Рассасывающиеся и биологически совместимые композиции стекловолокна и их применения - RU2558101C2

Чертежи

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к полученным из расплава не содержащим калий рассасывающимся и биологически совместимым композициям стекла, стекловолокну из таких композиций и их применению для получения медицинских устройств, а также к медицинским устройствам, содержащим такие рассасывающиеся волокна.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В данной области техники известны различные биологически активные композиции стекла. Они способны соединяться с костной и мягкой тканями, и они могут быть использованы для стимулирования роста ткани и кости в организме млекопитающих. Биологически активное стекло обычно также определяет образование новой ткани, которая растет в упомянутом стекле. Если биологически активные стекла вступают в контакт с физиологическим окружением, на поверхности стекла образуется слой силикагеля. После этой реакции на этот слой осаждается фосфат кальция и окончательно кристаллизуется гидроксил-карбонат апатит. Благодаря такому слою гидроксил-карбонат апатита, рассасывание биологически активных стекол замедляется при помещении в организмы млекопитающих.

В данной области техники также известны другие виды рассасывающихся композиций стекла. Рассасывающиеся композиции стекла необязательно являются биологически активными, то есть они не образуют слоя гидроксил-карбонат апатита на поверхности стекла. Рассасывающиеся композиции стекла используют в промышленности стекловолокон, чтобы решить проблему стекловолокон, оканчивающуюся, например, в легких в процессе установки стекловолоконной изоляции. Исчезновение волокон является предпочтительно относительно быстрым, поэтому не вызывает вредных воздействий на организм. Одна рассасывающаяся композиция стекла раскрыта в EP 0 412 878. Волокна разрушаются в течение 32 дней. Такая скорость разрушения является тем не менее достаточно быстрой для большинства практических применений в медицине, например для винтов или штифтов для фиксации дефектов или переломов кости.

EP 0 915 812 В1 и EP 1 484 292 А1 раскрывают биологически растворимую композицию стекла для улучшения профессионального здоровья и техники безопасности. WO 03/018496 А1 раскрывает противовоспалительные, ранозаживляющие стеклянные порошковые композиции. US 6482444 B1 раскрывает содержащие серебро биологически активные золь-гель производные композиций стекла, предназначенные для использования в имплантируемых материалах для приготовления устройств, используемых для клеточных культур в пробирке и вне организма.

EP080280990 B1 раскрывает биологически активную композицию стекла с широким рабочим интервалом. Проблемы расстеклования преодолевают добавлением к стеклу калия и необязательно магния.

ЗАДАЧА И РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача данного изобретения состоит в предоставлении полученной из расплава рассасывающейся и биологически совместимой композиции стекла.

Еще одна задача настоящего изобретения состоит в предоставлении биологически совместимого и рассасывающегося стекловолокна.

Дополнительная задача настоящего изобретения состоит в предоставлении медицинского устройства (приспособления).

Еще одной дополнительной целью настоящего изобретения является предоставление применения и рассасывающейся полученной из расплава композиции стекла и волокна.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет полученную из расплава рассасывающуюся и биологически совместимую и рассасывающуюся композицию стекла, содержащую:

SiO₂60-70 мас.%

Na₂O 5-20 мас.%

CaO 5-25 мас. %

MgO 0-10 мас.%

P₂O₅ 0,5-3,0 мас.%

B₂O₃ 0-15 мас.%

Al₂O₃ 0-5 мас.%

Li₂O 0-1 мас.%

включающую меньше 0,05 мас.% калия.

Настоящее изобретение также предоставляет биологически совместимое и рассасывающееся стекловолокно, полученное из биологически совместимой и рассасывающейся полученной из расплава композиции стекла.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет медицинское устройство, включающее стекловолокно согласно настоящему изобретению.

Также дополнительно настоящее изобретение предоставляет применение биологически совместимой и рассасывающейся полученной из расплава композиции стекла по настоящему изобретению для получения стекловолокна и применение стекловолокон по настоящему изобретению для получения медицинского устройства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 иллюстрирует изменение pH в испытаниях на растворимость в моделированной биологической жидкости (SBF) как функцию времени растворения волокон различных композиций волокна, включающих композицию в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг.2 иллюстрирует изменение прочности на разрыв в испытаниях на растворимость в моделированной биологической жидкости (SBF) как функцию времени растворения различных композиций волокна по настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Термины, используемые в данной заявке, если не определено по-другому, являются теми, которые согласованы на конференции по достижению консенсуса по биоматериалам в 1987 г. и 1992 г., см. Williams, DF (ed.): Definitions in biomaterials: Proceedings of a consensus conference of the European Society for Biomaterials, Chester, England. March 3-5, 1986. Elsevier, Amsterdam 1987, и Williams DF, Black J, Doherty PJ. Second consensus conference on definitions in biomaterials. In: Doherty PJ, Williams RL, Williams DF, Lee AJ (eds). Biomaterial-Tissue Interfaces. Amsterdam: Elsevier, 1992.

В данной заявке под биологически активным материалом подразумевается материал, который был предназначен, чтобы вызвать или модулировать биологическую деятельность. Биологически активными материалами часто являются поверхностно-активные материалы, которые обладают способностью химически соединяться с клетками (тканями) млекопитающих.

