Инсектоакарицидная композиция - RU2055476C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к инсекто-акарицидной композиции и к ее использованию в обработке вредных насекомых.

Ненасыщенные амиды, имеющие цепь из метиленовых звеньев с числом атомов углерода 1-10, возможно имеющие как минимум один атом кислорода или дополнительную метиленовую группу, как известно, являются пестицидами или инсектицидами, имеющими различные концевые группы, перечень которых включает в себя фенильную группу, возможно, содержащую заместители (Европейские заявки NN 228222, 194764, 225011, заявка Японии N 57-212150, Meisters and Wailes: Aust. J. Chem, 1966, 19, 1215, Vig. et. al: J. And Chem. Soс. 1974, 51, (9), 817), или пиридильную группу, возможно содержащую заместители (Европейская заявка N 269457), или конденсированную лициклическую систему (Европейские заявки NN 143593, 228853), дигалоиндвинильную группу или возможно содержащую заместители: этинильную группу (Европейская заявка N 228222).

Отсутствует информация о каких-либо промежуточных циклоалкильных группах, связывающих диеновый фрагмент с концевой группой.

Н. О. Нuisman et. al. Rev. trav. Chim. 77, 97-102, (1958) сообщают о группе 5-(2,6, 6-триметилциклогексил)2,4-пентадиенамидов как об инсектицидах.

Обнаружено, что новые ненасыщенные амиды, содержащие 1,2-циклопропильное ядро, соседствующее с диеновым фрагментом и связывающее последний с концевой группой, выбранной из числа возможно замещенных моноциклических ароматических систем или возможно замещенных конденсированных бициклических системах, дигалоидвинильных групп или возможно замещенных этинильных групп, обладают интересными пестицидными свойствами.

Предлагается инсектоакарицидная композиция, содержащая в качесте активного компонента формулы (1):
QQ₁CR₂ CR₃CR₄ CR₅C(=X)NHR₁, (1) где Q фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С₁-С₄-алкокси, галоген-С₁-С₄-алкила, галоген-С₁-С₄-алкокси, однократно С₂-С₄-алкенилом, бензилом, нафтилом, возможно замещенным галогеном, пиридилом, дигалоидвинилом, три-С₁-С₄-алкилсилилом;
Q₁ обозначает циклопропильное ядро, возможно замещенные С₁-С₄-алкилом;
R₂, R₃, R₄ и R₅ обозначают одинаковые или разные группы, причем как минимум одна из них представляет собой водород, а остальные независимо друг от друга представляют собой группы, выбранные из галогена С₁-С₄-алкила; Х обозначает атом кислорода;
R₁ С_1-8-алкил возможно замещенный С₁-С₄-алкилом или диоксаланилом либо С₂-С₅-алкенил.

Соединения, отвечающие формуле (I), можно использовать для борьбы с вредителями, такими как членистоногие, например, насекомые-вредители и клещи-паразиты, и паразитические черви, например, нематоды.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ борьбы с членистоногими и/или паразитическими червями, который включает в себя воздействие на членистоногое и/или на паразитического червя, или на их окружение, соединения, отвечающего формуле (I), в количестве, обеспечивающем эффективность воздействия.

Изобрретение предлагает также способ борьбы и/или ликвидации вызванных членистоногими и/или паразитическими червями инвазий животных (включая людей) и/или растений (включая деревья) и/или хранящихся продуктов, который включает в себя воздействие на животное или очаг заражения эффективного количества соединения, отвечающего формуле (I).

Соединения, отвечающие формуле (I), и композиции на их основе представляют особую ценность для защиты полевых культур, кормовых растений, плантационных культур, тепличных культур, плодовых деревьев и виноградников, декоративных растений и плантационных и лесных деревьев, например, зерновых (таких как, например, кукуруза, пшеница рис, сорго), хлопка, табака, овощей и овощных культур салатного назначения (таких как, например, бобы, капуста, салат, латук, лук репчатый, помидоры и перец), полевых культур (таких как, например, картофель, сахарная свекла, арахис, соя, масличные семена рапса), сахарного тросника, пастбищ и кормовых культур (таких как, например, кукуруза, сорго, люцерна), плантационных культур (таких как, например, чай, кофе, какао, бананы, масличная пальма, кокосы, каучуконосы, пряности), плодовых деревьев и садов (например, костяники, односемянки, цитрусовых, киви, авокадо, манго, маслин и орехов), виноградников, декоративных растений, цветов и кустарников в оранжереях и в садах и парках, лесных деревьев (как лиственных, так и вечнозеленых) в лесах, на плантациях и в питомниках.

Эти композиции представляют также ценность для защиты лесоматериалов (растущих, срубленных, переработанных, хранящихся или оструктуренных) от нападения пильщиков (например, Wrocerus) или жуков (например, жуков-короедов, платиподидов, ликтидов, бострицидов жуков-дровосеков, анобиидов).

Другой областью их применения является защита хранящихся продуктов, таких как, например, зерно, фрукты, орехи, пряности и табак, в цельном и размолотом виде и в виде составных продуктов, от нападения моли, жуков и клещей. Они защищают также хранящиеся продукты животного происхождения, такие как, например, шкуры, волосы, шерсть и перья в натуральном или переработанном виде (например, ковровые или текстильные изделия) от нападения моли и жуков; а также хранящиеся мясо и рыбу от нападения жуков, клещей и мух.

Композиции на основе соединений, отвечающих общей формуле (I), представляют особую ценность для борьбы с членистоногими или паразитическими червями, которые являются вредными для человека и домашних животных, или размножаются в них, или действуют как переносчики заболеваний человека и домашних животных, названными выше, более конкретно, для борьбы с клещами, вшами, блохами, мелкими двукрылыми насекомыми, кусающимися насекомыми.

Соединения, отвечающие формуле (I), можно использовать для этих целей, применяя их в разбавленном виде, в форме дезинфицирующего раствора, разбрызгиваемого раствора, тумана, лака, пены, дуста, порошка, водной суспензии, пасты, геля, крема, шампуня, жира, горючего твердого вещества, парообразующего мата, горючей спирали, отравленной приманки, кормовой добавки, смачивающегося порошка, гранул, аэрозоля, эмульгируемого концентрата масляных суспензий, масляных растворов, упаковок под давлением, пропитанных изделий, выливаемого на поверхность препарата или в других стандартных формах, хорошо известных специалистам в данной области. Концентрированные дезинфицирующие растворы не применяют per se, но разбавляют водой и погружают животных в дезинфицирующую ванну, содержащую дезинфицирующий промывочный раствор. Разбрызгиваемые растворы можно применять вручную или с помощью дуговой штанги опрыскивателя. Обрабатываемые животное, почву, растение или поверхность можно насытить разбрызгиваемым раствором, применяя большие объемы, или покрыть их поверхности разбрызгиваемым раствором, применяя малые или сверхмалые объемы. Водяные суспензии можно применять так же, как разбрызгиваемые растворы или дезинфицирующие расторы. Пылевидные препараты (дусты) можно наносить с помощью машины для внесения порошкообразных препаратов или, в случае обработки животных, помещать в перфорированные мешки, прикрепленные к деревьям.

Пасты, шампуни и жировые препараты можно применять мануально или распределять по поверхности инертного материала, такого, об который животные трутся и переносят таким образом препарат себе на шкуры. Выливаемые на поверхность препараты распределяют в виде порции жидкости небольшого объема на спине животного таким образом, чтобы вся жидкость или большая ее часть осталась на животном.

Соединения, отвечающие формуле (I), можно формулировать или в виде, готовом для непосредственного применения для животных, растений или поверхностей, или в виде, требующем разбавления перед употреблением, но обе формы содержат оединение, отвечающее формуле (I), в смеси одним или несколькими носителями или разбавителями. Носители могут быть жидкими, твердыми или газообразными, или содержать смеси таких веществ, а соединение формулы (I) может присутствовать в концентрации 0, 025-99% массовых/объемных, в зависимости от того, требует ли данная форма дальнейшего разбавления или нет, предпочтительно 0,1-70 мас.

Пылевидные препараты, порошкообразные препараты и гранулированные препараты, а также другие твердые формы, содержащие соединение формулы (I) в смеси с порошкообразным твердым инертным носителем, например, с подходящими глинами, каолином, бентонитом, аттальпугитом, активированным углем, тальком, слюдой, мелом, гипсом, трикальцийфосфатом, порошкообразной пробкой, силикатом магния, носителями растительного происхождения, крахмалом и диатомитовыми почвами. Такие твердые формы, как правило, готовят пропиткой твердых разбавителей растворами соединения формулы (I) в летучих растворителях, выпариванием растворителя и, если желательно, размалыванием полученных продуктов с получением порошка, или, если желательно, гранулированием, прессованием или капсулированием продуктов.

Разбрызгиваемые растворы, содержащие соединение формулы (I), могут включать в себя раствор в органическом растворителе (например, в нижеперечисленных растворителях), или эмульсию в воде (дезинфицирующий моющий раствор или разбрызгиваемый моющий раствор), приготовляемую на месте использования из эмульгируемого концентрата, который можно также использовать для дезинфекции. Концентрат предпочтительно содержит смесь активного ингредиента с органическим растворителем (или органический растворитель отсутствует), и один или несколько эмульгаторов. Количество растворителя, присутствующего в смеси, может меняться в широких пределах, но предпочтительно составляет 0-90% массовых/объемных композиций, растворитель может быть выбран из числа нижеследующих: керосин, кетоны, спирты, ксилол, ароматические углеводороды и другие растворители, известные в данной области техники. Концентрация эмульгаторов может меняться в широких пределах, но предпочтительно составляет 5-25% массовых/объемных, и эмульгаторы обычно представляют собой неионные поверхностно-активные вещества, включая полиоксиалкиленовые сложные эфиры и анионные поверхностно-активные вещества, включая лаурилсульфат натрия, сульфаты простых эфиров жирных спиртов, натриевые и кальциевые соли алкиларилсульфонатов и алкилсульфосукцинатов, катионные эмульгаторы, амфотерные эмульгаторы.

Парообразующие маты, как правило, представляют собой смесь хлопка и целлюлозы, спрессованные в щитки размером приблизительно 35х22х3 мм, обработанные концентратом (до 0,3 мл), одержащим активиный ингредиент в органичеком растворителе, и возможно антиоксидант, краситель и ароматический компонент. Инсектицид испаряют, используя источник тепла, например, электрический нагреватель матов.

Горючие твердые вещества, как правило, содержат порошок древесины и связывающего вещества, смешанные с активным ингредиентом и сформованным в виде полосок (обычно спиралевидных). Могут быть также добавлены краситель и фунгицид.

Смачивающиеся порошки содержат инертный твердый носитель, один или несколько поверхностно-активных агентов, и возможно стабилизаторы и/или антиоксиданты.

Эмульгируемые концентраты содержат эмульгирующие агенты и часто органический растворитель, такой как, например, керосин, кетоны, спирты, ксилолы, ароматические углеводороды, и другие растворители, известные в данной области техники.

Смачивающиеся порошки и эмульгируемые концентраты, как правило, разбавляются, например водой перед использованием.

Лаки содержат раствор активного ингредиента в органическом растворителе вместе со смолой и возможно пластификатор.

Дезинфицирующие моющие растворы можно приготовлять не только из эмульгируемых концентратов, но также из смачивающихся порошков, мыльных дезинфицирующих растворов и водных суспензий, содержащих соединение формулы (I) в смеси с диспергирующим агентом одним или несколькими поверхностно-активными агентами.

Водные суспензии соединения формулы (I) могут содержать суспензию в воде вместе с суспендирующим, стабилизирующим или каким-либо другим агентом. Суспензии или растворы можно применять per se или в разбавленном виде известным способом.

Жировые препараты (или мази) можно приготовить из растительных масел, синтетических сложных эфиров жирных кислот или из жира с инертной основой, такой как, например, мягкий парафин. Соединение формулы (I) предпочтительно равномерно распределяют в растворе или суспензии. Жировые препараты можно также приготовить из эмульгируемых концентратов, разбавляя их мазевой основой.

Пасты и шампуни также представляют собой полужидкие препараты, в которых соединение формулы (I), может находиться в виде однородной дисперсии в подходящей основе, такой как, например, мягкий или жидкий парафин, или изготовлены на нежировой основе с глицерином, растительным клеем или подходящим мылом. Как и жировые препараты, шампуни и пасты обычно применяют без дальнейшего разбавления и поэтому они должны содержать соответствующий процент соединения формулы (I), требуемый для обработки.

