Новая водорастворимая форма коэнзима q10 в форме комплекса включения с бета-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение - RU2375053C2

Чертежи

Описание

Настоящее изобретение относится к новой водорастворимой форме коэнзима Q10, к способу ее получения и ее применению. Коэнзим Q10 по изобретению находится в форме комплекса включения с β-циклодекстрином.

Изобретение относится к комплексу включения коэнзима Q10 с β-циклодекстрином. Изобретение относится также к способу получения такового комплекса и к применению последнего как в форме самостоятельного препарата, так и в качестве добавок в фармацевтических, косметических и пищевых продуктах.

Далее в тексте заявки будут использоваться следующие сокращения:

- для коэнзима Q10: CoQ10;

- для комплекса включения коэнзима Q10 с β-циклодекстрином: CDQ10.

Коэнзим Q10 (CoQ10) представляет собой липофильное, водонерастворимое вещество, которое необходимо для нормального функционирования организма человека, поскольку этот коэнзим вовлечен во множество метаболических процессов. Человеческий организм получает достаточные количества CoQ10 как путем синтеза, так и с пищей. Поступление экзогенного CoQ10 и других коэнзимов Q (CoQ) в человеческий организм также оказывает воздействие на синтез эндогенного CoQ10. Поступление достаточного количества экзогенного CoQ10 и других коэнзимов Q играет существенную роль, особенно в пожилом возрасте, когда синтез эндогенного CoQ10 становится недостаточным и потери необходимо восполнять специальной диетой или приемом различных препаратов. Часто различные способы приготовления пищи существенно снижают содержание CoQ10 в ней. Поэтому, пополнение потерь посредством приема препаратов приобретает первостепенную важность. Добавление CoQ, особенно CoQ10, в различные наиболее существенные компоненты питания также очень важно. Липофильность и нерастворимость CoQ, особенно CoQ10, в воде создает трудности в производстве подходящих композиций. По этой причине существует необходимость в получении водорастворимых форм убихинона с улучшенной биологической усвояемостью, которая позволила бы производить препараты с улучшенными биофармацевтическими и пищевыми свойствами CoQ10. Такая форма должна обеспечить также добавление CoQ10 в продукты питания и др.

Имеющиеся в продаже препараты содержат CoQ10 либо в форме масляной суспензии, например, в мягких желатиновых капсулах, либо в составе порошковых композиций с различными эксципиентами, например, в твердых капсулах.

Благодаря своим липофильным свойствам, CoQ10 частично растворим в составах на основе масел. Соответственно, из таких составов он лучше усваивается после приема пищи и его уровень в крови относительно высок. Однако некоторые авторы установили, что в этом случае CoQ10 быстро выводится из организма с мочой. Поэтому физиологические эффекты ниже, чем можно было бы ожидать.

С другой стороны, полагают, что CoQ10, растворенный в водной среде, быстро усваивается клетками, например мышечными. Следовательно, он гораздо медленнее выводится из организма и, соответственно, действует более длительное время. CoQ10 практически нерастворим в воде, поэтому его биологическая усвояемость низка. Для эффективного применения CoQ10 в качестве пищевой добавки или в виде отдельных препаратов необходима форма, обеспечивающая повышенную растворимость в воде, а также улучшенную биологическую усвояемость и эффективность. Исследования показали прямую связь между скоростью растворения и биологической усвояемостью CoQ10. Растворимость в воде особенно важна для местного применения, например в полости рта, на коже, внутримышечно и т.п.

По этой причине некоторые авторы делали попытки различными путями увеличить растворимость CoQ10 в воде, чтобы повысить его биологическую усвояемость и эффективность.

В «БиоТакенака Фарм.» (Япония) была разработана специальная методика для повышения растворимости CoQ10, известная как «Bio-Coenzyme Q10 purum». Методика основана на сочетании с ферментом и обеспечивает хорошую растворимость и существенно более высокую биологическую усвояемость. Препараты на этой основе предлагаются на рынке «Кампояки Ресеч СДН БХД»(Малайзия) в форме гелей, таблеток или капсул. Сочетание с ферментом делает эту методику относительно трудной, дорогой и требовательной к точному соблюдению параметров технологического процесса.