Термин «рассасывающийся» в данном контексте означает, что материал дезинтегрируется, например разлагается при пролонгированной имплантации, если помещается в организм млекопитающего и если он контактирует с физиологической окружающей средой. Конкретно, термин «рассасывающееся стекло» означает обогащенное кремнием стекло, которое не образует слой гидроксилкарбонат апатита на его поверхности при контактировании с физиологической окружающей средой. Рассасывающееся стекло исчезает из организма с помощью рассасывания и не активирует в значительной степени клетки или рост клеток в процессе его разложения.

Биологически активный материал означает материал, предназначенный для взаимосвязи биологических систем для оценки, обработки, усиления или замещения любой ткани, органа или функции организма. Под биологической совместимостью понимают способность материала, используемого в медицинском устройстве, действовать безопасно и адекватно, вызывая соответствующий ответ хозяина (организма-хозяина) в конкретном местоположении. Под резорбцией понимают разложение биоматериала в результате простого растворения. Под композиционным материалом понимают материал, включающий, по меньшей мере, две различные составляющие, например органический полимер и керамическое вещество, например стекло.

Произведенное из расплава стекловолокно означает стекловолокно, полученное расплавлением стекла в тигле при 700-1500°C и вытягиванием стекловолокон расплавленного стекла через отверстия в тигле, получая в результате волокна с диаметром в интервале 5-300 мкм (микрон).

В настоящем контексте термин «медицинские устройства» относится к любому виду имплантатов, используемых в организме, например в устройствах, используемых для укрепления ткани или срастания кости или регенерации. Имплантат в соответствии с настоящим контекстом включает любой вид имплантата, используемый для хирургических костно-мышечных практических применений, такой как винты, пластины, штифты, нити или гвозди для фиксации перелома кости и/или в остеотомии для иммобилизации фрагментов кости для срастания; фиксаторы шва, нити, винты, болты, гвозди, зажимы, стенты и другие устройства для фиксации мягкой ткани к кости, мягкой ткани в кость, мягкой ткани к мягкой ткани; а также устройства, используемые для поддержки при срастании ткани или кости или регенерации; или цервикальные клинья и поясничные каркасы и пластины и винты при заднелатеральном спондилодезе, межтеловом спондилодезе и других операциях в нейрохирургии. В зависимости от практического применения и назначения материала медицинского устройства медицинские устройства прогнозируют и проектируют, чтобы быть биологически совместимыми и демонстрировать управляемую резорбцию (рассасывание) в организме млекопитающего. Оптимальная скорость резорбции прямо пропорциональна скорости восстановления ткани в требуемом местоположении имплантата. В случае костной ткани значительная часть имплантата предпочтительно рассасывается/разлагается в ткани в интервале от 6 до 14 недель в зависимости от практического применения. В случае, когда требуемой является физическая поддержка рубцовой ткани, скорость резорбции (рассасывания) может быть несколько месяцев или даже нескольких лет. Кроме того, изобретение может быть использовано в медицинских устройствах (инструментах), таких как канюли, катетеры и стенты. Изобретение может быть использовано в волокнах, усиливающих каркасы для тканевой инженерии.

В данных технических условиях, за исключением того, когда по контексту требуется другое, слова “содержать”, “содержит” и “содержащий” означают “включать”, “включает”, “включающий” соответственно. То есть, если изобретение описывают или определяют как содержащее конкретные элементы, разнообразные варианты воплощения такого изобретения могут также включать дополнительные элементы.

Предпочтительные варианты воплощения изобретения

Настоящее изобретение предоставляет медленно рассасывающуюся и биологически совместимую композицию стекловолокна, пригодную для применения в медицинских устройствах. Резорбция разрушаемых стекол является функцией состава и отношения поверхности к объему, то есть эрозии поверхности физиологической окружающей средой. Из-за высокого отношения поверхности волокон к объему, выделение ионов щелочных и щелочно-земельных металлов в физиологическую окружающую среду может быть нежелательно быстрым. Тем самым важно знать и иметь возможность управлять скоростью резорбции стекла и выделения ионов щелочных и щелочно-земельных металлов в физиологическую окружающую среду. Биологически активные стекловолокона начинают вступать в реакцию сразу же при контактировании с водными растворами посредством щелочных обменных реакций, то есть ионы калия и натрия замещают ионами водорода из растворов. Быстрая и высокая степень растворения будет локально повышать pH окружающей внутритканевой жидкости вместо ее буферной емкости до нежелательно высоких значений. Дополнительно жидкости в организме имеют относительно высокое содержание ионов натрия, но относительно низкое содержание ионов калия. Таким образом, быстрое вымывание ионов калия из стекол, по-видимому, должно иметь намного большее относительное влияние на локальный состав жидкости в организме, чем вымывание ионов натрия, то есть ионы щелочных металлов ответственны за высокое локальное вредное повышение pH, а также в определенных случаях калий может вызвать физиологические проблемы путем нейротоксического и цитотоксического воздействия.

Здесь, к удивлению, было обнаружено, что исключение калия из полученных из расплава композиций стекловолокна будет повышать биологическую совместимость и исключать нейротоксическое и цитототоксическое воздействие. Калий играет важную роль в сокращении мышц и в передаче по нерву. Мышечные и нервные клетки имеют специальные каналы для продвижения калия в клетку и из клетки. В данной области техники хорошо известно, что когда в тканях повышенное количество калия находится в межклеточном пространстве, клетки, например, мышцы и нервы могут быть поражены, то есть могут быть токсичны для тканей человека.