Аэрозольные разбрызгиваемые растворы можно приготовить в виде простого раствора активного ингредиента в аэрозольном пропелленте и сорастворителе, таких как, например, галоидалкилы и вышеуказанные растворители соответственно. Выливаемые на поверхность препараты можно приготовить в виде раствора или суспензии соединения формулы (I) в жидкой среде. Птицу-хозяина или млекопитающее-хозяина можно также защитить от инвазии клещевыми эктопаразитами с помощью ношения ими соответствующим образом профилированных пластмассовых изделий, пропитанных соединением формулы (I). Такие изделия включают пропитанные хомуты, бирки, повязки, пластинки и ленты, закрепленные на соответствующих участках тела. Подходящим материалом для этих изделий является поливинилхлорид (ПВХ).

Концентрация соединения формулы (I), применяемая к животному или к участкам, находящимся на открытом воздухе, меняется в зависимости от выбранного соединения, интервала между обработками, природы препарата (его вида), и предлагаемой инвазии, но, как правило 0,001-20,0% массовых/объемных, и предпочтительно от 0,01-10% соединения можно присутствовать в применяемом препарате. Количество соединения, наносимое на животное, меняется в зависимости от способа применения, размера животного, концентрации соединения в применяемом препарате, способа разбавления препарата и вида препарата, но, как правило, лежит в интервале 0,0001%-0,5% по массе, исключая неразбавленные препараты, например, выливаемые на поверхность, которые, как правило, наносятся в концентрации 0,1-20% предпочтительно 0, 1-10% Количество соединения, применяемого для хранящихся продуктов, как правило, лежит в интервале 0,1-20 ррm. Разбрызгиваемые в пространстве растворы можно применять так, чтобы создать среднюю начальную концентрацию соединения формулы (I), от 0,001 до 1 мг на кубический метр обрабатываемого пространства.

Композиция соединений формулы (I) используется также для защиты и обработки растений, в этом случае применяют такое количество активного ингредиента, которое эффективно по отношению к насекомым, клещевым паразитам и нематодам. Интенсивность применения меняется в зависимости от выбранного соединения, вида препарата, способа применения, вида растения, плотности посадки растения и вероятного заражения, а также от других подобных факторов, но, как правило, обычная норма для сельскохозяйственных культур лежит в интервале от 0,001 до 3 кг/га, предпочтительно в интервале 0,01-1 кг/га. Обычно применяемые в сельском хозяйстве препараты содержат от 0,0001% до 50% соединения формулы (I), обычно 0,1-15% по массе соединения формулы (I).

Пылевидные, жировые, пастообразные и аэрозольные препараты обычно применяют произвольным способом, как это описано выше, и в применняемом препарате может содержаться 0,001-20% массовых/объемных соединения формулы (I).

Найдено, что композиции соединений формулы (I) обладают активностью по отношению к обыкновенной мухе комнатной (Musca domestica). Кроме того, определенные соединения формулы (I) обладают активностью по отношению к другим членистоногим-вредителям, включая Myzus persical, Fetranychus urticae. Plutella xylostella, Culex spp. Tribolium costasieum, Sitophilus granarius, Periplaneta americana и Blattella germanica. Композиции изобретения таким образом полезны при борьбе с членистоногими, например, с насекомыми и клещами, в любой области, где они являются вредителями, например, в сельском хозяйстве, в живодноводстве, в народном здравоохранении и в быту.

Соединения I можно сочетать с одним или несколькими другими ингредиентами, обладающми пестицидной активностью (например, пиретроидами, карбаматами и органофосфатами) и/или с аттрактантами, репеллентами, бактериоцидами, фунгицидами, нематоцидами, гельминтоцидами и им подобными. Найдено, что активность заявляемых соединений можно увеличить добавлением синергиста или потенциирующего средства, например одного из синергистов класса ингибиторов оксидаз, такого как, например, пиперониблутоксид; второго соединения формулы I или пиретроидного пестицидного соединения. Когда в композиции присутствует синергист ингибитор оксидазы, отношение синергиста к соединению формулы (I) лежит в интервале от 25:1 до 1:25, например, около 10:1.

Стабилизаторы для предотвращения какого-либо химического разрушения, которому могут подвергаться заявляемые соединения, включают, например антиоксиданты (такие как, например, токоферолы, бутилоксианизол и бутилокситолуол) и органические или неорганические основания, например, триалкиламины, например, триэтиламин.

Примеры композиций.

1. Эмульгируемый концентрат Соединение формулы (I) 10,00 Алкилфенолэтоксилат^х 7,50 Алкиларилсульфонат^х 2,50 Ароматический растворитель С₈ -С₁₃ 80,00

2. Эмульгируемый концентрат Соединение формулы (I) 10,00 Алкилфенолэтоксилат^х 2,50 Алкиларилсульфонат^х 2,50 Растворитель класса кетонов 64, 00 Ароматический растворитель С₈-С₁₃ 18,00 Антиоксидант 3,00

3. Смачиваемый порошок Соединение формулы (I) 5,00 Ароматический раствори- тель С₈-С₁₃ 7,00
Ароматический раство- ритель С₁₈ 28,00 Китайская глина 10,00 Алкиларилсульфонат^х 1,00
Нафталинсульфоновая кислота^х 3,00 Диатомовая земля 46, 00

4. Дуст Соединение формулы (I) 0,50 Тальк 99,50
5. Приманка Соединение формулы (I) 0,5 Cахар 79,5 Парафиновый воск 20,0

6. Эмульсионный концентрат Соединение формулы (I) 5,00
Ароматический раство- ритель С₈-С₁₃ 32,00 Цетиловый спирт 3,00
Моноолеат полиоксиэти- ленглицерина^х 0,75
Сложные эфиры^х полио- ксиэтиленсорбитна^х 0,25 Силиконовый раствор 0,1 Вода 58,9

7. Суспензионный концентрат Соединение формулы (I) 10,00 Алкиларилэтоксилат^х 3,00 Силиконовый раствор 0,1 Алкандиол 5,0 Мелкодисперсный кизельгур 0,50 Ксантановая смола 0,20 Вода 80,0 Буферный агент 1,2

8. Микроэмульсия Соединение формулы (I) 10,00 Моноолеат полиоксиэти- ленглицерина^х 10,00 Алкандиол 4,00 Вода 76,00

9. Диспергируемые в воде гранулы Соединение формулы (I) 70,00 Поливинилпирролидин 2,50 Алкиларилэтоксилат 1,25 Алкиларилсульфонат 1,25 Китайская глина 25,00

10. Гранулы Соединение формулы (I) 2,00 Алкилфенолэтоксилат^х 5,00 Алкиларилсульфонат^х 3,00 Ароматический раство- ритель С₈ -С₁₃ 20,00 Гранулы из кизельгура 70,00

11. Аэрозоль (упаковка под давлением) Соединение формулы (I) 0,3 Пиперонилбутоксид 1,5 Насыщенный углеводо- родный растворитель С₈-₁₃ 58, 2 Бутан 40,0

12. Аэрозоль (упаковка под давлением) Соединение формулы (I) 0,3 Насыщенный углеводородный растворитель С₈-С₁₃ 10,0 Моноолеат сорбита^х 1,0 Вода 40,0 Бутан 48,7
13. Аэрозоль (упаковка под давлением) Соединение формулы (I) 1,00 СО₂ 3,00 Моноолеат полиоксиэти- ленглицерина^х 1,40 Пропанон 38,00 Вода 56,60

14. Лак Соединение формулы (I) 2,50 Смола 5,00 Антиоксидант 0,50 Высокоароматический уайт-спирит 92,00

15. Разбрызгиваемый раствор (готовый к употреблению) Соединение формулы (I) 0,10 Антиоксидант 0,10 Керосин без запаха 99,8

16. Разбрызгиваемый раствор, содержащий потенцирующее средство (готовый к употреблению) Соединение формулы (I) 0,10 Пиперонилблутоксид 0,50 Антиоксидант 0,10 Керосин без запаха 99,30

17. Микрокапсулированный состав Соединение формулы (I) 10,0
Ароматический раство- ритель С₈-₁₃ 10,0 Ароматический диизоцианат 4, 5 Алкилфенолэтоксилат^х 6,0 Алкилдиамин 1,0 Диэтилентриамин 1,0 Концентрированная соляная кислота 2,2 Ксантановая смола 0,2 Толкоизмельченная дву- окись кремния 0,5 Вода 64,6

х поверхностно-активное вещество;
реагируют с образованием полимочевинных стенок микрокапсулы.

Антиоксидант может представлять собой любое из нижеперечисленных соединений или их сочетание:
Бутилированный окситолуол
Бутилированный оксианизол
Витамин С (аскорбиновая кислота)
Получение соединений общей формулы I.

Общие синтетические способы и методики.

Разнообразные соединения были синтезированы и охарактеризованы в соответствии с нижеследующими экспериментальными методиками.

¹Н ЯМР-спектры были получены на спектрометре Bruker АМ-250 для раствора в дейтеpохлоpофоpте с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта; результаты приведены в виде м.д. от количества ТМС, числа протонов, числа пиков, константы спин-спинового взаимодействия I, Гц.

За протеканием реакции удобно также следить с помощью алюминиевых пластинок, предварительно покрытых слоями силикагеля толщиной 0,25 мм, содержащими флюоресцентный индикатор, проявляемых в подходящем растворителе или в смеси растворителей. Температура дана в градусах Цельсия.

Обычно обработку реакционной смеси проводили следующим образом.

Реакционную смесь разделяли между органическим растворителем и водой. Фазы отделяют друг от друга, и органическую фазу промывают как минимум эквивалентным объемом разбавленного водного раствора основания, а затем насыщенным рассолом. Затем органическую фазу сушили над осушителем, обычно над сульфатом магния, и фильтровали. Удаляли летучие растворители, и полученный продукт подвергали соответствующей очистке, после чего использовали в следующей стадии синтеза или анализировали как конечный продукт.

Исходный альдегид, коричную кислоту и амин получали от Aldrich, BDH, Fluorochem, Fluka и Lancaster Synthesis, исключая следующие исходные соединения, получение которых описано ниже.

а) 4-Трифторметоксибензойную кислоту (5 г) (от Fluorochem) в этаноле (100 мл) обрабатывали концентрированной серной кислотой (1 мл). После нескольких часов кипячения с обратным холодильником смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали обычным путем с получением этил-4-трифторметоксибензоата (5 г).

ЯМР¹Н: 8,90 2H [дублет (д)] 7,22 (2Н, д), 4,37 [2Н, квартет (к)] 1,40 3H [триплет (Т)]
Указанный сложный эфир (5 г) в дихлометане (40 мл) в атмосфере азота при -20^о обрабатывали диизобутилалюминийгидридом 43 мл). После 18 ч при 25^о добавляли разбавленную соляную кислоту, и смесь обрабатывали обычным путем, получая 4-трифторметоксибензиловый спирт, ЯМР¹ Н: 7,24 (2Н, д), 7,15 (2Н, д), 4,52 [2H, синглет (с)] 3,37 (3Н, с).

Указанный спирт окисляли, используя условия Swern, a (оксалилхлорид, 2,05 мл; диметилсульфоксид, 3,33 мл, триэтиламин, 14,8 мл), в дихлорметане, получая 4-трифторметоксибензальдегид (4 г).

ЯМР¹Н: 10,04 (2Н, с), 7,98 (2Н, д), 7,35 (2Н, д).

b) 4-бром-2-фтортолуол (от Fluorochem) в ледяной уксусной кислоте (88 мл) и уксусным ангидриде (89,7 г), охлаждали до -10^о. По каплям добавляли серную кислоту (11,7 г), поддерживая температуру реакции ниже -5^о. Триоксид хрома (14,7 г) добавляли порциями при 0^оС, смесь выливали в лед (300 г) и обрабатывали обычным путем, получая диацетоксиметил-2-фтор-4-бром-бензол.

Указанный диацетат в этаноле (30 мл) и воде (30 мл) обрабатывали концентрированной серной кислотой (3 мл). После нескольких часов кипячения с обратным холодильником раствор концентрировали, и остаток обрабатывали обычным путем, получая 2-фтор-4-бромбензальдегид (4,89 г).

ЯМР¹Н: 10,3 (1Н, с), 7,5 [3Н, мультиплет (м)]
d) К суспензии 4-хлор-3-трифторметиланилина (от Fluorochem) (15,9 г) в воде (16 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (18 мл). Добавляли лед (30 г) и смесь охлаждали до 0^о и обрабатывали раствором нитрида натрия (5,6 г) в воде (8 мл). Через 15 мин смесь делали нейтральной по конго-рот добавлением раствора ацетата натрия (8 г) в воде (10 мл). Раствор формальдоксима, приготовленный из гидрохлорида формальдоксима (от Lancaster) (9,9 г) и ацетата натрия (от BDH), в воде (57 мл), при 10^оС обрабатывали сульфатом меди (2 г) (от BDH) и сульфитом натрия (0,34 г) и затем раствором ацетата натрия (55 г) в воде (60 мл). Ранее приготовленную смесь (содержащую производное анилина) добавляли по каплям при 10-15^о . После 1 ч при 15^о добавляли соляную кислоту (77 мл) и смесь обрабатывали обычным путем. Очистка дистилляцией (80^о, 0,5 мм рт.ст.) давала 4-хлоp-3-трифторметилбензальдегид (1,5 г).

