Одноразовый биореакторный сосуд и способ изготовления одноразового биореакторного сосуда - RU2670125C1

Чертежи

Описание

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Биореакторы полезны для создания и поддержки биологических реакций для любого количества целей. Биологические реакции могут быть чувствительны к изменениям в температуре и/или давлении. Кроме того, в то время как биологическая реакция прогрессирует, сама реакция может изменять различные параметры в биореакторном сосуде, такие как содержание растворенного кислорода и/или pH. Таким образом, может быть важным контролировать много переменных биологической реакции.

[0002] Медико-биологическая промышленность движется от капиталоемкого оборудования, изготовленного из нержавеющей стали с большой инфраструктурой безразборной очистки CIP (clean-in-place), к меньшему оборудованию, которое использует полимерные мешки или контейнеры, функционирующие как биореакторы. Биореакторный мешок используется один раз и затем уничтожается. Этот технология одноразового биореактора значительно уменьшает капитальные затраты предприятия. Например, в существующем оборудовании, которое использует CIP инфраструктуру из нержавеющей стали, вплоть до 90% стоимости эксплуатационных расходов на оборудование могут быть из-за инфраструктуры безразборной очистки, включая оснащение высокотехнологичными контрольно-измерительными приборами, разработанное для выдерживания цикла очистки паром. Путем перехода к выбрасываемым после употребления, одноразовым биореакторным мешкам доля CIP в капитале может быть исключена и устройство может быть более гибким и намного меньшим, которое, в свою очередь делает возможным производство меньших партий, которые необходимы для лечения препаратами более направленного действия и других применений меньшего масштаба.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Предложен биореакторный сосуд. Биореакторный сосуд включает стенку биореакторного мешка, имеющую внутреннюю сторону и наружную сторону, и отверстие, проходящее от внутренней стороны до наружной стороны, при том внутренняя сторона выполнена с возможностью контактировать и удерживать реакционную смесь. Биореакторный сосуд также включает порт, установленный около отверстия, причем порт включает в себя фланец, неподвижно прикрепленный к биореакторному мешку так, чтобы сохранялось флюидальное уплотнение по окружности фланца. Биореакторный сосуд также включает множество датчиков, размещенных в порте.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0004] Фиг.1 иллюстрирует пример уничтожаемого после использования биореакторного мешка, с которыми особенно полезны варианты осуществления настоящего изобретения.

[0005] Фиг.2A и 2B представляют собой виды сбоку в поперечном разрезе и сверху, соответственно, стенки одноразового биореакторного мешка и порта датчика в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

[0006] Фиг.3A и 3B представляют собой виды сбоку в поперечном разрезе и сверху стенки одноразового биореакторного мешка и порта датчика, скрепленных вместе в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

[0007] Фиг.4A и 4B представляют собой виды сбоку в поперечном разрезе и сверху, соответственно, множества датчиков, прикрепленных к одноразовому биореактору посредством порта, в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

[0008] Фиг.5 иллюстрирует показательный способ конструирования уничтожаемого после использования биореакторного мешка в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[009] Фиг.1 иллюстрирует пример уничтожаемого после использования биореакторного мешка, с которым особенно полезны варианты осуществления настоящего изобретения. Одноразовые или уничтожаемые после использования реакционные камеры известны в области техники и часто используются, например, для биологических реакций.

[0010] Использование одноразового биореактора 40 сильно повышает капитальные затраты, требующиеся для промышленного оборудования при использовании стерильных реакционных камер. Одноразовые биореакторные камеры 40 часто присоединяют к целому ряду измерительных приборов посредством нескольких портов.

[0011] Во время процесса изготовления одноразового биореактора 40 порты обычно прикрепляют к одноразовым биореакторным/смесительным мешкам для создания закрытой системы. В дополнение к обеспечению доступа к приборному оборудованию порты могут также использоваться как вход/выход мешка. Во многих случаях биореактор может содержать два датчика pH, два датчика растворенного кислорода (DO, dissolved oxygen), датчик температуры, а также кондуктометрический датчик. Каждый датчик обычно имеет свой собственный порт, который отдельно установлен на биореакторном мешке.

[0012] Сохранение целостности закрытой системы является одной из наибольших проблем процесса производства мешка одноразового биореактора. Большинство нарушений целостности вызываются процессом прикрепления портов к сосуду 40. Технологические процессы тогда должны пожертвовать целостностью или производить камеры с большей доступностью датчика. Следовательно, способы и производства, которые сводят к минимуму число портов, допуская достаточное регулирование процесса, обеспечат улучшенный, более надежный биореактор по сравнению с биореакторами с множественными портами.