Помимо этого, изменяя количество кремния и других компонентов, то есть Na₂O, CaO, MgO, P₂O₅,B₂O₃, иAl₂O₃в композиции стекла, представленной в данном изобретении, скоростью резорбции стекловолокон можно легко управлять и выбирать для отличающихся конечных практических применений.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения количества SiO₂ и Na₂O являются важными элементами и должны поддерживаться в количествах предпочтительно между 60 и 70 мас.% и 5 и 20 мас.% соответственно, чтобы поддерживать способность к рассасыванию стекловолокна без повышения до высоких значений выделенных щелочных металлов, предотвращая тем самым вредный или токсикологический локальный пик рН в физиологической окружающей среде. Кроме того, для того чтобы сохранить биологическую активность в течение длительного времени, то есть образование CaP в стекле, требуются в достаточном количестве волокна оксидов фосфора и кальция. Более того, алюминий и оксид бора могут быть использованы для снижения растворимости, а оксид магния может быть добавлен для повышения эластичности и улучшения образования волокна из расплава.

Типичная не содержащая калий, то есть включающая самое большее только ничтожное количество калия рассасывающаяся полученная из расплава композиция стекла, пригодная для настоящего изобретения, содержит

SiO₂60-70 мас.%

Na₂O 5-20 мас.%

CaO 5-25 мас.%

MgO 0-10 мас.%

P₂O₅ 0,5-3,0 мас.%

B₂O₃ 0-15 мас.%

Al₂O₃ 0-5 мас.%

Li₂o 0-1 мас.%.

Несмотря на то, что композиция стекла не содержит калия, она может включать калий, например, в качестве примеси из сырья, но не более чем 0,05 мас.%, предпочтительно не более чем 0,03 мас.%, более предпочтительно не более чем 0,01 мас.% и наиболее предпочтительно не более чем 0,005 мас.%. Калий предпочтительно исключают, и его следует избегать даже в качестве примеси.

Многие предпочтительные композиции изобретения включают

SiO₂62-68 мас.%

Na₂O 10-15 мас.%

CaO 8-20 мас.%

MgO 0-10 мас.%

P₂O₅ 0,5-3,0 мас.%

B₂O₃ 0-4 мас.% и

Al₂O₃ 0-2,5 мас.%.

Многие другие предпочтительные композиции изобретения включают

SiO₂62-68 мас.%

Na₂O 10-15 мас.%

CaO 10-20 мас.%

MgO 0-10 мас.%

P₂O₅ 0,5-3 мас.%

B₂O₃ 1,3-4 мас.% и

Al₂O₃ 0-2,5 мас.%.

Некоторые предпочтительные композиции изобретения включают

SiO₂62-68 мас.%

Na₂O 10-15 мас.%

CaO 8-20 мас.%

MgO 0-6 мас.%

P₂O₅ 0,5-3 мас.%

B₂O₃ 0-4 мас.% и

Al₂O₃ 0-2,5 мас.%.

Некоторые другие предпочтительные композиции изобретения включают

SiO₂64-66 мас.%

Na₂O 5-10 мас.%

CaO 11-18 мас.%

MgO 2-8 мас.%

P₂O₅ 0,5-3 мас.%

B₂O₃ 0-5 мас.% и

Al₂O₃ 0-1,0 мас.%.

Некоторые дополнительные предпочтительные композиции изобретения включают

SiO₂64-66 мас.%

Na₂O 5-10 мас.%

CaO 12-18 мас.%

MgO 2-6 мас.%

P₂O₅ 0,5-3 мас.%

B₂O₃ 0-3 мас.% и

Al₂O₃ 0-1,0 мас.%.

Рассасывающиеся и биологически совместимые полученные из расплава стекловолокна по настоящему изобретению получают из рассасывающихся композиций стекла в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительные волокна в соответствии с настоящим изобретением получают из предпочтительных композиций изобретения.

Для типичных волокон изобретения время полного рассасывания в пробирке в моделированной биологической жидкости (SBF, simulated body fluid), вычисленное с использованием скорости резорбции, определенной с помощью растворения в поглотителе (in sink) при 37°C, используя линейный участок кривой рассасывания, составляет 1-100, предпочтительно 2-45, более предпочтительно 3-15, еще более предпочтительно 4-70, еще более предпочтительно 5-30 и наиболее предпочтительно 6-15 месяцев.

Толщина типичных волокон изобретения составляет <300 мкм, предпочтительно 1-75 мкм, более предпочтительно 5-30 мкм, еще более предпочтительно 10-25 мкм, еще более предпочтительно 10-20 мкм и наиболее предпочтительно 15 мкм.

Прочность на разрыв типичных волокон изобретения составляет 0,7-3 ГПа, предпочтительно 0,9-2,5 ГПа, более предпочтительно 1,0-2,0 ГПа и наиболее предпочтительно 1,5-2,0 ГПа.

Прочность на разрыв других типичных волокон изобретения составляет 0,6-2 ГПа, предпочтительно 0,9-1,8 ГПа, более предпочтительно 1,0-1,6 ГПа и наиболее предпочтительно 1,1-1,5 ГПа.

Медицинские устройства (инструменты) в соответствии с изобретением включают волокна по изобретению. Предпочтительные медицинские устройства (инструменты) в соответствии с изобретением включают предпочтительные волокна по изобретению.

Многие предпочтительные устройства в соответствии с изобретением основаны полностью или включают резаное и/или непрерывное волокно по изобретению; и/или любой вид тканного или нетканого текстиля, содержащего волокно в соответствии с изобретением.