е) К нафтойной кислоте (50 г) (от Аldrich) в ледяной уксусной кислоте при нагревании с обратным холодильником добавляли несколько капель брома (от ВDH), а затем йод (0,5 г) (от BDH). В течение 1 ч по каплям добавляли бром (15 мл). Смесь охлаждали до 25^о и перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали, растворяли в горячей воде и обрабатывали концентрированной соляной кислотой. Осадок отфильтровывали и сушили над пятиокисью фосфора (от ВDH), получая 5-бром-2-нафтойную кислоту (перекристаллизация из этанола) (28 г). Температура плавления 261-2^о.

ЯМР¹H: (DMCl₃), 8,60 (1H, c), 8,00 (5Н, м), 7,40 (1Н, м).

Вышеуказанную кислоту (34 г) в этаноле (240 мл) обрабатывали концентрированной серной кислотой (0,5 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. Дальнейшая обработка реакционной смеси, осуществленная обычным путем, давала этил-5-бром-2-нафтоат (23 г). Температура плавления: 52-54^о .

ЯМР¹H: 8,68 (1Н, с), 7,80-8,35 (4Р, м), 7,43 [1Н, двойной дублет (дд)] 4,50 (2Н, к), 1,48 (3Н, т).

П р и м е р 1. (±)-(2

/ 4E) N -(1, 2-диметилпропил)-5-[транс-2- (4-бромфенил)циклопропил]пента-2,4-диенамид(соединение 1).

(i) 4-Бромбензальдегид (9,25 г) растворяли в сухом дихлорметане (250 мл) при 25^оС в атмосфере азота. Карбометоксиметоксиметилентрифенилфосфоран (17,4 г) (от Lancaster) добавляли к раствору и полученный раствор перемешивали при 25^оС в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток промывали гексаном и отфильтровывали. После удаления гексана в вакууме получали этиловый эфир 4-бромкоричной кислоты (12,12 г).

ЯМР¹H: 7,35 (5Н, м), 6,38 (1Н, д), 4,1 (2Н, к), 1,35 (3Н, т).

(ii) Этиловый эфир 4-бромкоричной кислоты (12,12 г) растворяли в сухом дихлорметане (50 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -20^оС. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (100 мл 1М раствора в дихлорметане) (от Aldrich). Раствору давали нагреться до 25^оС, затем перемешивали в течение 18 ч, затем разделяли раствор между простым эфиром и разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая 3-(4-бромфенил)пропен-2-1-ол (8,9 г).

ЯМР¹Н: 7,28 (2Н, д), 7,05 (2Н, д), 6,45 (1Н, д), 6,25 (1Н, т), 4,25 (2Н, д), 2,0 (1Н, с).

(iii) Вышеуказанный спирт (1,07 г) суспендировали в гексане (50 мл) при комнатной температуре и охлажлали до -20^о в атмосфере азота. Диэтилцинк (от Aldrich) (22,7 мл 1,1 М раствора в гексане) добавляли по каплям, затем добавляли дийодметан (от Aldrich) (4,1 мл). Давали смеси медленно нагреться до 25^оС, затем перемешивали в течение 18 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь простым эфиром. Совмещенные эфирные экстракты промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия сушили над сульфатом магния и удаляли растворители в вакууме. Хроматографическая очистка (силикагель, простой эфир/гексан) давала (±)-

-2-(4-бромфенил)-1-окси-метилциклопропан (0,53 г).

ЯМР¹Н: 7,38 (2Н, д), 6,95 (2Н, д), 3,65 (2Н, д), 1,8 (1Н, м), 1,55 (1Н, с), 1,44 (1Н, м), 0, 95 (2Н, м).

(iv) Оксалилхлорид (от Aldrich) (0,22 мл) растворяли в дихлорметане (3 мл) и охлаждали до -70^оС в атмосфере азота. По каплям добавляли раствор диметилсульфоксида (от ВDH) (0,36 мл) в дихлорметане (1 мл). Через 5 мин добавляли вышеуказанный спирт (0,53 г) в дихлорметане (4 мл) и перемешивали суспензию при -70^оС в течение 30 мин. Добавляли триэтиламин (от Aldrich) (1,6 мл) и давали смеси нагреться в течение 1 ч до 0^о . Дальнейшая обработка полученной смеси, осуществленная обычным путем, давала (±)-

-[2-(4-бромфенил)циклопропил]-метаналь, который был использован непосредственно.

ЯМР¹Н: 9,4 (1Н, д), 7,33 (2Н, д), 6, 9 (2Н, д), 2,54 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 1,0-1,9 (2Н, м).

(v) Раствор диизопропиламида лития в сухом тетрагидрофуране, приготовленный из н-бутиллития (от Aldrich) (1,6 мл) и диизопропиламина (от Aldrich) (0,4 мл), обрабатывали при -60^оС в атмосфере азота раствором триэтил-4-фосфонокротоната (0,58 г) в тетрагидрофуране. Через 2 ч при -60^о добавляли вышеуказанный альдегид (0,52 г). После 18 ч при 25^оС смесь разделяли между простым эфиром и водой, эфирную фракцию обрабатывали так, как это описано выше. Хроматографическая очистка (силикагель, простой эфир/гексан) давала (± )-этил-5-[транс-2-(4-бромфенил)-циклопропил]пента-2,4-диеноат (0,36 г).

ЯМР¹Н: 7,4 (2Н, м), 7,26 (1Н, дд), 6,93 (2Н, д), 6, 28 (1Н, дд), 5,80 (1Н, д), 5,76 (1Н, дд), 4,20 (2Н, к), 2,05 (1Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,35 (2Н, м), 1,30 (3Н, т).

(vi) Вышеуказанный сложный эфир (0,18 г) в сухом толуоле добавляли при -10^оС к комплексу, приготовленному из триметилалюминия (от Aldrich) (0,62 мл 2М раствора в толуоле) и 1,2-диметилпропиламина (от Aldrich) (0,55 г в сухом толуоле). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. обрабатывали 2 N соляной кислотой и отделяли органический слой, который далее обрабатывали так, как это описано выше. Хроматографическая очистка (силикагель, эфир/гексан) давал соединение, указанное в заглавии примера 1, в количестве 0,096 г. Тонкослойная хроматография (силикагель, этилацетат:гексан, 3:7) Rf 0,25, т.пл. 141,9-143,2^о С.

Соединения 2-17, 63, 64, 99 и 100, полученные аналогичным путем с использованием соответствующих альдегида, реагента Виттига и амина, приведены ниже:
Cоединение Название соединения
2 (±)-(2

, 4 )N-изобутил-5-[транс-2-(4-бромфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
3 (±)-(2 , 4 ) -(1, 2-диметилпропил)-5-[транс-2-(3,5-бистрифторметилфенил) циклопропил]пента-2,4-диенамид
4 (±)-(2 , 4 )N-(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(2-нафтил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
5 (±)-(2 , 4 ) неопентил-5-[транс-2-(2-нафтил)циклопропил]пента-2,4-диенамид
6 (±)-(2 / , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(2-нафтил) циклопропил] пента-2, 4-диенамид
7 (±)-(2 , 4 ) -неопентил-5-[транс-2-(4-бромфенил)циклопропил]пента-2,4-диенамид
8 (±)-(2 / , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(4-бромфенил)циклопропил]пента-2, 4-диенамид
9 (±)-(2 / , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(3,5-бис-трифторметилфенил) циклопропил]пента-2,4-диенамид
10 (±)-(2 , 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(4-трифторметилфенил) циклопропил]пента-2,4-диенамид
11 (±)-(2 , 4 ) -изобутил-5-[транс-2-(4-трифторметилфенил)циклопропил] -3-метил-пента-2,4-диенамид
12 (±)-(2 , 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(4-метоксифенил) циклопропил]пента-2,4-диенамид
13 (±)-(2 , 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(4-трифторметоксифенил) циклопропил]пента-2,4-диенамид
14 (±)-(2 , 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(4-бром-2-фторфенил) циклопропил]пента-2,4-диенамид
15 (±)-(2 , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(2-фтор-4-бромфенил) циклопропил]пента-2,4-диенамид
16 (±)-(2 , 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(4-бром-3-фторфенил) циклопропил]пента-2,4-диенамид
17 (±)-(2 , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(бром-3-фторфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
63 (±)-(2 , 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) циклопропил]пента-2/4-диенамид
64 (±)-(2 , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(4-хлор-3-трифторметилфенил) циклопропил]пента-2,4-диенамид
99 (±)-(2 , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(5-бром-2-нафтил)циклопропил]пента-2,4-диенамид
100 (±)-(2 , 4 ) -(2-метилпропенил-2-)3-метил-5-[транс-2-(бром-2-нафтил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
П р и м е р 2. (±)-(2 , 4 ) -изобутил-5-транс-2-(3-трифторметилфенил)циклопропил пента-2,4-диенамид (соединение 18).

(i) Раствор m-трифторметилкоричной кислоты (10,4 г) в этаноле (120 мл) нагревали с обратным холодильником в присутствии серной кислоты (6 мл) в течение 8 ч. После удаления растворителя в вакууме и обработки, осуществленной обычным путем, получали этиловый эфир m-трифторметилкоричной кислоты (12,1 г).

ЯМР¹Н: 7,58 (4Н, м), 6,4 (1Н, д), 4,25 (2Н, к), 1,3 (3Н, т).

(ii-vi) Данное соединение превращали в конечный продукт по аналогии со стадиями (ii)-(vi) примера 1, только вместо 1,2-диметилпропиламина использовали изобутиламин.

Соединение Название соединения
19 (±)-(2

, 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(3-трифторметилфенил) циклопропил]пента-2,4-диенамид
20 (±)-(2 / , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(3-трифторметилфенил) циклопропил]пента-2,4-диенамид
21 (±)-(2 / , 4 ) -(2-метилпропенил-2-)-3-метил-5-[транс-2-(3-трифторметилфенил) циклопропил]пента-2/4-диенамид
22 (±)-(2 , 4 ) -изобутил-5-[транс-2-(2-хлорфенил)циклопропил]пента-2,4-диенамид
23 (±)-(2 , 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(2-хлорфенил)циклопропил]пента-2,4-диенамид
24 (±)-(2 / , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(2-хлорфенил)циклопропил]пента-2,4-диенамид
25 (±)-(2 / , 4 ) -(2-метилпропенил-2)-3-метил-5-[транс-2-(2-хлорфенил) циклопропил]пента-2,4-диенамид
26 (±)-(2 , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-фенилциклопропил]пента-2,4-диенамид
27 (±)-(2 , 4 ) -(1, 2-диметилпропил)-5-[транс-2-фенилциклопропил]пента-2,4-диенамид
28 (±)-(2 , 4 ) -(1, 2-диметилпропил)-5-[транс-2-(3-хлорфенил)циклопропил]пента-2,4-диенамид
29 (±)-(2 , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(3-хлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
30 (±)-(2 , 4 ) -изобутил-5-[транс-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
31 (±)-(2 / , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]пента-2,4-диенамид
32 (±)-(2 , 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
33 (±)-(2 , 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(4-хлорфенилциклопропил]пента-2,4-диенамид
34 (±)-(2 / , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(4-хлорфенил)циклопропил]2,4-диенамид
35 (±)-(2 / , 4 ) -(2-м тилпропенил-2-)-3-метил-5- [транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]пента-2,4-диенамид
36 (±)-(2 , 4 ) -циклопропилметил-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]-3 -метил-пента-2,4-диенамид
37 (±)-(2 , 4 ) -(2, 2-диметилпропил)-3-метил-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] -3-метил-пента-2/4-диенамид
38 (±)-(2 , 4 ) -(1,1, 2-триметилпропил)-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
(39) (±)-(2 , 4 ) -(2-бутил)-5-[транс-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
40 (±)-(2 , 4 ) -(2-метокси-2-метилпропил)-5-[транс-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
41 (±)-(2 , 4 ) -(2-метил-1,3-диоксолан-2-илметил)-5-[транс-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2/4-диенамид
42 (±)-(2 , 4 ) -(триметилсилилметил)-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
43 (±)-(2 , 4 ) -циклопропилметил-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
95 (±)-(2 , 4 ) -(2,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]пента -2,4-диенамид
96 (±)-(2 , 4 ) -циклогексил-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
97 (±)-(2 , 4 ) -(2-бутил)-3-метил-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]пента-2,4-диенами д
98 (±)-(2 , 4 ) -(2-метил-1,3-диоксолан-2-илметил)-3-метил-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил) циклопропил]пента-2/4-диенамид
П р и м е р 3. (±)-(2 , 4 ) -(1,2-Диметилпропил)-5-[цис/транс-2-(2,2-дибромэтенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид (соединение 44).

