использование в вариантах применения с парентеральным введением. В варианте осуществления эмульсия может иметь средний размер капель, равный, например, менее чем 500 нм, или менее чем 250 нм, или менее чем 240 нм, или от 230 до 240 нм. В варианте осуществления эмульсия может иметь значение PFAT₅, составляющееменее чем 0,05%.

Были подготовлены и исследованы иллюстративные физические и химические варианты осуществления для подтверждения того, что подобные варианты осуществления соответствуют спецификациям, например, спецификациям, изложенным в USP <729>, и иллюстративным спецификациям изготовления. Для примера фармацевтической осуществимости иллюстративных эмульсий, содержащих относительно высокие количества триглицеридов, содержащих омега-3 кислоты, например, от приблизительно 60% до приблизительно 90% масс. масляного компонента, наряду с относительно низкими количествами MCT, например, от приблизительно 10% до приблизительно 40% масс. масляной фазы, изготовили и исследовали иллюстративные липидные эмульсии 1 и 2, имеющие соотношения триглицеридов, содержащих омега-3 жирные кислоты, и MCT, равные 90:10 и 70:30, соответственно, и сравнивали с доступными в настоящее время эмульсиями 3, 4 и 5. Различные физические и химические характеристики измеряли и сравнивали, и результаты представлены в таблице 6.

Как можно увидеть из результатов, как и доступные в настоящее время эмульсии, иллюстративные эмульсии находились в соответствии со средним размером и PFAT₅спецификаций Фармакопеи США (USP), Главы <729>, озаглавленной "Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions" (Фармакопея США, 2009). Кроме того, иллюстративные эмульсии находились в соответствии с типичными спецификациями изготовления (например, pH, перекисное число, кислотное число, свободные жирные кислоты, фосфатидилхолин и глицерин). Подобные данные подтверждают предварительное понимание авторами заявки того, что иллюстративные эмульсии находятся в соответствии с различными спецификациями.

Ниже изложены таблицы, упомянутые в данной заявке:

 1 (иллюстративная)=90% триглицеридов рыбьего жира (FOT):10% среднецепочечных триглицеридов (MCT)
2 (иллюстративная)=70% FOT:30% MCT
3 (сравнительная)=липофундин N (100% триглицеридов соевого масла)
4 (сравнительная)=липофундин MCT (50% триглицеридов соевого масла: 50% MCT) 

Несмотря на то что в данной заявке описаны различные варианты осуществления, необходимо понимать, что варианты, модификации и другие изменения в форме и деталях могут быть сделаны без выхода за пределы сущности и объема правовых притязаний раскрытия. Подобные варианты и модификации необходимо рассматривать в пределах содержания и объема правовых притязаний раскрытия, которые определены в приложенной формуле изобретения.

Все ссылки включены в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте в той же степени, как если бы было указано, что каждая отдельная ссылка специально и отдельно включена в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.

Ссылки

Lowell et al. Crit Care Med. 1990; 18:728-733.

Mathru et al. Chest 1991; 99:426-29.

Prasertsom et al., Arch Dis Child 1996; 74:F95-98.

Ling et al. Digestive Disease Science 2001; 46:2484-9.

Driscoll et al. Lipid Emulsions in Parenteral Nutrition. In Clinical Nutrition: Parenteral Nutrition (Rombeau, Rolandelli, eds.) W.B. Saunders, 2001; pp. 35-59.

Driscoll et al. International Journal of Pharmaceutics, 2002; 240:1-10.

Bistrian, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 2003; 27:168-75.

Gura et al. Clinical Nutrition 2005; 24:839-47.

Wales et al. Journal of Pediatric Surgery 2005; 40:755-62.

Paquot et al. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8:183-87.

Lee et al. J Appl Physiol 2006; 100:1467-74.

Gura et al. Pediatrics 2006; 118:e197-e201.

Stanley et al. British Journal of Nutrition, 2007; 98:1305-1310.

Wanten et al. American Journal of Clinical Nutrition 2007; 85:1171-84.

European Pharmacopoeia 6.0, Monograph 1352, Omega-3 Acid Triglycerides, Omega-3 acidorum triglycerida, 1893-95, 2008.

European Pharmacopoeia 6.0, Monograph 1912, Fish Oil, Rich in Omega-3 Acids, Piscis oleum omega-3 acidis abundans, 2554-56, 2008.

European Pharmacopoeia 6.0, Monograph 0868, Triglycerides, Medium-Chain, Triglycerida saturate media, 3122-24, 2008.

Driscoll et al. International Journal of Pharmaceutics, 2008a, In press.

Wang et al. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 2008; 32:236-41.

Simoens et al. American Journal of Clinical Nutrition 2008; 88:282-88.

Driscoll et al. Parenteral and Enteral Nutrition in the Intensive Care Unit. In Intensive Care Medicine (Irwin and Rippe, eds.), Wolters Kluwer, 2008b; pp. 2187-2201.

United States Pharmacopoeia (USP) Chapter <729> entitled “Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsions” (United States Pharmacopoeia, 2009).

Реферат

Изобретение относится к медицине и представляет собой эмульсию для профилактики или лечения синдрома системного воспалительного ответа и других заболеваний. Эмульсия включает масляный компонент и водный компонент, причем масляный компонент содержит триглицериды рыбьего жира и среднецепочечный триглицерид. Указанные триглицериды рыбьего жира содержат омега-3 жирные кислоты в количестве по меньшей мере 60% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира, при этом общее количество ЭПК и ДГК составляет по меньшей мере 45% в расчете на общую массу жирных кислот триглицеридов рыбьего жира. Варианты эмульсии включают растительное масло в количестве до 10% в расчете на массу масляного компонента. Эмульсия является стабильной, предоставляет концентрированный источник энергии и калорий, снижает цитотоксичность лекарств. 7 н. и 19 з.п. ф-лы, 6 табл.

Формула