В статье A. Lutka, J. Pawlaczyk, Acta Poloniae Pharm. - Drug Res.1995, 52, стр.379-386 описываются попытки увеличить растворимость CoQ10 в воде посредством включения в различные циклодекстрины. Из статьи J. Szejtli, J. Materials Chem. 1997, 7, стр.575-587 известно, что приготовление комплексов липофильных веществ с циклодекстринами повышает их растворимость в воде. Авторы пытались получить комплексы включения CoQ10 с α-циклодекстрином, β-циклодекстрином, метил-β-циклодекстрином (0,97 and 1,8), гидроксипропилциклодекстрином и γ-циклодекстрином. По всей видимости, им удалось получить комплекс CoQ10 с γ-циклодекстрином и, возможно, также с замещенным β-циклодекстрином. Не было получено комплексов с α-циклодекстрином. Также безуспешны были попытки получить комплексы с β-циклодекстрином, что было бы наиболее коммерчески выгодным в силу низкой себестоимости, своих свойств и изученности с точки зрения потенциальной опасности и побочных действий на человеческий организм. За исключением США, β-циклодекстрины per se используются длительное время в пищевой промышленности. Они используются в Японии без ограничений с 1983 года. Их применение разрешено также и в ряде европейских стран. Недавно Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН и Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) совместно рекомендовали 5 мг β-циклодекстрина на килограмм веса в качестве максимальной дневной дозы для человека (см. статью Z.H.Qi, C.T.Sikorski, Pharm. Technol. Europe 1002, 13 (11), стр.17-27). Несмотря на использование относительно сложного оборудования, авторам не удалось получить водорастворимую форму CoQ10 с недорогим и физиологически приемлемым β-циклодекстрином.

В JP 56109590 описан водорастворимый комплекс включения бета- или гамма-циклодекстрина с коэнзимом Q10, в котором молярное соотношение между циклодекстрином и коэнзимом Q10 составляет 1:1. Формирование комплекса способствует повышению светоустойчивости и устойчивости к окислению кислородом воздуха.

Однако, вплоть до настоящего времени проблема получения приемлемой растворимой формы коэнзимов Q, особенно CoQ10, не решена. Следующей проблемой является получение таковой формы простым и экономичным путем. Несмотря на многочисленные исследования в области использования CoQ10, его применение на нелипофильной основе в настоящее время неизвестно ни в качестве пищевой добавки, ни в качестве добавки к косметическим или фармацевтическим изделиям. Также неизвестны препараты CoQ10, пригодные для добавления к таким продуктам способом, обеспечивающим необходимую концентрацию CoQ10.

Целью настоящего изобретения являются водорастворимая форма Q10 в комплексе с β-циклодекстрином, способ ее получения и ее применение как в виде отдельных препаратов, так и в качестве добавок в фармацевтических, косметических и пищевых продуктах.

Согласно настоящему изобретению эта цель достигнута путем создания водорастворимого комплекса включения CoQ10 с β-циклодекстрином (CDQ10), разработки способа его получения и его применение, как это заявлено в независимых пунктах формулы.

На чертежах изображены:

Фигура 1: ИК спектры CDQ10 и физической смеси β-циклодекстрина и CoQ10;

Фигура 2: Кривая ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) β-циклодекстрина;

Фигура 3: Кривая ДСК CoQ10;

Фигура 4: Кривые ДСК физической смеси β-циклодекстрина и CoQ10, а также CDQ10;

Фигура 5: Порошковые дифрактограммы рентгеновских лучей для CDQ10, а также для физической смеси β-циклодекстрина и CoQ10.

Комплексы получали новым и неочевидным способом, подбирая, основываясь на характеристиках β-циклодекстрина и CoQ10, условия, которые делают возможным формирование комплекса включения CDQ10. Существенной чертой способа приготовления CDQ10 является растворение β-циклодекстрина в воде при повышенной температуре, а именно при температуре, превышающей комнатную, предпочтительно при температуре от 55°С до температуры кипения. Затем при интенсивном перемешивании добавляют CoQ10 в твердом виде или растворенным в минимальном объеме подходящего, смешиваемого с водой физиологически приемлемого растворителя, например, такого как этанол, ацетон и т.п. Комплекс включения формируется при включении молекулы CoQ10 или ее частей в одну или более молекулу β-циклодекстрина. Благодаря своей структуре и, в особенности, размеру молекулы, CoQ10 может включаться в от 1 до 10 или более молекул β-циклодекстрина.