(i) К раствору цис/транс (3: 1) этил-2-формилциклопропилкарбоксилата (1,42 г) (от Aldrich) в дихлорметане в атмосфере азота добавляли при комнатной температуре трифенилфосфин (от Aldrich) (12 г) и четырехбромистый углерод (6,6 г) (от Aldrich). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов перед его разделением между простым эфиром и водой. После обработки, осуществленной обычным способом, трифенилфосфиноксид удаляли фильтрованием, после чего хроматографическим путем выделяли этил-2-(2,2-дибромэтенил)циклопропилкарбоксилат (2,9 г).

ЯМР¹Н: 5,92 (1Н, д), 4,16 (2Н, к, 2,44-0,95 (4Н, м), 1,26 (3Н, т).

(ii) Вышеуказанный сложный эфир (1,8 г) в дихлорметане охлаждали дл -20^оС и по каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (12 мл 1М раствора в гексане). Раствор нагревали до 0^о и выдерживали при этой температуре перед добавлением 2 N соляной кислоты с последующей обработкой полученной смеси, которую осуществляли обычным путем. В результате получали 2-(2,2-дибромэтенил)-1-оксиметилциклопропан (1,58 г).

ЯМР¹Н: 6,0 5,7 (1Н, д), 3,44 (2Н, д), 2,52 (1Н, с), 1,8-1,0 (2Н, м) 0,8 (2Н, м)
(iii) В вышеуказанный спирт (1,58 г) окисляли, используя условия (Swern'a (оксалилхлорид, 0,6 мл. диметилсульфоксид, 1,0 мл; триэтиламин, 4 мл) в дихлорметане с получением 2-(2, 2-дибромэтенил)циклопропилметаналь, который непосредственно использовали в следующей стадии.

ЯМР¹Н: 9,6 9,43 (1Н, д), 5,80 (1Н, д), 2,46-1,82 (2Н, м), 1,82-1,0 (2Н, м).

(iv) Раствор диизопропиламина лития, полученного из н-бутиллития (2,3 мл 1,6 М раствор в гексане) и диизопропиламина (0,55 мл) в сухом тетрагидрофуране, обрабатывали при -60^оС триэтилфосфонокротонатом (0,85 г) в ТГФ в атмосфере азота. После выдерживания в течение 2 ч при -60^оС к раствору добавляли указанный альдегид. После выдерживания в течение 18 ч при 25^оС, смесь разделяли между простым эфиром и водой и обрабатывали обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали (±)-(2

, 4 ) -этил-5-[цис/транс-2-(2, 2-дибромэтенил)циклопропил] пента-2,4-диеноат (1,223 г).

ЯМР¹Н: 7,24 (1Н, дд), 6,28 (1Н, дд), 5,87 (1Н, д), 5,80 (1Н, д), 5,67 (1Н, дд), 4,20 (2Н, к), 1,75 (2Н, м), 1,30 (3Н, т), 1,15 (м).

(v) К раствору вышеуказанного сложного эфира (1,233 г) в этаноле (5 мл) и воде (2 мл) добавляли гидроокись калия (0,25 г). Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч перед удалением этанола в вакууме. После добавления разбавленной 2 N соляной кислоты производили экстракцию простым сложным эфиром, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая (±)-(2

, 4 ) -4-[цис/транс-2-(2, 2-дибромэтенил)циклопропил]пента-2,4-диеновую кислоту (0,74 г).

ЯМР (СD₃OD): 7,30 (1Н, дд), 6,45 (1Н, дд), 6,15 (1Н, д), 5,88 (1Н, Д), 5,00 (1Н, с), 1, 92 (2Н, м), 1,28 (2Н, м).

(vi) Вышеуказанную кислоту (0,32 г) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли триэтиламин (0,14 мл). Добавляли фенил-N-фенил-фосфоамидохлоридат (от Lancaster). Через 30 минут выдерживали при комнатной температуре добавляли 1,2-диметилпропиламин (0,087 г) и триэтиламин (0,14 мл). Раствор перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре перед обработкой, которую осуществляли обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали соединение, название которого указано в заглавии примера 3.

П р и м е р 4. (± )-(2

, 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-(транс-2,2-дифтор-3-фенилциклопропил) пента-2,4-диенамид (соединение 45).

Этерификацию коричной кислоты (7,4 г) проводили обычным путем (этанол, 120 мл; концентрированная серная кислота, 6 мл) с получением этилового эфира коричной кислоты (8,5 г). ЯМР¹ Н: 7,55 (1Н, д), 7,15 (5Н, м), 6,2 (1Н, д), 4,05 (2Н, к), 1,15 (3Н, т). Указанный эфир (3,52 г) обрабатывали диизобутилалюминийгидридом (40 мл 1М раствора в гексане) в дихлорметане (40 мл) обычным путем, получая 3-фенил-пропен-2-1-ол (2,8 г).

ЯМР¹Н: 7,2 (5Н, м), 6,55 (1Н, д), 6,35 (1Н, т), 4,25 (2Н, д), 1,97 (1Н, с).

Вышеуказанный спирт (2,05 г) в пиридине (1,6 мл) перемешивали с уксусным ангидридом (1,8 г) при 25^оС в течение 3 ч перед разделением смеси между простым эфиром и разбавленной соляной кислотой. Последующей обработкой, осуществленной обычным путем, получали 3-фенил-пропенил-2-ацетат. (2,2 г). ЯМР¹Н: 7,15 (5Н м), 6,52 (1H, д), 6,22 (1H, т), 4,57 (2H,д)2,00 (3Н, с). Вышеуказанный ацетат (1,65 г) растворяли в диглиме (от ех Aldrich) и добавляли хлордифторацетат натрия (от ех Huorochem) (8,4 г) при 25^оС в атмосфере азота. Раствор нагревали до 180^оС и выдерживали при этой температуре в течение получаса. После охлаждения до 40^оС добавляли следующую порцию хлордифторацетата натрия (6,2 г) и снова нагревали смесь до 180^оС, выдерживая при этой температуре еще полчаса. Смесь охлаждали и разбавляли гексаном. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и удаляли растворитель в вакууме. Хроматографической очисткой (силикагель; простой эфир/гексан) получали транс-2,2-дихлор-3-фенилциклопропилметилацетат (1,56 г). ЯМР¹Н: 7,30 (5Н, м), 4,37 (1Н, дд), 4,26 (1Н, дд), 2,67 (1Н, дд), 2,29 1Н [тройной дублет (тд)] 2,13 (3Н, с).

Вышеуказанный ацетат (1,56 г) перемешивали в течение 18 ч в водном метаноле (10 мл) с углекислым калием (2,94 г). Дальнейшей обработкой, осуществленной обычным путем, получали 2, 2-дифтор-3-фенилциклопропилметанол. (1,08 г ЯМР¹H: 7,30 (5Н, м), 3,94 (2Н, м), 2,63 (1Н, м), 2,24 (1Н, м), 1,67 (1Н, с). Вышеуказанный спирт (0,55 г) перемешивали в дихлорметане (6 мл) при 25^оС и добавляли пиридиндихромат (2 г) (от Aldrich) и молекулярные сита 3

(от BDН) (1,5 г). После трехчасового выдерживания при комнатной температуре смесь разбавляли простым эфиром и фильтровали через силикагель, промывая простым эфиром. После удаления растворителя в вакууме получали 2, 2-дифтор-3-фенилциклопропилметаналь (0,255 г). ЯМР¹Н: 9,49 (1Н, дд, 7,2-7,65 (5Н, м), 3,61 (1Н, тд), 2,955 (1Н, тд). Раствор диизопропиламида лития, полученного из н-бутиллития (1 мл, 1,6 М раствора в гексане) и диизопропиламина (0,24 мл), в сухом тетрагидрофуране обрабатывали при -60^оС триэтилфосфонокротонатом (0,375 г) в ТГФ в атмосфере азота. После 2 ч выдерживания при -60^оС добавляли вышеуказанный альдегид (0,255 г). После 18 ч выдерживания при 25^оС смесь разделяли между простым эфиром и водой и далее обрабатывали обычным путем. Хроматографическая очистка (силикагель; простой эфир/гексан) давала (±)-(2 , 4 ) -этил-5-транс-2,2-дифтор-3-фенилциклопропил пента-2,4-диеноат, который превращали в целевое соединение по аналогии со стадией (vi) примера 3.

П р и м е р 5. (±)-(2

, 4 ) -(1, 2-диметилпропил)-5-[транс-2, 2-дифтор-3-(4-бромфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид(соединение 46).

3-(4-Бромфенил)пропен-2-1-ол (2,13 г) (см. пример 1) реагировал с уксусным ангидридом обычным путем с образованием 3-(4-бромфенил)пропенил-2-ацетата (2,25 г). ЯМР¹Н: 7,35 (2Н, д), 7,08 (2Н, д), 6,52 (1Н, д), 6,10 (1Н, дт), 4,65 (2Н, д), 2,1 (3Н, с). Вышеуказанный ацетат (2,25 г) реагировал обычным путем с хлордифторацетатом натрия с образованием транс-2,2-дифтор-3-(4-бромфенил)циклопропилметилацетата (2,39 г). ЯМР¹Н: 7,48 (2Н, д), 7, 1 (2Н, д), 4,30 (2Н, м), 2,62 (1Н, дд), 2, 23 (2Н, м), 2,12 (3Н, с).

Вышеуказанный ацетат (2,39 г) реагировал обычным путем с углекислым калием (2,36 г) с образованием 2, 2-дифтор-3-(4-бромфенил)циклопропилметанола (1,93 г). ЯМР¹Н: 7,3 (2Н, д), 7,0 (2Н, д), 3,8 (2Н, м), 3,18 (1Н, с), 2,55 (1Н, м), 2,1 (1Н, м). Вышеуказанный спирт (1,93 г) превращали в целевое соединение способом, аналогичным описанному в стадиях (iii) (vi) примера 3.

(±)-(2

, 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2,2-дифтор-3-(4-бромфенил)циклопропил] пента-2, 4-диенамид(соединение 47) получали аналогичным способом, используя триэтил-3-метилфосфонокротонат и изобутиламин.

П р и м е р 6. (±)-(2

, 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[цис, транс-2-(3-трифторметилфенил)циклопропил]гекса-2, 4-диенамид (соединение 48).

(i) Бутин-4-он (0,31 г) нагревали при 60^оС в течение одного часа с трибутилоловогидридом (от Aldrich) (1,6 г) и азобисизобутиронитрилом (0,01 г) (от Aldrich). Охлаждением и дистилляцией (Кugelrohr 150^о, 1 мм рт.ст.) получали 4-трибутилоловобутен-3-1-ол (1,17 г) в виде смеси 1:1 транс:цис изомеров олефина (ссылка) J. K. Stille, Ang. Chem. int. Ed. Engl. 1986, 25, 508). ЯМР¹Н: 5,95 (2Н, м), 3,60 (2Н, м), 2,3 (2Н, м), 0,9-2,0 (21Н, м).

(ii) Бис-ацетонитрилпалладийдихлорид (0,01 г) растворяли в сухом диметилдформамиде (10 мл) при 25^оС в атмосфере аргона. Добавляли 3-трифторметилиодбензол (1,03 г) (от Fluorochem) в ДМФА, после чего добавляли вышеуказанный спирт (1,17 г). После выдерживания в течение 72 ч раствор разделяли между простым эфиром и 10%-ным раствором гидроокиси аммония и затем обрабатывали обычным путем.

Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали 4-(3-трифторметилфенил)бутен-3-1-ол (0,67 г) в виде смеси: 1:1 цис:транс изомеров олефина (ссылка i. K. Stille and l. B. L. Groh, i, Am. Chem. Soc. 109, 1987, 815). ЯМР¹H: 7,5 (4Н, м), 6,55 (1Н, д), 6,32 (1Н, дт), 3,78 (2Н, м), 2,55 (2Н, м), 1,50 (1Н, с).

(iii-vi). Вышеуказанный спирт превращали в целевое соединение по аналогии со стадиями (iii)-(vi) примера 1.

П р и м е р 7. (±)-(

) -(1, 2-диметилпропил)-3-[цис-2(3-трифторметилфенил)циклопропил]пропен-2-амид (соединение 49).