Типичными медицинскими устройствами является любой вид имплантатов, используемый в организме, выбранный предпочтительно из группы, состоящей из имплантата сустава, внутреннего/наружного фиксирующего устройства, стента, штифта, гвоздя, винта, скобки, каркаса, пластины и устройства поддержки ткани или срастания кости и/или регенерации.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения медицинских устройств по изобретению количество волокна в соответствии с изобретением составляет >10 об.%, предпочтительно >40 об.%, более предпочтительно >60 об.%, наиболее предпочтительно >90 об.% общего объема волокон упомянутого медицинского устройства.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения изобретения волокна встраивают в непрерывную полимерную матрицу. Предпочтительно полимерная матрица содержит, по меньшей мере, один из полимеров, выбранных из группы, состоящей из полигликолида (PGA); сополимеров гликолида, например сополимеров гликолид/L-лактида (PGA/PLLA), сополимеров гликолид/триметилен карбоната (PGA/TMC); полилактидов (PLA); стереополимеров полилактидов (PLA), например поли-L-лактида (PLLA), поли-DL-лактида (PDLLA), L-лактид-DL-лактид сополимеров; других сополимеров PLA, например сополимеров лактид/тетраметилгликолида, сополимеров лактид/триметилен карбоната, сополимеров лактид/d-валеролактона, сополимеров лактид/ε-капролактона; терполимеров PLA, например терполимеров лактид/гликолид/триметилен карбоната, терполимеров лактид/гликолид/ε-капролактона, сополимеров PLA/оксида полиэтилена; полидепсипептидов, несимметрично 3,6-замещенных поли-1,4-диоксан-2,5-дионов; полигидроксиалканоатов, например, полигидроксибутиратов (PHB); сополимеров PHV/b-гидроксивалератов (PHB/PHV); поли-b-гидроксипропионатов (PHPA); поли-p-диоксанон (PDS); поли-d-валеролактона; поли-ε-капролактона; сополимеров метилметакрилат-N-винилпирролидона; полиамидоэфиров; полиэфиров щавелевой кислоты; полидигидропиранов; полиалкил-2-цианоакрилатов, полиуретанов (PU); поливинилового спирта (PVA); полипептидов; поли-b-яблочной кислоты (PMLA); поли-b-алкановых кислот; поликарбонатов; полиортоэфиров; полифосфатов; поли(эфирангидридов) и смесей или термоотверждаемых пластиков вышесказанного; и предпочтительно выбранных из группы, состоящей из сополимеров поли-(ε-капролактона), поли-(ε-капролактон-l-лактида), полилактид-со-гликолида и полидактида.

Волокна как таковые или содержащиеся в медицинских устройствах являются рассасываемыми и биологически совместимыми при подвергании воздействию физиологических окружающих условий.

Упомянутые выше составы стекла получают в соответствии со стандартными технологическими процессами плавления, известными в данной области техники, исключая конкретные ограничения, которые включают способ получения стекловолокна. Особое внимание требуется к чистоте сырьевых материалов, распределению размера частиц, гомогенности, полученной из соответствующего расплава, измельчению и способу повторного плавления. Заготовку гомогенного стекла, полученную способом плавления, затем вытягивают в волокно в соответствии со способом, описанным в заявке на патент EP1958925 A1. Благодаря способности рассасываться и биологической активности, стекла имеют стойкую тенденцию к переходу из аморфного состояния стекла в кристаллическое состояние при нагревании по патентованной технологии стекла, например технологии, раскрытой в заявке на патент EP1958925 A1, которая дает возможность получить широкий интервал рассасывающихся и биологически активных стекол, преодолевающих проблемы, относящиеся к кристаллизации во время получения стекол.

Квалифицированному специалисту в данной области знаний известно, что в наибольшей степени биологически разрушаемые композиции стекла непригодны для вытягивания волокна, полученного из расплава, из-за кристаллизационных свойств, свойств вязкости расплава и прочности расплава. В настоящем изобретении, к удивлению, было обнаружено, что упомянутые выше композиции реализованы для вытягивания волокна также и в промышленном масштабе с помощью способа, описанного в заявке на патент EP1958925 A1, несмотря на то, что композиция не содержит содействующий вытягиванию волокна (и цитотоксический) компонент K₂O. Волокна показывают улучшенные прочностные свойства по сравнению, например, с полимерными волокнами, имеющими такой же диаметр. В соответствии с одним вариантом воплощения изобретения, отвечающие требованиям стекловолокна, обычно демонстрируют прочность на разрыв от 700 МПа до 3 ГПа, более типично 900 МПа - 2,5 ГПа, предпочтительно 1,0-2,0 ГПа, более предпочтительно 1,5-2,0 ГПа. Сравниваемые полимерные волокна имеют обычно прочность на разрыв от 300 МПа до 600 МПа. Модули (упругости) стекловолокон обычно составляют 50-100 ГПа, более типично 60-80 ГПа, предпочтительно 65-75 ГПа.

Преимущество медицинских устройств в соответствии с настоящим изобретением состоит в том, что они исчезают из организма при разложении, не производя токсических эффектов за счет выделения калия и/или высокого локального pH.