В соответствии с этим, мы используем отношение CoQ10 к β-циклодекстрину для того, чтобы контролировать соотношение и степень комплексообразования CoQ10. Частичное улучшение растворимости CoQ10 и его биологической усвояемости было достигнуто даже в тех случаях, когда количество β-циклодекстрина по отношению к CoQ10 было ниже эквимолярного (например, в соотношении 1:10). Содержание связанного в комплекс CoQ10 и степень комплексообразования (отношение количества молекул β-циклодекстрина к числу молекул CoQ10 в комплексе включения) возрастают с увеличением отношения количества β-циклодекстрина к CoQ10, каковое отношение практически не имеет верхнего предела. По этой причине мы используем оптимальное соотношение между β-циклодекстрином и CoQ10, а именно до нескольких десятков, предпочтительно до тридцатикратного избытка β-циклодекстрина, когда мы хотим использовать комплекс совместно с другими веществами, склонными к образованию комплекса с β-циклодекстрином. Обычно мы используем соотношение от 1:10 до 10:1, предпочтительно от 1:5 до 5:1, более предпочтительно примерно 1:1, что дает оптимальные результаты с точки зрения свойств комплекса включения и стоимости синтеза. Предпочтительно CoQ10 добавлять в твердом виде и использовать 10-20% молярный избыток β-циклодекстрина к CoQ10. Интенсивное перемешивание продолжают до исчезновения CoQ10 и начала осаждения комплекса включения CDQ10. Реакционную смесь охлаждают и CDQ10 изолируют декантацией, фильтрованием или испарением воды. При желании CDQ10 высушивают. Его можно применять также и в виде раствора или влажного осадка комплекса, если дальнейший производственный процесс осуществляют в водной среде. По этой причине полученная смесь не содержит токсичных растворителей. Выход CDQ10 практически количественный. CoQ10 в форме полученного CDQ10 демонстрирует повышенную растворимость в водной среде. Она превышает растворимость, требуемую для дневной дозы CoQ10, вводимой взрослым в форме самостоятельных препаратов или в форме добавок к пищевым и другим продуктам.

Следовательно, настоящее изобретение относится также к препаратам, содержащим комплекс CDQ10, а также к его применению в качестве пищевой добавки или независимо для пищевых, профилактических, терапевтических, косметических или иных целей.

Улучшенные свойства CoQ10 в форме CDQ10 обеспечивают технически простое и экономически выгодное производство составов, не основанных на липидах. Они показывают подходящую степень растворения и растворимость в водных средах и, как следствие, лучшую усвояемость тканями и усиленное физиологическое действие. Это, в свою очередь, позволяет их широко применять для различных целей и разными способами введения, такими как оральный, трансбуккальный и местный. Препараты могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими, например, в форме капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, гелей, капель, кремов или в других составах и фармацевтических формах. Их используют для достижения различных системных и локальных эффектов, в частности, в профилактике и лечении кардиоваскулярных заболеваний, гиперхолестеролемии, диабета, рака и нарушений иммунной системы, мышечной дистрофии, заболеваний полости рта, особенно десен и т.п.

Водный раствор легко получается для полоскания десен и может быть дополнен ингредиентами, увеличивающими его приемлемость у пациентов. CDQ10 можно также добавлять в зубную пасту для оказания благоприятного воздействия на десны. То же относится к различным кремам и растворам для наружного применения.

Настоящее изобретение относится также к применению комплекса CDQ10 в качестве ингредиента пищевых продуктов, добавленного в изолированной или неизолированной форме к пище или пищевым продуктам, таким как молоко, йогурты, творог, сыр, масло и другие молочные продукты, мармелады, джемы, фруктовые и овощные соки и нектары, различные напитки, компоты, муку, зерновые продукты, продукты из шоколада, чай, продукты из меда, мясные продукты и т.п. Комплексы включения по изобретению, особенно, такой как CDQ10, может быть включен в указанные продукты во время одной из стадий процесса производства продуктов. В случае жидких, полутвердых и полужидких продуктов - также и после окончания процесса производства. Возможность добавлять, например, CDQ10 в конце процесса имеет дополнительное преимущество, так как обеспечивает простую организацию, в результате которой имеет место выбор продукции: продукт с добавлением CDQ10, базовый продукт без добавления CDQ10 или оба вида продуктов одновременно. Подобным образом CDQ10 можно добавлять к пищевым или иным продуктам в момент применения или непосредственно перед этим посредством включения комплекса в указанные продукты в виде готовых к использованию составов, например, в форме растворов, сиропов, капель, порошков, капсул и т.п.