(i). Этилпропионат (0,98 г) (от Lancaster) и трибутилоловогидрид (3,01 г) с азобисизобутиронитрилом (0,01 г) нагревали при 60^оС в течение 18 ч. Охлаждением и хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир гексан) получали (Z)-этил-3-трибутилоловопропеноат (1, 9 г) (ссылка i. K. Stille et al. i. Amer. Chem. Soc. 109, 1987, 815), ЯМР¹Н: 7,14 (1Н, д), 6,73 (1Н, д), 4,22 (2Н, к), 1,38 (18Н, м), 0,9 (12Н, м).

(ii) Вышеуказанный сложный эфир (0,78 г) растворяли в дихлорметане (4 мл) и охлаждали до -20^оС в атмосфере азота. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (4 мл 1М раствора в гексане). После 18 ч выдерживания при 25^оС аккуратно добавляли разбавленную соляную кислоту, после чего обрабатывали смесь обычным путем, получая 3-трибутилолово-пропен-2-1-ол (0,75 г). ЯМР¹Н: 6,72 (1Н, дт), 6,10 (1Н, д), 4,15 (2Н, дд), 1,40 (18Н. м), 0,90 (9Н, м).

(iii-v) Вышеуказанный спирт (0,75 г) превращали в (±)-цис-2-(3-трифторметилфенил)-1-формилциклопропан (0,2 г) способом, аналогичным стадии (ii) примера 6 и стадиям (iii) и ( iv ) примера1. ЯМР¹Н: 8,95 (1Н, д), 7,50 (4Н, м), 1,0-2, 5 (4Н, м).

(vi) Вышеуказанный альдегид (0,2 г) перемешивали в дихлорметане (5 мл) с карбоэтоксиметилентрифенилфосфораном в атмосфере азота в течение 18 ч при 25^оС; после концентрирования в вакууме остаток промывали гексаном, и после удаления гексана в вакууме получали (+)-(Е)-этил-3-[цис-2-(3-трифторметилфенил)циклопропан] пропен-2-оат (0,18 г). ЯМР¹Н: 7, 43 (4Н, м), 6,18 (1Н, дд), 5,94 (1Н, д), 4.06 (2Н, к), 2,62 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 1,55 (1Н, м), 1,34 (1Н, м), 1,22 (3Н, т).

(vii). Вышеуказанный эфир превращали в целевое соединение по аналогии со стадией (vi) примера 1.

П р и м е р 8. (±)-(2

, 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[цис, транс-2(3-трифторметилфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид (соединение 50). (±)-(Е)-Этил-3-[цис-2-(3-трифторметилфенил)циклопропил]пропен-2-оат (0,18 г) (пример 7) растворяли в дихлорметане (3 мл) и охлаждали до -20^оС в атмосфере азота. Добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,3 мл 1М раствора в гексане) и раствор перемешивали при 25^оС в течение 18 ч. Аккуратно добавляли разбавленную соляную кислоту, после чего обрабатывали смесь обычным путем, получая цис-2-(3-трифторметилфенил)-1-(3-оксипропен-2-1-ил)циклопропан (0,15 г). ЯМР¹Н: 7,43 (4Н, м), 5.79 (1Н, дт), 4,98 (1Н, дд), 3,95 (2Н, д), 2,40 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 1,33 (1Н, м), 1,10 (2Н, м).

Вышеуказанный спирт (1,35 г) окисляли, используя способ Swern'a (оксалилхлорид, 0, 54 мл; диметилсульфоксид, 0,86 мл; триэтиламин, 3,8 мл), в дихлорметане, получая цис-2-(3-трифторметилфенил)-1-(1-пропен-3-аллил)циклопропан (1,3 г). ЯМР¹Н: 9,21 (4Н, д), 7,50 (4Н, м), 6, 28 (1Н, дд), 5,98 (1Н, дд), 2,79 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 1,68 (1Н, м), 1,42 (1Н, м).

Вышеуказанный альдегид (1,3 г) реагировал с карбоэтоксиметилентрифенилфосфораном (1,74 г) по аналогии с примером 7 (vi) с образованием (±)-(2

, 4 ) -этил-5-[цис-2-(3-трифторметилфенил)циклопропил]пента-2,4-диеноата (1,1 г). ЯМР¹Н: 7,42 (4Н, м), 7,05 (1Н, дд), 6,31 (1Н, дд), 5,73 (1Н, д), 5,31 (1Н, дд), 4,17 (2Н, к), 2,56 (1Н, м), 2, 03 (1Н, м), 1,48 (1Н, м), 1,25 (4Н, м). Вышеуказанный сложный эфир превращали в целевое соединение по аналогии с примером 1 (vi) с образованием смеси состава 6:1 цис:транс циклопропильных размеров.

(±)-(2

, 4 ) -изобутил-5-[цис, транс-2, (3-трифторметилфенил)-циклопропил] пента-2,4-диенамид (cоединение 51) получали аналогичным способом в виде смеси цис:транс циклопропильных изомеров состава 4:1, используя изопропиламин вместо 1, 2-диметилпропиламина.

П р и м е р 9. (±)-(2

, 4 ) N-)(1, 2-диметилпропил)-5-[цис, транс-2,(4-хлорфенил)-2-метилциклопропил]пента-2,4-диенамид (соединение 52).

К раствору изопропилциклогексиламида лития, получен из 12,5 мл 1,6М раствора н-бутиллития и изопропилциклогексиламина (3,3 мл) (от Aldrich) в ТГФ, добавляли при -60^оС этилтриметилсилилацетат (3,6 мл) (от Fluka). После 30 мин выдерживания при -60^оС добавляли 4-хлорацетофенон (от Aldrich) (1,55 г). После 18 ч выдерживания при 25^оС смесь разделяли между простым эфиром и водой и обрабатывали обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали этил-3-(4-хлорфенил)-бутен-2-оат (1,22 г) в виде смеси Е:Z изомеров олефина состава 1:1. ЯМР¹Н: 7,2 (4Н, м), 5,0 (1Н, м), 4,12 (2Н, м), 1,90 (3Н, с), 1,25 (3Н, м). Вышеуказанный сложный эфир (1,44 г) растворяли в дихлорметане (13 мл) и охлаждали до -20^оС. По каплям добавляли диизобутилалюминийхлоргидрид (12,8 мл 1М раствора в гексане). После выдерживания в течение 18 ч при 25^оС аккуратно добавляли разбавленную соляную кислоту и обрабатывали полученную смесь обычным путем, получая 3-(4-хлорфенил)бутен-2-1-ол. ЯМР¹Н: 7,18 (4Н, с), 5,85 (1Н, т), 4,25 (2Н, д), 3,05 (1Н, с), 2,05 (3Н, с). Вышеуказанный спирт превращали в целевое соединение способом, аналогичным стадиям (iii)-(vi) примера 1.

П р и м е р 10. (±)-(2

, 4 ) -(1, 2-диметилпропил)-5-[транс-2,2-диметил-3-(3-трифторметилфенил) циклопропил]пента-2/4-диенамид (соединение 53).

Этиловый эфир 3-трифторметилкоричной кислоты (0,98 г) (пример 2) в тетрагидрофуране в атмосфере азота обрабатывали илидом, полученным из изопопилтрифенилфосфониййодида (2,12 г) и н-бутиллития (2,8 мл). После 20 ч выдерживания при 80^оС смесь обрабатывали обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель; простой эфир/гексан) получали (±)-н-бутил-[транс-3-(3-трифторметилфенил)- 2,2-диметилциклопропил] -формат (0,78 г). ЯМР¹Н: 7, 22 (4Н, м), 4,20 (2Н, м), 2,72 (1Н, м), 2,00 (1Н, м), 1,40 (7Н, м), 0,89 (6Н, м).

Вышеуказанный сложный эфир (0,78 г) растворяли в дихлорметане (12 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -20^оС. По каплям добавляли диихобутилалюминийгидрид (7,4 мл) и перемешивали раствор при 25^оС в течение 18 ч. Аккуратно добавляли разбавленную соляную кислоту, после чего обрабатывали полученную смесь обычным путем, получая (± )-транс-3-(3-трифторметилфенил)-2,2-диметилциклопропил метанол (0,31 г). ЯМР¹Н: 7,5 (4Н, м), 3,65 (2Н, д), 2,55 1Н (широкий (ш) с), 1,62 (1Н, д), 1,14 (1Н, м), 1,15 (3Н, с), 0,90 (3Н, с).

Вышеуказанный спирт превращали в целевое соединение способом, аналогичным стадиям (ii)-(vi) примера 1.

(±)-(2

, 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2,2-диметил-3-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2/4-диенамид (соединение 54) получали аналогичным способом, исходя из этилового эфира 3, 4-дихлоркоричной кислоты.

П р и м е р 11. (±)-(2

, 4 ) -(1, 2-диметилпропил)-5-[транс-2-(4-хлорфенил)-1-метилциклопропил] пента-2,4-диенамид (соединение 55).

4-Хлорбензальдегид (6,8 г) (от Aldrich) в дихлорметане (250 мл) реагировал с карбоэтоксиметилентрифенилфосфораном (17,5 г) (от Lancaster) при 25^оС в течение 18 ч. Проводили концентрирование в вакууме, затем обильно промывали остаток гексаном. Собранные гексановые промывки концентрировали, получая (Е)-этил-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропен-2-оат. (11,6 г). ЯМР¹Н: 7,35 (4Н, м), 4,25 (2Н, к), 2,05 (3Н, с), 1,31 (3Н, т). Вышеуказанный сложный эфир 11,6 г) растворяли в дихлорметане (100 мл) и охлаждали до -20^оС. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (100 мл). После 18 часов выдерживания при 25^о аккуратно добавляли разбавленную соляную кислоту. Полученную смесь обрабатывали обычным путем, получая (Е)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропен-2-1-ол (8,6 г). ЯМР¹Н: 7,34 (2Н, д), 7,22 (2Н, д), 6,49 (1Н, с), 4,18 (1Н, с), 1,90 (3Н, с), 1,66 (1Н, с).

Вышеуказанный спирт обрабатывали диэтилцинком (45,5 мл) и дийодметаном (8,1 мл) в гексане обычным способом, получая (± )-[транс-2-(4-хлорфенил)-1-метилциклопропил]метанол (1,94 г).

ЯМР¹Н: 8,94 (1Н, с), 7,30 (2Н, д), 7,06 (2Н, д), 2,68 (1Н, дд), 2,24 (1Н, дд), 1,46 (1Н, дд), 0,98 (3Н, д). Данный продукт был превращен в целевое соединение способом, аналогичным стадиям (iv)-(vi) примера 3.

П р и м е р 12. (-)

-Изобутил-5-[(1S, 2R)-транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]пента-2,4-диенамид (соединение 56).

3-(3,4-Дихлорфенил)пропен-2-1-ол (1,0 г) (получен по аналогии со стадией (i) примера 2 и стадией (ii) примера 1) окисляли, используя способ Swern'a (оксалилхлорид, 0,5 мл; диметилсульфоксид, 0,7 мл; триэтиламин, 3,4 мл), получая 3-(3, 4-дихлор-фенил)-пропен-2-аль (0,9 г). ЯМР¹Н: 9,76 (1Н, д), 7,53 (3Н, м), 7,41 (1Н, д), 6,68 (2Н, дд).

Вышеуказанный альдегид (0,66 г) перемешивали в этаноле (5 мл) с триэтилортоформатом (0,6 мл) (от Aldrich) и нитратом аммония (от Aldrich) (0,01 г) в течение 3,5 ч при 25^оС. Концентрированием в вакууме и обработкой обычным путем получали Е-1-(3, 4-дихлорфенил)-3,3-диэтоксибутен-1 (0,97 г). ЯМР¹H: 7,32 (3Н, м), 6,79 (1Н, д), 6,19 (1Н, дд), 5,08 (1Н, д), 3,69 (4Н, м), 1,29 (6Н, м).

Вышеуказанную ацеталь (0,67 г) растворяли в бензоле (25 мл) и обрабатывали (+)-L-диизопропилтартратом (0,7 г) (от Aldrich) и п-толуолсульфокислотой (0,01 г) (от Aldrich). Смесь нагревали при 80^оС в течение 6 ч, используя прибор Дина-Старка. Раствор охлаждали и обрабатывали обычным путем, получая (-)-4,5-дикарбоизопропокси-2-[(Е)-2-(3,4-дихлорфенил)этенил] -1,3-диоксолан (0,92 г). ЯМР¹Н: 7,50 (1Н, д), 7,40 (1Н, д), 7,25 (1Н, дд), 6,74 (1Н, д), 6,25 (1Н, дд), 5,81 (1Н, д), 5,14 (2Н, м), 4,77 (1Н, д), 4,69 (1Н, д), 1,33 (12Н, м).