Еще одно преимущество медицинских устройств в соответствии с настоящим изобретением состоит в их прочности и осуществимости получения. Медицинское устройство в соответствии с настоящим изобретением можно получить компоновкой волокон с полимерной матрицей, предпочтительно с рассасывающейся полимерной матрицей, и используя любой тип оборудования для переработки полимера, например открытый или закрытый порционный смеситель или пластикатор (книдер), непрерывный реактор с мешалкой или миксер, экструдер, инжекционную плавильную установку, реактивное литье под давлением - RIM (RIM, reaction injection molding), трубчатый реактор или другое стандартное оборудование для обработки расплава или оборудование для смешения расплава, известное в данной области техники, производящее и/или формующее компонованные волокна с полимерной матрицей в имеющий определенную ориентацию имплантат из непрерывных волокон или рубленых/резаных волокон и/или тканых/нетканых матов/текстиля. Одно преимущество настоящего изобретения состоит в том, что температура плавления материала матрицы составляет приблизительно 30-300°C, а температура стеклования волокон составляет приблизительно 450-650°C. Соответственно стекловолокна не повреждаются расплавленным материалом матрицы, и получают прочное усиленное волокном медицинское устройство, где обеспечено затвердевание матрицы. Имплантаты в соответствии с настоящим изобретением также можно получить, используя любой тип оборудования для переработки полимера, например, открытый или закрытый порционный смеситель или пластикатор (книдер), непрерывный реактор с мешалкой или миксер, экструдер, инжекционную плавильную установку, реактивное литье под давлением RIM, трубчатый реактор или другое стандартное оборудование для обработки расплава или оборудование для смешения расплава, известное в данной области техники.

Композиция стекла в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, что является рассасывающейся, также является биологически совместимой. Тем самым ее можно имплантировать млекопитающим, например человеку, и она не будет вступать в реакцию нежелательным образом, вызывать любые побочные эффекты или отторгать окружающие ткани.

Скорость рассасывания (резорбции) рассасывающейся композиции стекла в соответствии с настоящим изобретением составляет обычно 1-100, 3-30, 4-80, 5-45, 6-20 иногда 8-16 месяцев, чьи скорости резорбции являются достаточными для медицинских практических применений. Например, типичная скорость резорбции винта для передней крестообразной связки составляет 3-24 месяца, причем содержание кремния в композиции составляет приблизительно от 60 до 65 мас.%. Типичная скорость резорбции составляет 12-24 месяца, если композицию используют для медицинских устройств для внутренних фиксирующих устройств, причем содержание кремния в композиции составляет тогда приблизительно от 66 до 70 мас.%.

Скорость резорбции или разрушения может быть измерена путем измерения концентрации ионов кремния, растворенных в течение определенного времени выдержки в водном растворе. Способ, удобный для измерения скоростей резорбции, то есть дезинтеграции стекловолокна, раскрывает, например, J. Korventausta et al., Biomaterials, Vol.24, Issue 28, Desember 2003, pp. 5173-5182. Другой способ измерения разрушения состоит в постоянном контроле потери веса, изменении pH и потери механической прочности в водном растворе.

Настоящее изобретение относится к рассасывающимся и биологически совместимым стекловолокнам, полученным из рассасывающихся и биологически совместимых композиций, указанных выше. Все элементы и варианты воплощения, перечисленные выше в связи с соответствующими рассасывающимися и биологически совместимыми композициями стекла, применяют, внеся соответствующие изменения в соответствующие волокна и в медицинские устройства в соответствии с настоящим изобретением.

В соответствии с настоящим изобретением толщина волокон, отвечающих требованиям настоящего изобретения, составляет <300 мкм, типично 1-75 мкм, более типично 5-30 мкм, предпочтительно 10-25 мкм, более предпочтительно 10-20 мкм, обычно приблизительно 15 мкм. Волокна можно использовать как длинные отдельные волокна, как нити, жгуты, пучки, связки или как различные виды волокон, сделанные с использованием способов текстильной технологии.

Волокна можно также использовать в виде резаных волокон и матов или тканей, полученных из резаного волокна. Например, в соответствии с одним вариантом воплощения изобретения, в качестве резаных волокон можно использовать волокна, имеющие диаметр <300 мкм, типично 1-75 мкм, более типично 5-30 мкм, предпочтительно 10-25 мкм, более предпочтительно 10-20 мкм, обычно приблизительно 15 мкм. Резаные волокна можно также использовать для приготовления похожих на ткань неплетеных материалов. Такие неплетеные ткани можно комбинировать с рассасывающимися пластмассами и можно использовать, например, для получения формованных горячим способом имплантатов. Резаные волокна можно использовать также для усиления имплантатов, которые получают инжекционным плавлением или другими способами переработки, известными в области переработки полимеров.

В соответствии с одним вариантом воплощения изобретения длина резаных волокон составляет <20 мм, типично 0,5-10 мм, более типично 1-5 мм, предпочтительно 3-5 мм, обычно приблизительно 5 мм. В соответствии с другим вариантом воплощения изобретения длина непрерывных волокон составляет >20 мм, предпочтительно >30 мм, обычно более чем 40 мм или наиболее предпочтительно в виде полностью непрерывного волокна в процессе получения одноосно-ориентированного волокнистого пластика, в качестве примера.

Рассасывающуюся композицию стекла, пригодную для настоящего изобретения, можно использовать для различных медицинских устройств. Такие устройства могут быть использованы для поддержки и усиления места расположения дефекта в процессе заживления и могут сформировать часть ткани, как только дефект заживает. Благодаря продолжительной биологической активности некоторых композиций, упомянутые выше ткани могут расти внутри рассасывающегося материала и действовать в качестве ткани, регенерирующей скелет.