В соответствии с этим, достаточное количество CDQ10 можно добавлять в молоко или йогурт, чтобы обеспечить прием дневной дозы для взрослого или даже нескольких дневных доз CoQ10 в одной порции. То есть растворимость CoQ10 в форме CDQ10, например, в молоке при комнатной температуре приблизительно в 2500 раз больше растворимости отдельно взятого CoQ10. Таким образом, при комнатной температуре можно растворить около 8.5 мг CoQ10 в форме CDQ10 в 1 г молока. Таким способом содержание CoQ10 в молоке или йогурте можно увеличить в 5000 раз и более, т.к. молоко содержит примерно 1,7×10^-3 мг CoQ10 на 1 г молока. В некоторых видах молока или молочных продуктов это содержание меньше, даже ниже уровня, обнаруживаемого обычными методами. Из этого следует, что возможность добавлять CoQ10 еще более важна. Йогурт или молоко с добавлением CDQ10 предпочтительно приготавливают таким способом, что добавление желаемых количеств CDQ10, например 30-150 мг CoQ10, производят при перемешивании в форме комплекса в виде подходящего состава. Предпочтительно комплекс добавлять во влажной форме или как реакционную смесь, предпочтительно в форме реакционной смеси подходящего состава, такого как раствор, сироп, капли и т.п. Молоко и йогурт с добавлением CDQ10 могут быть выпиты или обычным образом упакованы, если добавление производят во время производства.

Благодаря растворимости CDQ10, равным образом возможно добавлять CDQ10 к апельсиновому, клубничному, персиковому и другим сокам, нектарам и напиткам в желательных количествах. Предпочтительные количества обычной дневной дозы составляют до 150 мг CoQ10 в форме CDQ10, и могут быть добавлены посредством растворения комплекса CDQ10 при перемешивании и обычной температуре использования в сок, нектар или напиток перед потреблением или упаковкой. Для добавления комплекс используют в изолированной, сухой или влажной форме или неизолированной форме. Предпочтительно комплекс применять во влажной и неизолированной форме.

Аналогичным образом CDQ10 добавляют к полутвердым продуктам. Требуемые количества изолированного сухого или влажного, или неизолированного CDQ10 в подходящей форме добавляют при перемешивании перед применением или упаковкой в зубную пасту, печеночный паштет, мед, мармелад, джем и т.п.

Еще один аспект настоящего изобретения - применение комплекса CDQ10 и его продуктов, имеющее отношение к функциям человеческого организма, связанным с коэнзимом Q10.

Изобретение проиллюстрировано, но не ограничено следующими рабочими примерами.

Были использованы β-циклодекстрин от Рокетт, Франция, и CoQ10 от Вивати Фарма Гмбх, Германия.

ПРИМЕР 1 - Получение комплекса CDQ10

а) Процедура получения

β-циклодекстрин (1,575 г, 1,39 ммоль) растворили в 13 мл дистиллированной воды при 70°С. Растворенный β-циклодекстрин смешали с 1 г (1,16 ммоль) CoQ10 и смесь перемешивали в течение 20 минут при 70°С. После перемешивания в течение приблизительно 1 минуты комплекс CDQ10 начинал выпадать в осадок. Количество осадка увеличивалось в течение приблизительно 20 минут. Реакционную смесь продолжали перемешивать приблизительно около 10 часов при 60-70°С и несколько часов при комнатной температуре до образования однородной пасты. Затем полученную смесь центрифугировали, разделяли фазы, суспензию промывали небольшим количеством воды и сушили при 30-35°С и пониженном давлении. Выход составлял 1,9 г комплекса CDQ10 в форме желто-оранжевого порошка, разлагающегося при температуре свыше 273°С. Продукт идентифицировали с помощью инфракрасной спектроскопии (ИК спектроскопии), ДСК и порошковой рентгенографии.