Вышеуказанная ацеталь (0,9 г) реагировала с диэтилцинком (11 мл) и дийодметаном (1,8 мл) в гексане обычным путем, давая (-(-4,5-дикарбоизопропокси-2-[транс-(2R, 3R)-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил-1] -1,3-диоксолан (0,8 г). [α_D-96,1^о(с, 0,96, этанол). ЯМР¹Н: 7,21 (1Н, д), 7,13 (1Н, д), 6,85 (1Н, дд), 5,05 (1Н, д), 5,02 (2Н, м), 4,65 (1Н, д), 4,52 (1Н. д), 2,08 (1Н, м), 1,47 (1Н, м), 1,21 (12Н, м), 1,14 (1Н, м), 0,92 (1Н, м).

Вышеуказанную ацеталь (0,8 г) нагревали при 70^оС в течение 12 ч в тетрагидрофуране (5 мл) в присутствии разбавленной соляной кислоты (3 мл). Обработкой смеси обычным путем получали (-)-[транс-(2R, 3S)-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]-метаналь (0,23 г)
ЯМР¹Н: 9,39 (1Н, д), 7,39 (2Н, м), 6,94 (1Н, дд), 2,56 (1Н, м), 2,09 (1Н, м), 1,65 (2Н, м).

Диизопропиламид лития, полученный из н-бутиллития (0,6 мл) в диизопропиламина (0,14 мл), обрабатывали при -60^оС в среде тетрагидрофурана триэтил-4-фосфонокротонатом (0, 21 г) в тетрагидрофуране; обработку проводили в атмосфере азота. После 2 ч обработки при -60^оС добавляли вышеуказанный альдегид. После выдерживания в течение 18 ч при 25^оС добавляли воду и обрабатывали смесь обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, гексан/простой эфир) получали (-)-(2Е, 4Е)-этил-5-[транс-(2R, 3S))-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2, 4-диеноат (0,16 г). [ α_D-304,7^о (сО.9, этанол). ЯМР¹: 7,28 (3Н, м), 6,88 (1Н, дд), 6,18 (1Н, дд), 5,84 (1Н, дд), 5,78 (1Н, д), 4,10 (2Н, к), 1,90 (2Н, м), 1,20 (5Н, м). Вышеуказанный эфир превращали в целевое соединение способом, аналогичным стадии (vi) примера 1.

(+)-N-изобутил-5-[(1R, 2S)-транс-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропил]пента-2, 4-диенамид (соединение 57) получали аналогичным способом, используя (-)-D-диизопропилтартат (от Aldrich).

П р и м е р 13. (±)-(2

, 4 ) -изобутил-5-[транс-2-(2,6-дихлор-4-пиридил)циклопропил] -3-метилпента-2,4-диенамид (соединение 58).

2, 6-Дихлоризоникотиновую кислоту (4,0 г) (приготовленную согласно M. M. Robinson, i. Amer, Chem. Soc. 80, 5481, 1958) растворяли в этаноле (20 мл) и концентрированной серной кислоте (1 мл). После 6 часов нагревания при 80^оС раствор охлаждали, концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали обычным путем, получая этил 2,6-дихлоризоникотинат (3,7 г).

ЯМР¹ Н: 7,84 (2Н, с), 4,48 (2Н, к), 1,48 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир растворяли в дихлорметане (60 мл) и охлаждали до -20^оС в атмосфере азота. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (38 мл). После выдерживания в течение 2 ч при 0^оС к смеси добавляли разбавленную соляную кислоту, и полученную смесь далее обрабатывали обычным путем, получая 2, 6-дихлор-4-оксиметилпиридин. ЯМР¹Н: 7,64 (2Н, с), 4,98 (2Н, с). Вышеуказанный спирт (1,2 г) окисляли в условиях Swern'a (оксалилхлорид, 0,33 мл; диметилсульфоксид, 0,54 мл; триэтиламин, 2, 35 мл), получая (2, 6-дихлор-4-пиридил)метаналь (1,2 г).

ЯМР¹Н: 10,02 (1Н, с), 7,68 (2Н, с). Вышеуказанный альдегид (1,2 г) растворяли в дихлорметане (40 мл) и добавляли карбоэтоксиметилентрифенилфосфоран (2,4 г). После 18 ч выдерживания при 25^оС раствор концентрировали в вакууме и остаток промывали гексаном. Собранные гексановые промывки концентрировали в вакууме, получая этил-3(2,6-дихлор-4-пиридил)пропаноат (1,2 г). ЯМР¹Н: 7,50 (2Н, д), 2,28 (2Н, с), 6,52 (2Н, д), 4,29 (2Н, к), 1,32 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир (0, 25 г) добавляли при 25^оС в атмосфере азота в диметилсульфоксиде (4 мл) к илиду, полученному из триметилсульфоксониййодида (0,24 г) и гидрида натрия (0,44 г 60%-ной дисперсии в минеральном масле). После выдерживания в течение 18 ч при 25^оС к смеси аккуратно добавляли воду, и полученную смесь обрабатывали обычным путем. Хроматографической очисткой (простой эфир/гексан, силикагель) получали (±)-этил[транс-2-(2,6-дихлор-4-пиридил)циклопропил] формиат (0,12 г). ЯМР¹Н: 6,93 (2Н, с), 4,16 (2Н, к), 2,42 (1Н, тд), 1,99 (1Н, тд), 1,69 (1Н, тд), 1,30 (2Н, м), 1,25 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир (0,34 г) растворяли в дихлорметане (7 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -20^оС. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (2,9 мл). Через 0,5 ч добавляли метанол (0,5 мл), и затем 2М гидроокись натрия (5 мл). Полученную смесь далее обрабатывали обычным путем. ЯМР¹Н: 6,98 (2Н, с), 3,64 (2Н, м), 3,30 (1Н, шс), 0,9-2,0 (4Н, м). Полученный выше спирт (0,21 г) окисляли, используя условия Swern'a (оксалилхлорид, 0,1 мл; диметилсульфоксид, 0,15 мл; триэтиламин, 0,66 мл), получая (±)-транс-2-(2, 6-дихлор-4-пиридил циклопропил метаналь (0,2 г). ЯМР¹Н: 9,44 (1Н, д), 6,96 (2Н, с), 1,0-2,6 (4Н, м).

Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (2 мл), полученный из н-бутиллития (0,7 мл) и диизопропиламина (0,16 мл), обрабатывали при -60^оС триэтил-4-фосфоно-3-метилкротонатом (0,26 г). После выдерживания смеси в течение 2 ч при -60^о к ней добавляли вышеуказанный альдегид (0,2 г). После выдерживания в течение 25^оС к полученной смеси добавляли воду, после чего проводили обработку обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали (+)-(2Е, 4Е)-этил-3-метил-5-[транс-2-(2,6-дихлор-4-пиридил) циклопропил]пента-2,4-диеноат (0,18 г). ЯМР¹Н: 6,92 (2Н, с), 6,22 (1Н, д), 5,75 (2Н, м), 4,13 (2Н, к), 2,24 (3Н, с), 1,94 (2Н, м), 1,41 (1Н, м), 1,28 (1Н, м), 1,22 (3Н, т). Вышеуказанный сложный эфир превращали в целевое соединение по аналогии со стадией (vi) примера 1.

П р и м е р 14. (±)-(2

, 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(3,4-дибромфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамин (соединение 59). 3-Нитро-4-бромтолуол (54 г) (от Lancasrter) в смеси этанол вода (100 мл, 1:1) интенсивно перемешивали при 25^оС и добавляли порошкообразное железо (84 г) (от ВDН). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником до кипения и в течение 30 мин по каплям добавляли раствор хлористого водорода (2,19 г) в смеси вода этанол (50 мл, 1:1). После 4 ч кипячения с обратным холодильником смесь охлаждали, подщелачивали 15%-ным раствором гидроокиси калия и фильтровали через цеолит, промывался этанолом (2 х 50 мл). Полученную смесь разбавляли водой (1000 мл) и обрабатывали обычным путем, получая 3-амино-4-бромтолуол (43,6 г). ЯМР¹Н: 7,25 (1Н, д), 6,40 (2Н, м), 3,96 (2Н, шс), 2,2 (3Н, с).

Вышеуказанный аминотолуол (24 г) перемешивали в концентрированной бромистоводородной кислоте (230 мл) при 0^оС. Добавляли раствор нитрита натрия (9,8 г) (от BDH) в воде (35 мл), поддерживая температуру реакции между 0 и 5^оС. Смесь выливали в раствор бромида меди (37 г) (от BDH) в воде (230 мл) и бромистоводородной кислоте при 50^о. После выдерживания в течение 2 ч при 50^оС и 18 ч при 25^оС смеси добавляли воду и полученную смесь обрабатывали обычным путем. После очистки дистилляцией (100^оС, 0,5 мм рт.ст.) получали 3,4-дибромтолуол (12,7 г). ЯМР¹Н: 7,53 (2Н, м), 6,95 (1Н, мд), 23,30 (3Н, с). Раствор вышеуказанного производного толуола (5 г) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) (от BDH) и уксусным ангидриде (32,6 г) охлаждали до -10^оС. По каплям добавляли серную кислоту (7,8 г), поддерживая температуру реакции ниже -5^оС. Порциями добавляли триоксид хрома (от ВDН) (6 г), поддерживая температуру реакции между -5 и 0^оС. После выдерживания в течение 15 мин при 0^оС смесь выливали на лед (150 г) и далее обрабатывали обычным путем, получая диацетоксиметил-3,4-дибромбензол. ЯМР¹Н: 7,53 (2Н, м), 6,95 (1Н, дд), 2,50 (6Н, с).

Вышеуказанный диацетат растворяли в смеси вода (15 мл) этанол (15 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (1,5 мл). После кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч раствор обрабатывали обычным путем, получая 3,4-дибромбензальдегид, (2,25 г), ЯМР¹Н: 10,04 (1Н, с), 7,53 (2Н, м), 6,95 (1Н, дд). Вышеуказанный альдегид (2,25 г) растворяли в дихлорметане (25 мл) и добавляли карбоэтоксиметилентрифенилфосфонар (2,96 ). После выдерживания в течение 18 ч при 25^оС раствор концентрировали в вакууме и остаток промывали гексаном. Собранные гексановые отмывки концентрировали в вакууме, получая этил-3-(3,4-дибромфенил)пропеоат (2,4 г). ЯМР¹Н: 70,7 (2Н, м), 7,50 (1Н, д), 7,15 (1Н, дд), 6, 32 (1Н, д), 4,26 (2Н, к), 1,33 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир (2,4 г) растворяли в дихлорметане (25 мл) в атмосфере азота и охлаждали раствор до -20^оС, после чего по каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (14,5 мл). После выдерживания в течение 18 ч при 25^оСМ аккуратно добавляли к смеси разбавленную соляную кислоту, и полученную смесь обрабатывали обычным путем, получая 3-(3,4-дибромфенил)пропен-2-1ол. (2,04 г). ЯМР¹Н: 7,53 (2Н, м), 7,13 (1Н, дд), 6,56 (1Н, д), 6,20 (1Н, дт), 4,30 (2Н, д), 1,98 (1Н, с).

Вышеуказанный спирт (2 г) обрабатывали в гексане диэтилцинком (35 мл) и дийодметилом (15,52 мл) обычным способом, получая (±)-[транс-2-(3,4-дибромфенил)циклопропил] метанол (1,3 г). ЯМР¹H: 7,40 (1Н, д), 7,30 (1Н, д), 6,76 (1Н, дд), 3,53 (2Н, д), 2,30 (1Н, с), 1,68 (1Н, м), 1,33 (1Н, м), 0,87 (2Н, м).

Вышеуказанный спирт превращали в целевое соединение по аналогии со стадиями (iv) (vi) примера 1.

(i) (±)-(2Е, 4Е) N-изобутил-3-метил-5-[транс-2-(3,4-дибромфенил)циклопропил] пента-2,4-диенами д (соединение 60) и (ii) (+)-(2Е, 4Е) N-(2-метилбутенил-2-3-метил-5-[транс-2-(3,4-дибромфенил)циклопропил] пента-2, 4-ди(соединение 93) получали аналогичным способом, используя триэтил-3-метилфосфонокротонат и (i) изобутиламин и (ii) 2-метилпропенил-2-амин соответственно.

П р и м е р 15. (±)-(2

, 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(3, 5-дихлор-4-бромфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид (соединение 61). N-Аминобензонитрил (11,8 г) (от Aldrich) в сухом хлороформе (250 мл) в атмосфере азота обрабатывали хлористым сульфурилом (4,05 г) (от ВDН) поддерживая температуру реакции ниже 35^оС. После 2 ч кипячения с обратным холодильником смесь выливали на лед и подщелачивали 2М раствором гидроокиси натрия. Дальнейшей обработкой обычным способом получали 3,5-дихлор-4-аминобензонитрил (18,2 н). ЯМР¹Н: 7,35 (2Н, с), 4,70 (2Н, с).

