Композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с фно, содержащая новое производное в качестве активного ингредиента, и способ ингибирования активности фно с её помощью - RU2020114870A

1. Производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, рацемат или стереоизомер:

в которой,

R¹ представляет собой гетероарил или замещенный фенил;

R² представляет собой водород или низший алкил из (С₁-С₄); и

каждый из R³, R⁴, R⁵, и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, или (С₁-С₄)алкокси.

2. Производное 4-бензопиранона, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, рацемат или стереоизомер по п. 1, отличающееся тем, что в Формуле 1, приведенной выше, R¹ представляет собой фуранил, тиофенил или замещенный фенил, представленный формулой

, и

каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, и R¹¹ независимо представляет собой водород, хлор, бром, фтор, или метокси.

3. Производное 4-бензопиранона, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, рацемат или стереоизомер по п. 1, отличающееся тем, что указанное производное 4-бензопиранона выбрано из группы, включающей 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензошфанон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дафторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; и 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон.

4. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФИО, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента, и ингибирует активность ФИО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО):

в которой,

R¹ представляет собой гетероарил или замещенный фенил;

R² представляет собой водород или низший алкил из (С₁-С₄); и

каждый из R³, R⁴, R⁵, и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, или (С₁-С₄)алкокси.

5. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО по п. 4, отличающаяся тем, что в Формуле 1, приведенной выше, R¹ представляет собой фуранил, тиофенил или замещенный фенил, представленный формулой , и

каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, и R¹¹ независимо представляет собой водород, хлор, бром, фтор, или метокси.

6. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО по п. 4, отличающаяся тем, что указанное заболевание, связанное с ФНО, представляет собой любое из заболеваний, выбранных из группы, включающей аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические заболевания, иммунные нарушения, неврологические заболевания, заболевания глаз, заболевания кожи, психиатрические заболевания, инфекционные заболевания и раки.

7. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО, по любому из пп. 4-6, отличающаяся тем, что указанное заболевание, связанное с ФНО, выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, бляшечный псориаз, ювенильный бляшечный псориаз, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, энтерит Бехчета, анкилозирующий спондилит, осевой спондилоартрит, артрит, связанный с ювенильным энтезитом, ревматическую полимиалгию, рассеянный склероз, тиреоидит, гиперчувствительность замедленного типа, аллергию, контактный дерматит, атопический дерматит, системную красную волчанку, системный склероз, болезнь Стилла во взрослом возрасте, астму, аутоиммунное расстройство щитовидной железы, синдром Шегрена, болезнь Кавасаки, панкреатит, нефрит, гепатит, пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, отит, ангиопластический нефрит, миелодиспластический синдром, остеоартрит, саркоидоз, кольцевидную гранулему, гранулематоз Вегенера, волчанку, гемолитический уремический синдром, атеросклероз, васкулит, сердечную недостаточность, инсульт, инфаркт миокарда, ишемическоре реперфузионное повреждение миокарда, сексуальную дисфункцию, ожирение, гипертонию, сахарный диабет и диабетическое осложнение, гиперлипидемия, преэклампсия, заболевание почек, заболевание печени, повреждение почек, повреждение печени, укус змеи, отторжение аллотрансплантата, трансплантация органов, синдром "трансплантат против хозяина", деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, боль, заболевание центральной нервной системы, увеит, болезнь Бехчета, диабетический макулярный отек, макулярная дегенерация, орбитопатия, глаукома, гнойный гидр аденит, многоцентровый ретикулогистиоцитоз, красный волосистый питириаз, эозинофильный фасцилит, панникулит, некробиоз, липоидная пигоидная кишка, синдром "диабетическая мышца", гангренозная пиодермия, синдром Сладкого, подкорневой пустулезный дерматоз, склеродермия, нейтрофильный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пустулезный дерматит, дерматомиозит, полимиозит, буллезный дерматоз, узловатая эритема, алопеция, депрессивное расстройство, биполярное расстройство, тревожное расстройство, туберкулез, вирусная инфекция, бактериальная инфекция, грибковая инфекция, простейшая инфекция, церебральная малярия, сепсис, септический шок, рак простаты, рак кожи, колоректальный рак, рак почки, рак поджелудочной железы, рак яичников, молочная железа рак, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, лимфома, глиома, остеосаркома, лейкоз, множественная миелома и кахексия.

8. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО, по п. 4, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит лекарственное средство.

9. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО по п. 8, отличающаяся тем, что указанное лекарственное средство выбрано из противоревматических препаратов (DMARD), нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAID), стероидов, антиметаболитов, противовоспалительных средств, антибиотиков, ингибиторов передачи сигналов/ферментов, ингибиторов рецепторов, ингибиторов HMGB1, антитромботических препаратов, агонистов аутофагии, ингибиторов цитокинов, ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, антигипертензивных агентов, противоопухолевых агентов, иммуноактивирующих агенты, ингибиторов В-клеток и ингибиторов Т-клеток.

10. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО по п. 8 или 9, отличающаяся тем, что указанное лекарственное средство выбрано из группы, включающей метотрексат, гидроксихлорокин, сульфасалазин, лефлуномид, буцилламин, циклоспорин, такролимус, азатиоприн, циклофосфамид, мизорибин, пеницилламин, пероральный препарат золота, противомалярийный агент, 6-меркаптопурин, индометацин, напроксен, сулиндак, диклофенак, ацеклофенак, мефенамовую кислоту, аспирин, фенопрофен, сальсалат, пироксикам, этодолак, флурбипрофен, ибупрофен, локсопрофен, набуметон, лоназолак, мелоксикам, фенбуфен, кеторолак трометамин, индопрофен, кетопрофен, супрофен, карпрофен, тиапрофеновую кислоту, флуфенаминовую кислоту, эбселен, фелбинак, толметин, флуниксин, целекоксиб, рофекоксиб, гидрокортизон, кортизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон, дексаметазон, флудрокортизон, энтокорт, 5-аминосалицилат, 6-тиогуанин, цитарабин, 5-фторурацил, дакарбазин, мехлоретамин, тиотепа, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин, ломустин, бусульфан, сестрин 2, витаферин А, целастрол, метурин 2, целастрол, кверцетин, лютеолин, куркумин, метформин, дибромманнитол, GR270773, пентоксифиллин, N-ацетилцистеин, мелатонин, ресвератрол, мезаламин, одноцепочечную жирную кислоту, глутамин, гемфиброзил, ретиноид, гидроксимочевина, тригидроксиизофлавон, дезоксикампферол, кемпферол, гингерол, кофейную кислоту, цианилин, криптотаншинон, дегуелин, дельфинидин, эквол, физетин, мирицетин, процианидин В2, метронидазол, ципрофлоксацин, никлозамид, тиабендазол, имипенем-циластатин, фторхинолон, тофацитиниб, глибурид, ролипрам, доксициклин, VX-166, zVAD, L-97-1, ISO-1, таурурсодезоксихолевую кислоту, HK-156, А-285222, СР-0127, бис-N-норглиовицин, ауринтрикарбоновая кислота, хлорамидин, уабаин, теразозин, празозин, траниласт, апремиласт, монобензон, феназопиридин, 546С88, NOX-100, габексат мезилат, улинастатин, соматостатин, октреотид, ингибитор IKK, ингибитор каспазы, TAK-242, эриторан, ki16425, камптотецин, фенетиловый эфир кофейной кислоты, сульфорафан, Tim-3, BN-52021, ВВ-882, TCV-309, СТ-400, этилпируват, гемин, CORM-2, тансинон IIA сульфонат, никотин, EGCG, изорхаметин-3-О-галактозид, персикарин, катехин, карбеноксолон, глицирризин, эмодин-6-ObD-глюкозид, актеозид, форситозид В, розмариновая кислота, хлорогеновая кислота, инфлахромен, цилостазол, клопидогрель, сарпогрелат, дротрекогин альфа, карбамазепин, хлорокин, анакинра, тоцилизумаб, LMT-28, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилмочевина, gp130Fc, бета-аррестин 2, IL-30, диацереин, секукинумаб, устекинумаб, икээкизумаб, талидомид, адалимумаб, инфликсимаб, правастатин, аторвастатин, розувастатин, симвастатин, лозартан, телмисартан, гидрохлортиазид, фуросемид, пропранолол, метопролол, каптоприл, амлодипин, клони дин, метилдопа, миноксидил, стрептозотоцин, митомицин, цисплатин, даунорубицин, доксорубицин, дактиномицин, блеомицин, митрамицин, антрамицин, калихеамицин, дуокармицин, винкристин, таксол, доцетаксел, цитохалазин В, грамицидин D, этидий бромид, эметин, митомицин, этопозид, тенипозид, винбластин, колхицин, дигидроксиантрацендион, митоксантрон, Митрамицин, актиномицин D, 1-дегидротестостерон, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол, тамоксифен, базедоксифен, пуромицин, анетолтритион, ниволумаб, пембролизумаб, ипилимумаб, атезолизалукос, альфа-галауктозилцерамид, SRT3025, DTA-1, IL-7, IL-2, IL-15, CXCL1, ATRA, гемцитабин, карбоплатин, NCX-4016, CDDO-Me, сунитиниб, золедроновая кислота, полисахарид астрагала, ритуксимаб, имуран, абатацепт, GW9662, росиглитазон, Y-27632 и алефацепт.

11. Композиция здорового функционального питания для предупреждения или облегчения симптомов заболеваний, связанных с ФНО, отличающаяся тем, что указанная композиция здорового функционального питания содержит производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента, и ингибирует активность ФНО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО):

в которой,

R¹ представляет собой гетероарил или замещенный фенил;

R² представляет собой водород или низший алкил из (С₁-С₄); и

каждый из R³, R⁴, R⁵, и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, или (С₁-С₄)алкокси.

12. Композиция здорового функционального питания для предупреждения или облегчения симптомов заболеваний, связанных с ФНО по п. 11, отличающаяся тем, что в Формуле 1, приведенной выше, R¹ представляет собой фуранил, тиофенил или замещенный фенил, представленный формулой

, и

каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, и R¹¹ независимо представляет собой водород, хлор, бром, фтор, или метокси.

13. Способ лечения заболеваний, связанных с ФНО, включающий стадию лечения с использованием производного 4-бензопиранона, представленного Формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера в фармацевтически эффективном количестве:

в которой,

R¹ представляет собой гетероарил или замещенный фенил;

R² представляет собой водород или низший алкил из (С₁-С₄); и

каждый из R³, R⁴, R⁵, и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, или (С₁-С₄)алкокси.

14. Реагент композиции для ингибирования активность ФНО in vitro, содержащий производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента:

в которой,

R¹ представляет собой гетероарил или замещенный фенил;

R² представляет собой водород или низший алкил из (С₁-С₄); и

каждый из R³, R⁴, R⁵, и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, или (С₁-С₄)алкокси.

15. Способ ингибирования активности ФНО, включающий стадию лечения животного, исключая человека, с использованием производного 4-бензопиранона, представленного Формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера:

в которой,

R¹ представляет собой гетероарил или замещенный фенил;

R² представляет собой водород или низший алкил из (С₁-С₄); и

каждый из R³, R⁴, R⁵, и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, или (С₁-С₄)алкокси.