б) ИК спектроскопия

Сравнение ИК спектров на Фигуре 1 и в Таблице 1, представляющих волновые числа пиков, различающихся в двух спектрах, указывает на различие между физической смесью β-циклодекстрина с CoQ10 и комплексом включения CDQ10. Спектры были получены на ИК спектрометре SPECTRUM 1000 (Перкин-Элмер).

с) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

На фигурах 2, 3 и 4 изображены кривые ДСК для (3-циклодекстрина, CoQ10, их физических смесей и комплекса CDQ10. Данные были получены на приборе для калориметрического анализа SDT 2960 (ТА Инструментс Инк.). Характерны различия в сдвиге пиков и в форме кривых, особенно около 50 и 330°С и между 100 и 150°С.

d) Порошковая рентгенография

Различия между дифрактограммами комплекса CDQ10 и физической смесью CoQ10 и β-циклодекстрина, изображенными на Фигуре 5, и различия между углами, расстояниями по сетке координат и интенсивностью пиков CoQ10 и β-циклодекстрина, их эквимолярной физической смесью, и CDQ10, как это представлено в таблицах 2-5, подтвеждают формирование комплекса включения CDQ10.

ПРИМЕР 2 - Сравнение растворимости в молоке CoQ10 и CDQ10

β-циклодекстрин (1,575 г, 1,39 ммоль) растворили в 13 мл дистиллированной воды при 60-70°С. Затем 1 г (1,16 ммоль) CoQ10 добавили к растворенному β-циклодекстрину и смесь перемешивали в течение 20 минут при 60-70°С. После перемешивания в течение нескольких минут комплекс CDQ10 начал выпадать в осадок. Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение около 8 часов при 60-70°С и около 2 часов при комнатной температуре до формирования однородной пасты. Затем полученную смесь при перемешивании при комнатной температуре добавляли до насыщения в свежее молоко 3.5% жирности (Люблянский молокозавод). В другую аликвоту молока при таких же условиях добавляли до насыщения CoQ10. Содержание CoQ10 в обоих пробах определяли фильтрованием проб с последующей экстракцией 10 г каждого фильтрата семь раз 2 мл н-гексана и один раз 2 мл хлороформа, испарением растворителей при пониженном давлении из смешанных вместе органических фракций, растворением маслянистого осадка в этаноле (3 мл), разведением 1:1000 (об/об) и анализом с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (Thermo Separation Products GmbH - Surveyor градиентный насос; автоматический дозатор с наконечником 20 мкл; ультрафиолетовый детектор; колонка HyperClone ODS (Phenomenex), 150×4.6 мм, с размером частиц 5 мкм; подвижная фаза метанол:этанол:2-пропанол в соотношении 70:15:15 (об/об/об), комнатная температура 25°С, скорость потока 1 мл/мин; программное обеспечение OS2). Время удержания CoQ10 составляло 10,7±0,5 минут. Результаты представлены в Таблице 6.

ПРИМЕР 3 - Получение молочных продуктов и фруктовых соков с добавлением CDQ10

β-циклодекстрин (7,9 г, 6,95 ммоль) растворяли в дистиллированной воде (68 мл) при 65-70°С и, перемешивая, добавили CoQ10 (5 г, 5,79 ммоль). После примерно 30 минут комплекс CDQ10 выпал в осадок. Реакционную смесь продолжали перемешивать около 10 часов при 70°С и 10 часов при комнатной температуре до формирования интенсивно-желтой пасты. Затем равные аликвоты (каждая по 500 мкл, содержащая около 37 мг CoQ10 в форме CDQ10) полученной смеси добавляли к примерно 200 г каждого из следующих продуктов: молока (3,5% жирности, Люблянский молокозавод), жидкого йогурта (1,3% жирности, Люблянский молокозавод), фруктового йогурта (персиковый, Люблянский молокозавод) и апельсинового сока (100%, Рауч). Полученные образцы сравнивали по органолептическим показателям с молоком, жидким йогуртом, фруктовым йогуртом и апельсиновым соком без добавок, а также с этими же продуктами, в каждый из которых было добавлено примерно по 35-37 мг CoQ10. Так как CoQ10 не растворился в указанных продуктах, в тесты их не включили. Тесты проводили с участием 10-21 случайно выбранных потребителей. Результаты представлены в Таблице 7 и показывают хорошую приемлемость продуктов с добавлением CDQ10.