Медицинское устройство в соответствии с настоящим изобретением содержит полимерную матрицу, предпочтительно непрерывную матрицу, но не исключающую прерывистую полимерную матрицу, чья полимерная матрица является обязательно биологически совместимой. Упомянутая биологически совместимая полимерная матрица может быть и также является предпочтительно рассасывающейся, не исключая однако биостойкие биологически совместимые полимеры.

Рассасывающиеся стекловолокна предпочтительно встроены в непрерывную полимерную матрицу, что означает, что поверхности волокон покрывают упомянутым полимером. Предпочтительно, по меньшей мере, 80% поверхности волокон покрывают полимерной матрицей, более предпочтительно, по меньшей мере, 90% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95% поверхности волокон покрывают полимерной матрицей. Предпочтительно также, что, по меньшей мере, 99% поверхности волокон медицинского устройства покрывают полимерной матрицей.

В соответствии с настоящим изобретением волокна могут быть использованы в качестве несущего нагрузку компонента, встраивающего разрушающуюся матрицу в инженерную ткань медицинского устройства с более высокой биоактивностью и скоростью резорбции или без них, содержащего разрушающееся стекло, который может быть в форме гранул, сфер-блоков и волокон.

В соответствии с настоящим изобретением волокна могут быть использованы в качестве биоактивного компонента, встраиваемого в разрушаемую матрицу - пористую ткань создаваемого каркаса. Предпочтительно каркас имеет пористость 60%, более предпочтительно, по меньшей мере, 80% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 90%.

Материал полимерной матрицы медицинского устройства в соответствии с настоящим изобретением может быть выбран из группы, состоящей из биологически совместимых полимеров, например полимеров метакриловой кислоты, акриловой кислоты и винилпирролидона, полиолефинов, полиалкиленоксидов, поливинилового спирта, полиацетонов, поликарбонатов, полиангидридов, алифатических полиэфиров, полиамидов, полиимидов, жидкокристаллических полимеров, полиортоэфиров, сополимеров вышеупомянутого и термоотверждаемых пластмасс вышеупомянутых полимеров, полимеров и сополимеров на базе блоков, полученных из гидроксикислот и натуральных полимеров, например сахара, крахмала, целлюлозы и производных целлюлозы, полисахаридов, коллагена, хитозана, фибрина, гиалуроновой кислоты, полипептидов и протеинов.

Материал полимерной матрицы, таким образом, может быть или биостойким, или рассасывающимся. Материал может быть пористым или может становиться пористым в процессе использования и/или при контакте с тканью. Биостойкие полимеры не растворяются или не вступают в реакцию при контактировании с жидкостью или тканями в организме. Некоторые отвечающие требованиям биостойкие полимеры являются производными акриловой кислоты или метакриловой кислоты, например метилметакрилат. Некоторые отвечающие требованиям рассасывающиеся полимеры являются гомо- или сополимерами лактонов и лактидов и поликарбонатов. Полимер может быть биологически разрушаемым и/или биорассасывающимся полимером и/или биополимером, полученным предпочтительно из кислотных гидроксильных блоков, причем предпочтительным полимерным материалом является сополимер поли-(ε-капролактона-l-лактида), или поли-(ε-капролактона), или поли(dl-лактида), или поли(l-лактида), или поли(l-лактид-со-гликолида). Также могут быть использованы смеси упомянутых выше полимеров и их различные виды. Для некоторых вариантов воплощения также можно использовать гуттаперчу.

В соответствии с вариантом воплощения изобретения в качестве материала матрицы могут быть использованы также следующие рассасывающиеся полимеры, сополимеры и третполимеры: полигликолид (PGA); сополимеры гликолида, сополимеры гликолид/триметилен карбоната (PGA/TMC); другие сополимеры полилактидов (PLA); например сополимеры лактид/тетраметигликолида, сополимеры лактид/триметилен карбоната, сополимеры лактид/d-валеролактона, сополимеры лактид/ε-капролактона, терполимеры PLA, например терполимеры лактид/гликолид/триметилен карбоната, терполимеры лактид/гликолид/ε-капролактона, сополимеры PLA/оксида полиэтилена; полидепсипептиды; несимметрично 3,6-замещенные поли-1,4-диоксан-2,5-дионы; полигидроксиалканоаты, например полигидроксибутираты (PHB); сополимеры PHB/b-гидроксивалерата (PHB/PHV); поли-b-гидроксипропионата (PHPA); поли-p-диоксанон (PDS); поли-d-валеролактон, поли-ε-капролактон; сополимеры метилметакрилат-N-винилпирролидона; полиамидоэфиры; полиэфиры щавелевой кислоты; полидигидропираны; полиалкил-2-цианакрилаты; полиуретаны (PU); поливиниловый спирт (PVA); полипептиды; поли-b-яблочная кислота (PMLA); поли-b-алкановые кислоты; поликарбонаты; полиортоэфиры; полифосфаты; поли(эфирангидриды); и их смеси; и термоотверждаемые пластики вышеупомянутых полимеров.

Медицинское устройство в соответствии с настоящим изобретением может также включать биологически активные стекловолокна, например волокна, выполненные из композиций, раскрытых в EP 080 2890 и EP 1405 647. Медицинское устройство может также содержать полимерные волокна, например волокна любого из полимеров, упомянутых выше в сочетании с полимерной матрицей. Вместе с тем, количество рассасывающихся стекловолокон составляет обычно >10 об.%, предпочтительно >40 об.%, более предпочтительно >60 об.%, наиболее предпочтительно >90 об.% от общего объема волокон упомянутого медицинского устройства.