[0013] В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения мешок одноразового биореактора, например, биореактора 40, как иллюстрировано на Фиг.1, предусмотрен с единственным портом 50, который выполнен с возможностью принимать через вход 52 любой из множества датчиков, и/или единственного мультисенсора, выполненного с возможностью воспринимать множество изменений процесса. Биореактор 40 с единственным портом 50, который является, как способным предоставлять все из желательных сигналов датчика с помощью оператора, так и многопортовый биореактор 10, без создания множественных портов во время производственного процесса уменьшает риск создания утечки во время производственного процесса прикрепления порта к мешку.

[0014] В одном варианте осуществления порт 50 может быть выполнен с возможностью размещать один или более мультисенсоров, выполненных с возможностью измерения любого из pH, растворенного кислорода, проводимости, температуры и/или других технологических параметров. В другом варианте осуществления порт 50 выполнен с возможностью размещать один или более датчиков для одной переменной, каждый из которых выполнен с возможностью воспринимать соответствующий технологический параметр. Варианты осуществления настоящего изобретения уменьшают число портов, прикрепленных на одноразовом биореакторе/смесителе. В результате, процесс изготовления одноразового, однопортового биореактора 40 упрощается и вероятность отказа из-за утечки сведена к минимуму.

[0015] Фиг. 2A и 2B представляют собой виды сбоку в поперечном разрезе и сверху, соответственно, порта 104 и стенки 100 мешка одноразового биореактора, например, биореактора 40 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. Стенка 100 биореакторного мешка 40 включает в себя отверстие 102, которое в одном варианте осуществления выполнена по размеру, чтобы позволить проходить через нее утонченной части 108 и трубчатому штуцеру 110 порта 104. В одном варианте осуществления каждое из порта 104 и стенки 100 образовано из полимерного материала, что облегчает соединение, такое как термическая сварка. Порт 104 включает в себя фланец 106, который выполнен с возможностью плотно прилегать к поверхности стенки 100 так, что стенка 100 и фланец 106 могут соединяться, например, с помощью клейкого вещества или процесса термической сварки.

[0016] В одном варианте осуществления шейка 108 и трубчатый штуцер 110 проходят через отверстие 102 так, что фланец 106 контактирует с внутренней поверхностью стенки 100, например, как иллюстрировано на Фиг.3A, которая описана более подробно далее. Фланец 106 и стенка 100 мешка могут соединяться любым пригодным способом, включающим в себя в одном варианте осуществления использование клейких веществ, способных соединять фланец 106 и стенку 100 мешка, создавая уплотнение, которое сохраняет флюид в биореакторе 40. Например, водостойкое клейкое вещество использовано с биореакторными мешками 40, выполненных с возможностью осуществлять водные реакции. В другом варианте осуществления маслостойкие клейкие вещества или другие клейкие вещества использованы с биореакторными мешками 40, выполненных с возможностью размещать другие реакционные смеси.

[0017] В другом варианте осуществления фланец 106 сваривают сплавлением со стенкой 100 так, чтобы никаких межфазных слоев промежуточного материала не существовало между фланцем 106 и стенкой 100. Такое сплавление можно осуществлять, используя любые пригодные методы, такие как термическая или химическая сварка в одном варианте осуществления. Фиг. 3 A, описанная далее более подробно, показывает сплавление между фланцем 106 и стенкой 100, например, в месте 120. Сплавленное соединение создает чрезвычайно надежную механическую связь, а также высокоэффективное уплотнение, которое особенно важно, когда внутренняя часть биореактора 40 должна сохраняться стерильной. Несмотря на то, что были описаны механизмы клейкого соединения и на основе сплавления, другие подходящие механизмы соединения также предусматриваются в других вариантах осуществления.

[0018] Фиг. 2B представляет собой вид сверху порта 104, выполненного с возможностью присоединения к стенке 100 биореакторного мешка в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. В варианте осуществления, где соединение завершается термической сваркой, область, которая подвергнется термической сварке, указана с позиционным обозначением 114. Термическая сварка может обеспечивать герметичное уплотнение для сенсорного блока к мешку биореактора 40.