Вышеуказанный аминонитрил (18,7 г) в концентрированной бромистоводородной кислоте (190 мл) обрабатывали при 0^оС раствором нитрита натрия (7,6 г) в воде (30 мл). Полученную смесь выливали в раствор бромида меди (28,7 г) в воде (180 мл) и буромистоводородной кислоте (30 мл) при 50^оС. После 2 ч выдерживания при 50^оС и 18 ч выдерживания при 25^оС смесь разбавляли водой и далее обрабатывали обычным путем, получая 3,5-дихлор-4-бромбензонитрил (9,2 г).

ЯМР¹Н: 7,63 (2Н, с). Вышеуказанный нитрил (5 г) в простом эфире (100 мл) в атмосфере азота обрабатывали диизобутилалюминийгидридом (22 мл 1М раствора в толуоле). После выдерживания в течение 18 ч при 25^о к смеси добавляли 1,4-диоксан (150 мл) и воду (10 мл) и затем разбавленную соляную кислоту (250 мл). После 30 мин выдерживания при 25^оС полученную соляную кислоту (250 мл). После 30 мин выдерживания при 25^оС полученную смесь обрабатывали обычным путем, получая 3,5-дихлор-4-бромбензальдегид (4,52 г). ЯМР¹Н: 9,89 (1Н, с), 7,85 (2Н, с).

Вышеуказанный альдегид превращали в целевое соединение по аналогии с примером 1.

(±)-(2

, 4 ) -изопропил-3-метил-5-[транс-2-(4-бром-3,5-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид (соединение 62) получали аналогичным способом, используя триэтил-4-фосфоно-3-метил-кротонат и изобутиламин.

П р и м е р 16. (±)-(2

, 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(4-(2,2-дибромэтенил)фенил) циклопропил] пента 2,4-диенамид (соединение 65) Этил-4-формилбензоат (2,46 г) (от Lancaster) в дихлорметане (30 мл) обрабатывали в атмосфере азота трифенилфосфином (15,7 г) и четырехбромистым углеродом (9,9 г) при 0^оС. После выдерживания смеси в течение 1,5 ч при 25^оС к ней добавляли воду, и полученную смесь обрабатывали обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали этил-4-(2,2-дибромэтенил)бензоат (3,32 г). ЯМР¹Н: 8,0 (2Н, д), 7, 50 (2Н, д), 7,45 (1Н, с) 3,85 (3Н, с).

Вышеуказанный сложный эфир (3,32 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали в атмосфере азота при 20^оС диизобутилалюминийгидридом (21 мл). После выдерживания в течение 1 ч при 0^оС добавляли разбавленную соляную кислоту, и полученную смесь обрабатывали обычным путем, получая 4-(2,2-дибромэтенил)бензиловый эфир (3,18 г). ЯМР¹Н: 7,50 (2Н, д), 7,41 (1Н, с), 7,20 (2Н, д), 4,33 (2Н, с), 3,65 (1Н, с).

Вышеуказанный спирт (3,18 г) окисляли, используя условия Swern'a (оксалилхлорид, 0,96 мл; диметилсульфоксид, 1,56 мл; триэтиламин, 6,9 мл), в среде дихлорметана, получая 4-(2,2-дибромэтенил)бензальдегид (2,04 г). ЯМР¹Н: 10,94 (1Н, с). 7,86 (2Н, д), 7,61 (2Н, д), 7,45 (1Н, с). Вышеуказанный альдегид превращали в (±)-(2

, 4 ) -тил-5-[транс-(4-(2,2-дибромэтенил)фенил)циклопропил] пента-2,4-диеноат по аналогии со стадиями (i)-(v) примера 1. Полученный сложный эфир превращали в целевое соединение по аналогии со стадиями (v) и (vi) примера 3.

П р и м е р 17. (±)-(2

, 4 ) -(1, 2-диметилпропил)-5-[транс-2-(4-нитрофенил)циклопропил]пента-2,4-диенамид (cоединение 66).

(±)-Транс-2-[4-(2,2-дибромэтенил)фенил] циклопропилметанол (1,43 г) (получен так же, как в примере 16) обрабатывали в сухом тетрагидрофуране в атмосфере азота при -40^оС н-бутиллитием (8,1 мл). После выдерживания смеси в течение 4 ч при 25^оС добавляли воду, и полученную таким образом смесь обрабатывали обычным способом. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали (±)-транс-2-(4-этенилфенил)циклопропанметанол (0,62 г). ЯМР¹H: 7,41 (2Н, д), 6,90 (2Н, д), 3,30 (2Н, д), 2,95 (1Н, с), 2,59 (1Н, с), 1,85 (1Н, м), 1,34 (1Н, м), 0,90 (2Н, м). Вышеуказанный спирт превращали в целевое соединение по аналогии с примером 1.

П р и м е р 18. (±)-(2

, 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(3,4,5-трифенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид (соединение 67). 4-Амино-3,5-дихлорбензонитрил превращали в целевое соединение по аналогии с примером 15, используя вместо бромистоводородной кислоты и бромида меди соляную кислоту и хлорид меди (от ВDН) (±)-(2 , 4 ) -изобутил-3-метил-5-[транс-2-(3,4,5-трихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид (соединение 68) получали аналогичным способом, используя триэтил-3-метилфосфонокротонат и изобутиламин.

П р и м е р 19. (±)-(2

, 4 ) -(1,2-диметилпропил)-4-фтор-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид (соединение 69). Гидрид натрия (0,74 г 60%-ной дисперсии в минеральном масле) (от ВDН) в среде ТГФ (30 мл) обрабатывали этилфторацетатом (2,7 мл) (от Lancaster) и диэтилоксалатом (от ВDН) (3,8 мл). После 4 ч выдерживания при 80^оС к смеси добавляли (+)-транс-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропилметаналь (6 г) (пример 2 (i) и пример 1 (ii) (iv)] После 18 ч выдерживания при 25^оС к смеси добавляли воду, и полученную в результате смесь обрабатывали обычным способом. После хроматографической очистки (силикагель, гексан/простой эфир) получали (+)-этил-(2Z)-3-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] -2-фторпентен-2-оат (4 г). ЯМР¹Н: 7,30 (1Н, д), 7,15 (1Н, д), 6,90 (1Н, дд), 5,70 (1Н, дд), 4,30 (2Н, к), 2,08 (2Н, м), 1,35 (2Н, м), 1,30 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир (4 г) растворяли в дихлорметане (30 г) и охлаждали до -20^оС в атмосфере азота. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (26 мл). После выдерживания в течение 18 ч при 25^оС добавляли к смеси разбавленную соляную кислоту, и полученную таким образом смесь обрабатывали обычным путем, получая (±)-(2Z)-3-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] -2-фторпропен-2-1-ол (3,3 г). ЯМР¹Н: 7,32 (1Н, д), 7,17 (1Н, д), 6,90 (1Н, дд), 4,10 (2Н, дд), 3,60 (1Н, т), 1,90 (2Н, м), 1,20 (2Н, м). Вышеуказанный спирт (3,3 г) окисляли, используя условия Swern'a (оксалилхлорид, 1,2 мл; диметилсульфоксид, 2,0 мл; триэтиламин, 8,8 мл), в среде дихлорметана, получая (±)-(2Z)-3-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] -2-фторпропен-2-аль (3,25 г). ЯМР¹Н: 9,20 (1Н, д), 7,39 (1Н, д), 7,22 (1Н, д), 6,95 (1Н, дд), 5,60 (1Н, дд), 2,20 (2Н, м), 1,50 (2Н, м).

Вышеуказанный альдегид (0,5 г) растворяли в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота и обрабатывали при 25^оС карбоэтоксиметилентрифенилфосфораном (0,67 г). После выдерживания при 25^оС в течение 18 ч раствор концентрировали в вакууме и остаток промывали гексаном. Собранные гексановые промывки концентрировали в вакууме, получая (±)-(2Е, 4Z)-этил-4-фтор-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диеноат (0,58 г). ЯМР¹Н: 7,30 (1Н, д), 7,00 (3Н, м), 6,05 (1Н, д), 5, 90 (1Н, м), 4,20 (2Н, к), 2,00 (2Н, м), 1,30 (3Н, т), 1,30 (2Н, м). Вышеуказанный сложный эфир превращали в целевое соединение по аналогии со стадией (vi) примера 1.

П р и м е р 20. (±)-(2

, 4 ) -изобутил-3-метил-4-фтор-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид (соединение 70). (± )-(2Z)-2-фтор-3-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]пропен-2-аль (2,59 г) (пример 19) в простом эфире (10 мл) обрабатывали при 0^о в атмосфере азота метилмагниййодидом, полученным из магниевой стружки (0,26 г) и метилйодида (0,7 мл) в среде простого эфира (20 мл). После выдерживания в течение 18 ч при 25^оС смесь обрабатывали обычным способом. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали (±)-(3Z)-4-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] бутен-3-2-ол (2,0 г). ЯМР¹Н: 7,23 (1Н, д), 7,05 (1Н, д), 6,90 (1Н, дд), 4,52 (1Н, м), 4, 23 (1Н, м), 3,01 (1Н, с), 1,90 (2Н, м), 1,35 (3Н, д), 1,18 (2Н, м).

Вышеуказанный спирт (2,0 г) окисляли, используя условия Swern'a (оксалилхлорид, 0,7 мл; диметилсульфоксид, 61 мл; триэтиламин, 5,1 мл), в среде дихлорметана, получая (+)-(3Z)-3-фтор-4-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] бутен-3-2-он (1,5 г). ЯМР¹Н: 7,30 (1Н, д), 7,10 (2Н, д), 6,95 (1Н, дд), 5,70 (1Н, дд), 2,32 (3Н, д), 2,10 (2Н, м), 1.43 (2Н, м).

Хлорацетилхлорид (от Aldrich) (50 г) добавляли по каплям при перемешивании к изобутиламину (от Aldrich) (70 мл) в среде сухого простого эфира (250 мл) при 0^оС. Когда смесь нагрелась до комнатной температуры, ее обрабатывали обычным способом, получив N-изобутил-2-хлорацетамид. Последнее соединение (20 г) нагревали в течение 3 ч при 120^оС с триэтилфосфитом (23 г). Смесь подвергли дистилляции в вакууме, получив в результате N-изобутил-дифенилфосфоноацетамид (22,5 г). Темп. кип. 140-142,5^оС при 0,1 мм рт.ст.). Раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране, полученный из н-бутиллития (2,3 мл) и диизопропиламина (0,51 мл), в атмосфере азота при -70^о обрабатывали диэтил-N-изобутилфосфоноацетамидом (0,46 г) в сухом тетрагидрофуране. После 2 ч выдерживания смеси при 25^оС к ней добавили вышеуказанный кетон (0,5 г). После выдерживания полученной смеси при 25^оС в течение 18 ч добавили воду, смесь обработали обычным способом. После хроматографической очистки (силикагель, простой эфир/гексан) получили целевое соединение (0,24 г).

(±)-(2Z, 4E) N-(2-Метилпропенил-2)-3-метил-4-фтор-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил) циклопропил] пента-2/4-диенамид (соединение 94) получали аналогичным способом, используя 2-метилпропенил-2-амин вместо изобутиламина.

П р и м е р 21. (±)-(2

, 4 ) -(1, 2-диметилпропил)-5-[транс-2-(3-хлор-4-бромфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид (соединение 71). Получали по аналогии с примером 14, используя соляную кислоту и хлорид меди вместо бромистоводородной кислоты и бромида меди. (+)-(2Е, 4Е) N-изобутил-3-метил-5-[транс-2-(3-хлор-4-бромфенил)циклопропил]пента-2,4-диен амид(соединение 72) получали аналогичным способом, используя триэтил-3-метил-4-фосфонокротонат и изобутиламин вместо триэтил-4-фосфонокротоната и 1,2-диметилпропиламина. (±)-(2Е, 4Е) N-(1,2-диметилпропил)-5-[транс-2-(3-бром-4-хлорфенил)циклопропил] пента-2,4-д иена(соединение 73) и (±)-(2Е, 4Е) N-изобутил-3-метил-5-[транс-2-(3-бром-4-хлорфенил)циклопропил]пента-2,4-диен амид(соединение 74) получали аналогичным способом, исходя из 4-хлор-3-нитротолуола.