В соответствии с еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения медицинское устройство может включать два или более типов рассасывающихся волокон, каждый тип имеет разный состав. Медицинское устройство может также включать две или более групп волокон, имеющих разный медианный диаметр. Также возможно, что все волокна медицинского устройства имеют одинаковый диаметр, но диаметр можно изменять по желанию.

Все волокна в медицинском устройстве в соответствии с настоящим изобретением могут быть различного вида, например непрерывные волокна или резаные волокна. Их ориентацию можно также свободно выбирать в зависимости от медицинского устройства, в котором они использованы, и в зависимости от функционирования предполагаемого использования.

ПРИМЕРЫ

Варианты воплощения настоящего изобретения теперь будут описаны более детально в следующих примерах. Примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими композиции, способы и применение настоящего изобретения, что очевидно квалифицированному специалисту в данной области техники.

Общий процесс изготовления биологически разрушаемых заготовок стекла был выполнен в соответствии со следующим технологическим процессом: сушка-смешивание сырья, расплавление в платиновом тигле в печи, отжиг, измельчение, повторное расплавление и отжиг из следующих источников сырья: SiO₂, Al₂O₃, Na₂CO_3, (CaHPO₄)(H₂O), CaCO₃, H₃BO₃ и MgO. Вытягивание волокна было проведено в соответствии со способом в заявке на изобретение EP 1958925A1.

Пример 1

Композиции стекловолокна, полученные для изучения pH

В соответствии с общим технологическим процессом были использованы следующие композиции для заготовки и волокно, полученное для изучения pH:

Средний диаметр волокна был рассчитан с помощью SEM (scanning electronic microscope) изображений поперечного сечения волокон. Резаные (16 мг) волокна погружали в 16 мл моделированной жидкости организма SBF [SBF - Kokubo et al., J. Biomed. Mater. Res. 24 (1990), p.72], то есть в условиях в поглотителе. Эти величины дали ориентировочное отношение площади поверхности к объему моделированной жидкости организма SBF 0,4 см^-1. Использованные интервалы времени погружения (выдержки) находились между 4 и 72 ч. Образцы выдерживали на водяной бане при 37°C. После извлечения образцов из SBF было измерено конечное значение рН раствора, а изменение pH в течение первых 72 ч представлено на фиг.1.

Увеличение pH для медленно реагирующих стекловолокон FL107 и FL207 и средне- и быстрореагирующего S59 было минимальным в течение первых четырех часов. Из результатов нельзя было проследить никакого четкого повышения pH. В противоположность, значение pH других стекол повысилось уже в течение этого интервала времени. Значение pH для медленных стекол увеличивалось линейно в течение первых 72 ч, в то время как значение pH быстрых стекол повышалось более быстро в течение первых 24 ч, после чего скорость увеличения pH замедлялась. Это предполагает, что образование реакционного слоя фосфатов кальция началось для быстрых стекол уже после первых 24 ч, тем самым формируя диффузионный барьер между раствором и стеклом. pH продолжал увеличиваться линейно для медленных стекол вплоть до одной недели, после чего скорость снижалась. Снижающаяся скорость предполагает, что было инициировано образование слоя CaP, и тем самым действовало в качестве защитного слоя против вымывания.

Пример 2

Тестирование в пробирке со стволовыми клетками быстрой скорости резорбции содержащей калий композиции стекловолокна 1-98

Быстро рассасывающаяся содержащая калий композиция стекловолокна 1-98, представленная выше в примере 1, была протестирована в пробирке с человеческими жировыми клетками, выращенными в модифицированной по способу Дульбеко среде Игла, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (FBS), 1% антибиотиком/антимикотиком и 1% L-глютамином при 37°C в увлажненной атмосфере CO₂. Перед соединением стекловолокна 1-98 и клеток стекловолокно сначала было промыто три раза в среде роста клеток, а затем было термостатировано со средой роста клеток в течение 48 ч. Жизнеспособность клетки проверяли, используя количественно невыраженный способ окрашивания мертвых/живых клеток.

Результаты проверки жизнеспособности клеток были следующими:

- замеченное и быстрое увеличение pH среды роста клеток;

- почти все клетки при выращивании на стекловолокне 1-98 умирали в течение трех дней;

- несколько живых клеток, которые были выращены на поверхности волокна, имели абдоминальную морфологию, обозначенную зеленым цитоплазматическим окрашиванием.

Пример 3

Медленно рассасывающееся и биологически совместимое стекловолокно с алюминием и низким содержанием фосфора

В соответствии с основным технологическим процессом была использована следующая композиция для получения заготовок и волокна:

SiO₂64,0 мас.%

Na₂O 11,0 мас.%

CaO 18,0 мас.%

B₂O₃ 2,0 мас.%

MgO 2,0 мас.%

P₂O₅ 0,5 мас.%

Al₂O₃ 2,5 мас.%

После вытягивания волокна были помещены в контейнеры из фольги с защитным газом и были сохранены для дополнительных анализов и использования. Состав и аморфная природа были подтверждены с использованием рентгенофлуоресцентной спектрометрии (XRF) и рентгенодифракционного способа (XRD) соответственно. Средний диаметр волокна составлял около 35 мкм.