[0019] Фиг. 3A и 3B представляют собой виды сбоку в поперечном разрезе и сверху, соответственно, стенки одноразового реактора и порта датчика, скрепленных вместе в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. Как описано выше, в одном варианте осуществления стенка 100 и фланец 106 соединены с помощью клейкого вещества. В другом варианте осуществления соединение завершается термической или химической сваркой. Термическая сварка может обеспечивать дополнительные преимущества, поскольку она укрепляет отверстие 102 и стенку 100 вблизи порта 104, дополнительно снижая вероятность утечки. Однако в других вариантах осуществления предусмотрены другие подходящие механизмы соединения.

[0020] Фиг. 3A представляет собой вид сбоку в поперечном разрезе порта 104, неподвижно прикрепленного к стенке 100. В одном варианте осуществления порт 104 выполнен с возможностью принимать датчик и обеспечивать контакт между принятым датчиком и смесью в биореакторном мешке 40, так чтобы датчик мог сообщать информацию о воспринимаемом технологическом параметре.

[0021] В одном варианте осуществления место соединения 120 включает в себя клейкую прослойку, выполненную с возможностью крепиться на первой стороне к стенке 100, и на второй стороне к фланцу 106. В одном варианте осуществления клейкий слой 112 может включать любое из клейкого вещества, чувствительного к давлению, термоплавкого клея или другого реакционноспособного или нереакционноспособного клеящего состава. В одном варианте осуществления клейкий слой 112 включает в себя многокомпонентное клейкое вещество, образованное путем сшивания, например, с использованием любого из акриловых полимеров, уретанов, эпоксидных смол, сложных эфиров, спиртов и т.д. В другом варианте осуществления клейкий слой 112 образуется с помощью процесса отверждения, например, с использованием радиоактивного облучения, тепла, воды или какого-либо катализатора. В некоторых вариантах осуществления клейкое вещество представляет собой натуральный клейкий материал. В некоторых вариантах осуществления клейкое вещество представляет собой синтетический клейкий материал. По меньшей мере, один вариант осуществления, клейкое вещество, а также способ применения, выбирается исходя из предусмотренного применения биореактора 40. Например, клейкое вещество может выбираться так, чтобы его компоненты были нереакционноспособными относительно любого из реагентов, растворителей или катализаторов, биореактор 40 выполнен с возможностью (их) вмещать.

[0022] В одном варианте осуществления место соединения 120 представляет часть фланца 106 и стенки 100, которые были сварены вместе, например, посредством процесса термической или химической сварки. В одном примере сварка может быть осуществлена путем нагревания фланца 106 и стенки 100 свыше их соответствующих температур плавления так, чтобы они сплавились в одну часть. В одном варианте осуществления фланец 106 и стенка 100 содержат аналогичный материал, и, следовательно, имеют близкие температуры плавления. В другом варианте осуществления фланец 106 и стенка 100 содержат разные материалы с разными температурами плавления.

[0023] Фиг. 3B представляет собой вид сверху стенки мешка одноразового биореактора и порта датчика после процесса соединения в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изготовление одноразового с одним портом биореакторного мешка, такого как биореакторного сосуда 40, заключает в себе крепление порта 104 к части стенки 100 с использованием крепежного механизма. В одном варианте осуществления крепежный механизм заключает в себе этап соединения склеиванием. В другом варианте крепежный механизм может включать в себя термическую сварку, например, вдоль зоны 114 термической сварки. В одном варианте осуществления зона 114 термической сварки полностью окружает порт 104 так, чтобы создавалось уплотнение, предотвращающее утечку реакционной смеси из биореактора 40. Порт 104 заводского изготовления включает в себя отверстие 116, выполненное с возможностью доступа непосредственно во внутреннюю часть биореакторного мешка 40 с помощью датчика, даже после того, как завершается этап соединения. По меньшей мере, в одном варианте осуществления сенсорный блок, имеющий два отдельных датчика, может быть выполнен внутри трубки, которая может быть непосредственно присоединена к трубному штуцеру 110, например, как описано более подробно относительно Фиг. 4A и 4B.

[0024] Фиг.4A и 4B представляют собой виды сбоку в поперечном разрезе и сверху, соответственно, множества датчиков, прикрепленных к одноразовому биореактору 240 посредством порта 204 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. В одном варианте осуществления порт 204 выполнен с возможностью вмещать множественные датчики через единственную отверстие 202 в стенке 200 мешка. Использование порта, такого как порт 204, допускает для множественных датчиков находиться во флюидальном контакте с реакционной смесью внутри биореактора 240, сводя к минимуму риск утечки во время производственного процесса.