ПРИМЕР 4 - Получение зубной пасты с добавлением CDQ10

β-циклодекстрин (7,90 г, 6,95 ммоль) растворяли в дистиллированной воде (68 мл) при 60-70°С. Затем CoQ10 (5 г, 5,79 ммоль) добавляли к растворенному β-циклодекстрину и перемешивали смесь около 8 часов при 60-70°С и около 2 часов при комнатной температуре до формирования однородной пастообразной смеси. Часть полученной смеси (8,1 г) при комнатной температуре добавили к зубной пасте (49 г, Биодент, Лек). Последняя содержала около 1% CoQ10 в форме комплекса включения CDQ10 и использовалась как обычная зубная паста.

ПРИМЕР 5 - Получение CDQ10 в соотношении 1:5

β-циклодекстрин (1,501 г, 1,32 ммоль) растворяли в 15 мл дистиллированной воды при 70°С. Затем 228,4 мг (0,265 ммоль) CoQ10 добавляли к раствореному β-циклодекстрину и смесь интенсивно перемешивали в течение 20 минут при 70°С. После перемешивания в течение примерно 1 минуты комплекс CDQ10 начинал выпадать в осадок и количество осадка увеличивалось в течение приблизительно 20 минут. Реакционную смесь продолжали перемешивать около 10 часов при 60-70°С и около 2 часов при комнатной температуре до формирования однородной пасты. Полученную смесь собирали фильтрацией, отмывали осадок малым количеством воды и сушили при 25-30°С и пониженном давлении. Выход составлял 1,1 г CDQ10 в форме желто-оранжевого порошка с температурой плавления 295-297°С. Продукт был идентифицирован посредством ИК-спектроскопии, ДСК и порошковой рентгенографии.

Новая водорастворимая форма коэнзима Q10 по изобретению является комплексом включения β-циклодекстрина с коэнзимом Q10 в оптимальном соотношении, предпочтительно в молярном соотношении β-циклодекстрина и коэнзима Q10 в пределах нескольких десятков к одному, предпочтительно до 30:1, предпочтительно в пределах от 1:10 до 10:1, более предпочтительно от 1:5 до 5:1, особо предпочтительно примерно 1:1. Комплекс включения β-циклодекстрин/коэнзим Q10 может быть выделен или не выделен из реакционной смеси.

Способ получения новой растворимой в воде формы характеризуется тем, что β-циклодекстрин растворяют в воде при повышенной температуре от 30°С до температуры кипения, предпочтительно от 55°С до температуры кипения, а также тем, что коэнзим Q10 добавляют либо в твердой форме, либо растворенным в подходящем растворителе. Сначала перемешивание ведут при повышенной температуре, затем продолжают при комнатной температуре или ниже. Молярное соотношение β-циклодекстрина и коэнзима Q10 находится в пределах нескольких десятков к одному, предпочтительно до 30:1, предпочтительно в пределах от 1:10 до 10:1, более предпочтительно от 1:5 до 5:1, особо предпочтительно - примерно 1:1.

Новая водорастворимая форма коэнзима Q10 по изобретению может быть применена как добавка в фармацевтических, косметических или пищевых продуктах. Она может быть добавлена к указанным продуктам как выделенной, так и невыделенной из реакционной смеси на любой стадии процесса производства продукта. Однако предпочтительно ее добавлять в готовый продукт.

Реферат

Изобретение относится к фармацевтической, косметической и пищевой промышленностям и представляет собой способ получения водорастворимой формы коэнзима Q10, представляющей собой комплекс включения β-циклодекстрина с коэнзимом Q10, в котором молярное соотношение β-циклодекстрина и коэнзима Q10 составляет примерно 1:1, отличающийся тем, что β-циклодекстрин растворяют в воде при температуре от 30°С до температуры кипения, предпочтительно от 55°С до температуры кипения, затем коэнзим Q10 добавляют в твердом виде и продолжают перемешивание при температуре 60-70°С, а затем при комнатной температуре. Изобретение обеспечивает повышение растворимости в воде заявленной водорастворимой формы, улучшение биологической усвояемости и эффективности. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 табл, 5 ил.

Формула