Пример 4

Медленно рассасывающееся и биологически совместимое стекловолокно с высоким содержанием кремния

В соответствии с основным технологическим процессом была использована следующая композиция для получения заготовок и волокна:

SiO₂65,5 мас.%

Na₂O 12,0 мас.%

CaO 18,0 мас.%

P₂O₅ 1,5 мас.%

B₂O₃ 2,0 мас.%

MgO 1,0 мас.%

После вытягивания волокна были помещены в контейнеры из фольги с защитным газом и были сохранены для дополнительных анализов и использования. Состав и аморфная природа были подтверждены с использованием рентгенофлуоресцентной спектрометрии (XRF) и рентгенодифракционного способа (XRD) соответственно. Средний диаметр волокна составлял около 35 мкм.

Пример 5

Медленно рассасывающееся и биологически совместимое стекловолокно с высоким содержанием натрия и магния

В соответствии с основным технологическим процессом была использована следующая композиция для получения заготовок и волокна:

SiO₂64,0 мас.%

Na₂O 16,0 мас.%

CaO 14,0 мас.%

P₂O₅ 1,0 мас.%

B₂O₃ 1,5 мас.%

MgO 3,5 мас.%

После вытягивания волокна были помещены в контейнеры из фольги с защитным газом и были сохранены для дополнительных анализов и использования. Состав и аморфная природа были подтверждены с использованием рентгенофлуоресцентной спектрометрии (XRF) и рентгенодифракционного способа (XRD) соответственно. Средний диаметр волокна составлял около 35 мкм.

Пример 6

Медленно рассасывающаяся и биологически совместимая композиция стекловолокна с низким содержанием натрия и высоким содержанием кальция

В соответствии с основным технологическим процессом была использована следующая композиция для получения заготовок и волокна:

SiO₂61,0 мас.%

Na₂O 10,0 мас.%

CaO 22,0 мас.%

P₂O₅ 3,0 мас.%

B₂O₃ 1,0 мас.%

MgO 3,0 мас.%

После вытягивания волокна были помещены в контейнеры из фольги с защитным газом и были сохранены для дополнительных анализов и использования. Состав и аморфная природа были подтверждены с использованием рентгенофлуоресцентной спектрометрии (XRF) и рентгенодифракционного способа (XRD) соответственно. Средний диаметр волокна составлял около 35 мкм.

Пример 7

Медленно рассасывающаяся и биологически совместимая композиция стекловолокна с низким содержанием кальция и высоким содержанием кремния

В соответствии с основным технологическим процессом была изготовлена следующая композиция для получения заготовок и волокна:

Пример 8

Физические свойства расплава стекла, выбранных рассасывающихся и биологически совместимых композиций стекловолокна, не содержащих калий

Физические свойства выбранных рассасывающихся и биологически совместимых композиций стекловолокна, не содержащих калий, (то есть вязкость расплава) были измерены высокотемпературным вращающимся вискозиметром:

Пример 9

Сравнение упругих свойств выбранных рассасывающихся и биологически совместимых композиций стекловолокна, не содержащих калий, с промышленным E-стеклом

Для сравнения поведения одиночного стекловолокна использовали полуавтоматическую разрывную машину Favigraph, снабженную 1N датчиком нагрузки, в соответствии с DIN ENISO5079 и DIN 53835-2. Испытание на сопротивление разрыву были проведены при длине датчика 50 мм и скорости ползуна 0,2 мм/мин. Сравнение проводили между рассасывающимися и биологически совместимыми композициями стекловолокон, не содержащими калий, и промышленным E-стеклом, полученными одинаковыми способами, и результаты представлены в виде среднего значения 50 параллельных образцов.

Пример 10

Резорбция стекловолокон в зависимости от механической прочности при растворении в моделированной жидкости организма (SBF)

В соответствии с основным технологическим процессом были использованы следующие композиции для получения заготовок и волокна:

Резорбция стекловолокон была измерена посредством потери механической прочности при растворении моделированной жидкости организма (SBF). Изучение растворения было выполнено погружением волокон в моделированную жидкость организма (SBF), и образцы были извлечены из нее через 0, 7 и 14 дней и проанализированы. Испытание на сопротивление разрыву было проведено в соответствии со стандартом ASTM C 1557-03. Прочность на разрыв вычислена из соотношения максимального значения усилия и площади поперечного сечения волокна.

Результаты прочности на разрыв в зависимости от времени растворения представлены на фиг. 2. Результаты показывают, что быстро рассасывающаяся композиция стекловолокна S59 теряла свою прочность быстро уже после времени выдержки в SBF 7 дней в сравнении с композициями стекловолокна в соответствии с настоящим изобретением.

Другие предпочтительные варианты воплощения

Следует понимать, что композиции, волокна, медицинские устройства и использование настоящего изобретения могут быть введены в виде разнообразных вариантов воплощения, только некоторые из которых раскрыты в данном документе. Эксперту, квалифицированному в данной области, будет очевидно, что существуют другие варианты воплощения без отступления от духа изобретения. Таким образом, описанные варианты воплощения являются иллюстративными и не могут быть интерпретированы как ограничительные.

Реферат

Изобретение относится к биологически совместимой и рассасывающейся композиции стекловолокна. Технический результат изобретения заключается в снижении нейротоксичности и цитотоксичности композиции. Композиция содержит следующие компоненты, мас.%: SiO62-68; NaO 10-15; CaO 8-20; MgO 0-10; PO0,5-3,0; BO0-4; AlO0-2,5; меньше 0,05 мас.% калия. 5 н. и 8 з.п.ф-лы, 2 ил., 10 пр.

Формула