[0025] Фиг.4A представляют собой вид сбоку в поперечном разрезе множества датчиков, расположенных в единственном порте 204 одноразового биореакторного мешка 240 в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. Датчики 126,128 обычно герметически закрыты внутри порта 204. В показанном примере датчики 126, 128 представляют собой датчики pH, такие как те, которые описаны в Патенте США № 8900855. Однако варианты осуществления настоящего изобретения могут применяться на практике с любыми пригодными датчиками.

[0026] В одном варианте осуществления биореакторный мешок 240 включает стенку 200 мешка с отверстием 202. Отверстие 202 выполнено с возможностью вмещения порт 204. Порт 204 выполнен с возможностью вмещать любой из множества датчиков технологических параметров и предусматривать датчик с флюидальным контактом с реакционной смесью внутри биореакторного мешка 240, и потому датчик может обеспечивать воспринимаемую информацию технологического параметра.

[0027] В одном варианте осуществления порт 204 включает в себя фланец 206, который неподвижно прикреплен к стенке 200 мешка. В одном варианте осуществления неподвижное прикрепление включает клейкий слой 212, присоединенный на первой стороне к стенке 200 мешка и на второй стороне к фланцу 206. В другом варианте осуществления неподвижное прикрепление включает термическую сварку между фланцем 206 и стенкой 200 мешка таким образом, чтобы часть фланца 206 приплавилась к стенке 200 мешка. В одном варианте осуществления фланец 206 и стенка 200 мешка включает аналогичный материал, а термическая сварка включает нагревание соответствующих областей 212 термической сварки свыше их температур плавления, так что они сплавляются в один слой. В одном варианте осуществления сплавленная часть создает уплотнение 214, которое простирается вокруг всего порта 204.

[0028] Описанные здесь варианты осуществления могут таким образом предусматривать единственный порт для размещения многосенсорного измерительного устройства или множества отдельных датчиков. Например, если порт может вмещать один датчик pH и один датчик DO, то вместо производственного процесса, который включает сварку двух портов на мешке с использованием двух отдельных сварочных процессов, необходим только один сварочный процесс. Кроме того, специально предполагается, что при желании отдельные датчики могут быть активированы по отдельности. Кроме того, в одном варианте осуществления, если один из датчиков 126 или 128 не прикреплен, соответствующий вход, 226 или 228, соответственно, может быть герметизирован, закупорен или закрыт по-другому, так чтобы реакционная смесь внутри биореакторного мешка 240 была защищена от загрязнения и/или утечки из мешка 240. В одном варианте осуществления входы 226 и 228 могут включать одноходовой клапан, выполненный с возможностью вводить датчик 126 или 128 без позволения флюиду из мешка 240 контактировать с нестерильной средой снаружи мешка 240.

[0029] Датчики 126, 128 могут воспринимать одинаковый параметр, например, pH, или они могут воспринимать различные технологические параметры внутри биореактора 240. Датчики 126, 128 могут любое из: датчиков температуры, датчиков давления, датчиков растворенного кислорода, датчиков диоксида углерода, кондуктометрических датчиков, датчиков pH, колориметрических датчиков или любых других пригодных датчиков. Датчики 126 и 128 могут также быть взаимозаменяемыми, исходя из предполагаемой реакции внутри биореактора 240, а также соответственных технологических параметров для предполагаемой реакции.

[0030] Наряду с тем, что иллюстрированный вариант осуществления относительно Фиг. 4A и 4B показывает два отдельных датчика 126, 128, дополнительные датчики могут быть установлены внутри порта 204 в соответствии с дополнительными вариантами осуществления настоящего изобретения. Кроме того, там, где датчики 126, 128 одинакового типа, определенно предполагается, что каждый из двух датчиков может иметь различные рабочие характеристики или диапазон. Например, первый датчик давления может иметь диапазон 0-100 PSI (Pounds per Square Inch, фунт/кв.дюйм), хотя второй датчик давления может только иметь диапазон в пределах 5-10 PSI, но может иметь высокие точность и воспроизводимость в пределах указанного диапазона.

[0031] Фиг.5 иллюстрирует пример способа для конструирования уничтожаемого после использования биореакторного мешка и порта датчика в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения. В одном варианте осуществления может использоваться способ 500 для создания биореакторного мешка, такого как мешок 40 или мешок 240, описанных выше относительно Фиг. 1-4.

[0032] Материал для биореакторного мешка получают в блоке 510. В одном варианте осуществления биореакторный мешок состоит из полимера, выбранного для свойств, способствующих условиям намеченной реакции. Например, биореакторный мешок, такой как мешок 240, может состоять из материала, который является инертным или нереакционноспособным с любыми растворителем, реагентами и/или катализаторами, используемыми в реакции, для которой разработан биореакторный мешок.

[0033] Биореакторный мешок формируют в блоке 520. В одном варианте осуществления биореакторный мешок включает единственную часть из полимерного материала, нагретую и выдутую в желательную форму. Однако могли также использоваться другие процессы формирования. В другом варианте осуществления биореакторный мешок формируется из многих частей полимерного материала, соединенных множеством швов. В одном варианте осуществления формирование биореакторного мешка проводится в стерильной среде так, чтобы внутренняя сторона биореактора оставалась стерильной и/или незагрязненной. В другом варианте осуществления стерилизация биореакторного мешка включает отдельный этап в рамках способа 500 и может осуществляться или до, или после того, как порт датчика закрепят в отверстии на стенке биореакторного мешка.

[0034] Отверстие создают в биореакторном мешке в блоке 530. По меньшей мере, в одном варианте осуществления биореакторный мешок, однако, формируют с уже существующим отверстием. Отверстие может быть сформирована путем удаления части стенки мешка, например, с помощью дыропробивного механизма или любого другого пригодного механизма.

[0035] Порт получают в блоке 550. В одном варианте осуществления порт включает в себя аналогичный материал, как биореакторный мешок. В другом варианте осуществления порт включает в себя не такой материал, как биореакторный мешок. В одном варианте осуществления и биореакторный мешок, и порт включают в себя пластик. В одном варианте осуществления порт предусматривает фланец, выполненный с возможностью располагаться в контакте с внутренней стороной стенки мешка. В одном варианте осуществления основная часть порта и фланец состоят из различных материалов.

[0036] Порт прикрепляют к биореакторному мешку в блоке 540. Часть порта, например, фланец 206 порта 204, устанавливают в биореакторном мешке так, чтобы она могла быть неподвижно присоединена к внутренней стенке мешка. В другом варианте осуществления порт неподвижно прикреплен к наружной стороне стенки мешка. Порт может быть неподвижно присоединен к биореакторному мешку с использованием клейкого слоя или использованием процесса термической сварки.

[0037] В одном варианте осуществления, порт неподвижно присоединен к биореакторному мешку так, чтобы любой из множества датчиков мог вставляться в отверстие порта и располагаться в контакте с реакционным флюидом. Например, в одном варианте осуществления информация датчика, относящаяся к любому из pH 542, концентрации реагента или продукта 544, растворенному кислороду 546, проводимости 548, температуры 552, или другому соответствующему технологическому параметру, может быть получена посредством порта. В одном варианте осуществления порт выполнен с возможностью принимать мультисенсор, который может обеспечивать сигналы датчиков для множества технологических параметров. В другом варианте осуществления порт выполнен с возможностью принимать многочисленные датчики, каждый из которых выполнен с возможностью принимать сигналы датчика для технологического параметра.

Реферат

Группа изобретений относится к биотехнологической промышленности, в частности к оборудованию, используемому для создания и поддержки биологических реакций любых целей. Одноразовый биореакторный сосуд содержит стенку биореакторного мешка, имеющую внутреннюю сторону и наружную сторону, и единственное отверстие, проходящее от внутренней стороны до наружной стороны; внутренняя сторона выполнена с возможностью контакта с реакционной смесью и ее вмещения, порт, установленный в отверстии. Порт включает фланец, неподвижно присоединенный к биореакторному мешку так, чтобы поддерживалось флюидальное уплотнение по окружности фланца, и первый датчик, выполненный с возможностью распознавания параметра первого процесса и размещенный внутри порта, и второй датчик, выполненный с возможностью распознавания параметра второго процесса. Второй датчик также размещен внутри порта таким образом, что порт поддерживает первый и второй датчики внутри единственного отверстия в стенке биореакторного мешка. При этом по меньшей мере один датчик выполнен с возможностью распознавания параметра, выбранного из группы, состоящей из рН, концентрации реакционной смеси, концентрации растворенного кислорода, проводимости, температуры и давления. Способ изготовления одноразового реакционного сосуда включает образование реакционной камеры, имеющей стенку с единственным в ней отверстием; герметичное прикрепление порта к единственному отверстию реакционной камеры; и присоединение первого и второго датчиков к реакционной камере посредством порта таким образом, что каждый из первого и второго датчиков проходит через порт и через стенку и входит в контакт с реакционной смесью внутри реакционной камеры. Группа изобретений обеспечивает повышение удобства эксплуатации одноразового биореакторного сосуда при одновременном сокращении материальных затрат. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 8 ил.

Формула