П р и м е р 22. (±)-(2

, 4 ) -Изобутил-3-метил-5-[транс-2-(4-бензилфенил)дициклопропил]пента-2,4-диенамид (соединение 75). Порошкообразный цинк (12,5 г) (от BDH) в воде (15 мл) при 25^оС обрабатывали хлоридом ртути (1, 25 г) (от Aldrich). Добавили концентрированную соляную кислоту, избыток декантировали. Добавили 4-бензоилбензойную кислоту (5 г) (от Lancaster), затем воду (15 мл), ледяную уксусную кислоту (2 мл) и толуол (15 мл). Добавили еще 20 мл концентрированной соляной кислоты. После 7 ч кипячения с обратным холодильником смесь фильтровали и промывали разбавленной соляной кислотой. Обработкой обычным путем получили 4-бензилбензойную кислоту (4 г). Вышеуказанную кислоту (4 г) растворяли в этаноле (50 мл) и обрабатывали концентрированной серной кислотой (0,5 мл). После 3 ч кипячения с обратным холодильником смесь концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали обычным способом, получая этил-4-бензилбензоат. (4 г). ЯМР¹Н: 8,00 (2Н, дд), 7,28 (7Н, м), 4,39 (2Н, к), 4,04 (2Н, с), 1,40 (3Н, т).

Вышеуказанный сложный эфир (4 г) в сухом простом эфире обрабатывали при 0^оС в атмосфере азота литийалюминийгидридом (0,9 г). После 1 ч выдерживания при 0^о и 18 ч выдерживания при 25^оС аккуратно добавляли воду и полученную смесь обрабатывали обычным путем, получая 4-бензилбензиловый спирт (2,52 г). ЯМР¹Н: 7,21 (9Н, м), 4, 53 (2Н, с), 3,95 (2Н, с), 2,10 (1Н, шс).

Вышеуказанный спирт (2,52 г) окисляли, используя условия Swern'a (оксалилхлорид, 1,2 мл; диметилсульфоксид, 1,8 мл; триэтиламин, 8,8 мл), в среде дихлометана, получая 4-бензилбензальдегид (1,38 г). ЯМР 1Н: 9,93 (1Н, с), 7,78 (2Н, д), 7,33 (2Н, д), 7,20 (5Н, с), 4,04 (2Н, с). Вышеуказанный альдегид превращали в целевое соединение по аналогии с примером 15.

(±)-(2

, 4 ) -(1,2-Диметилпропил)-5-[транс-2-(4-бензилфенил)циклопропил] пента-2,4-диенами д (соединение 76) получали аналогичным способом, используя триэтил-4-фосфонокротонат и 1,2-диметилпропиламин.

П р и м е р 23. (±)-(2

, 4 ) -Изобутил-2-фтор-3-метил-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил пента-2,4-диенамид (соединение 77). Этилбромфторацетат (от Huorochem) (25 г) и триэтилфосфат (от Aldrich) (29 г) нагревали вместе при 140-5^о в течение 6 ч в емкости, снабженной ректификационной колонкой. После отгонки всего этилбромида, остаток дистиллировали с получением триэтил-2-фтор-2-фосфоацетата (22 г) (темп. кип. 98-108^оС при 0,8 мм рт.ст.). Последний (20 г) по каплям добавили к промытому гексаном гидриду натрия (3,3 г 60%-ной дисперсии) в сухом простом эфире (85 мл). После 3 ч выдерживания при комнатной температуре и 30 мин кипячения с обратным холодильником добавляли ацетон, и полученную смесь перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре в атмосфере азота. После обработки, проведенной обычным способом, полученный сырой продукт дистиллировали, получая этил-2-фтор-3-метилбутен-2-оат (4 г) (темп. кип. 60-2^о при 15 мм рт. ст.) (ссылка: Macleidt and Wessendorf, Ann. 674,1, (1964)). Этил-2-фтор-3-метил-бутен-2-оат (4 г, 27,4 ммоль), N-бромсукцинимид (5,36 г, 30 ммоль) (от Aldrich) и перекись бензоила (30 мг) подвергали совместному кипячению с обратным холодильником в среде тетрагидрофурана (60 мл) с одновременным освещением смеси ярким светом. По истечении 2 часов удаляли растворитель, переносили остаток в гексан, фильтровали через цеолит и концентрировали. Дистилляцией получали смесь (Е) и (Z) этил-4-бром-2-фтор-3-метил-бутен-2-оатов (4 г), которую кипятили с обратным холодильником в колбе Vegreaux с триэтилфосфитом (3,82 г, 23,07 ммоль) при 140-150^оС. Через 2 ч кипячения полученный сырой продукт очищали перегонкой, получая триэтил-2-фтор-3-метил-4-фосфонокротонат (3,5 г, темп. кип. 160-170^о при 0,5 мм рт.ст.).

Раствор диизопропиламида линия, приготовленного из н-бутиллития (6,25 мл) и диизопропиламина (1,4 мл) в ТГФ (10 мл) при -70^оС в атмосфере азота обрабатывали вышеуказанным фосфокротонатом (2,82 г). После 2 ч выдерживания при -70^оС добавляли (± )-транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропилметаналь (2,15 г). После 18 ч выдерживания при 25^оС добавляли воду, и полученную смесь обрабатывали обычным способом. После очистки хроматографированием (силикагель, простой эфир/гексан) получали (±)-(2

, 4 )-этил-2-фтор-3-метил-5-транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил пента-2,4-диеноат (2,4 г). ЯМР¹Н: 7,23 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 6,83 (1Н, дд), 6,75 (1Н, дд), 5,77 (1Н, дд), 4,28 (2Н, к), 2,27 (3Н, д), 1:87 (2Н, м), 1,33 (3Н, т), 1,33 (2Н, м). Вышеуказанный сложный эфир превращали в целевое соединение по аналогии с примером 1.

(±)-(2Z, 4E) N-(2-метилпропенил)-2-фтор-3-метил-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2/4-диенамид (соединение 78) получали аналогичным способом, используя 2-метилпропенил-2-амин вместо изобутиламина.

П р и м е р 24. (±)-(2

, 4 ) -(1, 2-диметилпропил)-5-[r-1-фтор-с-2-(3,4,5-трихлорфенил)циклопропил] пента-2(соединение 79) получали из сложного эфира (Z)-этил-3-(3,4,5-трихлорфенил)-2-фторпропен-2-оата способом, аналогичным способом, описанному в примере 23. Указанный сложный эфир получали, обрабатывая суспензию гидрида натрия (0,33 г) в тетрагидрофуране (10 мл) диэтилоксалатом (1,83 г) и этилфторацетатом (1,33 г) в атмосфере азота. После 4 ч кипячения с обратным холодильником к охлажденной смеси добавляли 3,4,5-трихлорбензальдегид (2,62 г) (приготовлен также, как в примере 18). После 18 ч выдерживания при 25^оС добавляли воду, и полученную смесь обрабатывали обычным путем. Хроматографической очисткой (силикагель, гексан/простой эфир) получали (2,5 г). ЯМР¹Н: 7,63 (2Н, с), 6,77 (1Н. д), 4,35 (2H, к), 1,38 (3Н, т).

Следующие соединения были приготовлены, аналогично. Соединение, номер Название соединения
80 (±)-(2

, 4 ) -изобутил-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3,4,5-трихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
81 (±)-(2 , 4 ) -(1, 2-диметилпропил)-5-[r-1-фтор-с-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
82 (±)-(2 , / , 4 ) -(2-метилпропенил-2)-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3,4-дибромфенил)циклопропил] пента-2/4-диенамид/ смесь 2Е:2Z изомеров состава 5:4
83 (±)-(2 /Z, 4 ) -изобутил-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3, 4-дибромфенил)(циклопропил]пента-2,4-ди енамид, смесь изомеров 2Е:2Z состава 1:1
84 (±)-(2 , 4 ) -(1, 2-диметилпропил)-5-[r-1-фтор-с-2-(3, 4-дибромфенил)циклопропил]пента -2,4-диенамид
85 (±)-(2 /Z, 4 ) -изобутил-5-[r-1-фтор-с-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропил]-3-метилпента -2,4-диенамид смесь изомеров 2Е, 4Е:2Z, 4Е состава 4:1
86 (±)-(2 , / / 4 ) -(2,2-диметилпропил)-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] -пента-2/4-диенамид/ смесь изомеров 2Е, 4Е:2, 4E состава 2:1
87 (±)-(2 , / / 4 ) -(2-метилпропиенил-2)-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3,4,5-трихлорфенил)циклопропи л] пента-2/4-диенамид
88 (±)-(2 / 4 ) -изобутил-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3,4,5-трихлорфенил)циклопропил]пента -2,4-диенамид
101 (±)-(2 ,/ / 4 ) -изобутил-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3-хлор-4-бромфенил)циклопропил] пента -2, 4-диенамид/ смесь изомеров 2Е, 4Е:2Z, 4Е состава 1:1
102 (±)-(2 ,/ / 4 ) -(2-метилпропенил-2)-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3-хлор-4-бромфенил) циклопропил]пента-2/4-диенамид/ смесь изомеров 2Е:4E:2, 4E состава 2:1
103 (±)-(2 / 4 ) -(2-метилпропенил-2)-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3-хлор-4-бромфенил)циклопропил пента 2,4-диенамид
104 (± )-(2 / 4 ) -изобутил-2-фтор-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3-хлор-4-бромфенил)циклопропил] пента-2/4-диенамид
105 (± )-(2 ,/ / 4 ) -(2-метилпропенил-2)-2-фтор-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3-хлор-4-бромфенил)цикл опропил]пента-2,4-диенамид
92 (±)-(2 , / / 4 ) -(2-метилпропенил-2)-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2- (3, 4-дихлорфенил)циклопропил]пента-2,4-диенамид
109 (±)-(2 , / / 4 ) -(2-бутил)-2-фтор-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]пента 2/4-диенамид/ смесь изомеров 2Z:2E состава 7:1
110 (±)-(2 ,/ / 4 ) -(2-метилпропенил-2)-2-фтор-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3,4-дихлорфенил) циклопропил] пента-2/4-диенамид/ смесь изомеров 2:2K состава 6:1
111 (±)-(2 , / / 4 ) -изобутил-2-фтор-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропил]пента -2/4-диенамид/ смесь изомеров 2:2E состава 3:1
112 (±)-(2 , / / 4 ) -(2-бутил)-3-метил-54[r-1-фтор-с-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]пента -2,4-диенамид/ смесь изомеров 2Е:2Z состава 3:2
113 (±)-(2 / 4 ) -(2-бутил)-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диенамид
114 (±)-(2 , / / 4 ) -(2-бутил)-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3, 4-дибромфенил)циклопропил]пента -2,4-диенамид/ смесь изомеров 2Е:2Z состава 5:1
115 (±)-(2 , / / 4 ) -изобутил-1-фтор-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2(3,4-дибромфенил)циклопропил]пента -2,4-диенамид/ смесь изомеров 2:2E состава 6:1
116 (±)-(2 ,/ / 4 ) -(2-метилпропенил-2)-2-фтор-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3,4-дибромфенил) циклопропил]пента-2/4-диенамид/ смесь изомеров 2Z:2E состава 5:1
117 (±)-(2 , / / 4 ) -(2-бутил)-2-фтор-3-метил-5-[r-1-фтор-с-2-(3,4-дибромфенил)циклопропил]пента 2/4-диенамид/ смесь изомеров 2Z, 2E состава 5: 1
118 (±)-(2 / 4 ) -изобутил-5-[r-1-фтор-с-2-(3, 4-дибромфенил)циклопропил]пента-2,4-диенамид
П р и м е р 25. (±)-(2 / 4 ) -(1,2-диметилпропил)-5-[r-1-хлор-с-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропил] пента -2,4-диенамид (соединение 89). Карбоэтоксиметилентрифенилфосфоран (34,8 г) в длихлорметане (100 мл) обрабатывали при -70^оС в атмосфере азота триэтиламином (10,1 г), а затем раствором хлора (7 г) в четыреххлористом углероде (100 мл) в течение 60 мин. Раствор нагревали до 25^оС, добавляли воду, и полученную смесь обpабатывали обычным путем, получая карбоэтоксихлорметилентрифенилфосфоран (18,9 г) после перекристаллизации из смеси ацетон/гексан. (ссылка: Denney and Ross, J. Org. Chem. 1962, 27, 998). Карбоэтоксихлорметилентрифенилфосфоран (8,74 г) в дихлорметане (100 мл) обрабатывали в атмосфере азота при 25^оС 3,4-дихлорбензальдегидом. После выдерживания при 25^оС в течение 18 ч и удаления растворителя в вакууме проводили триурацию из гексана, и гексановые промывки концентрировали в вакууме. Хроматографической очисткой (силикагель, простой эфир/гексан) получали этил-3-(3,4-дихлорфенил)-2-хлорпропен-2-оат (6, 3 г). Вышеуказанный сложный эфир превращали в целевое соединение по аналогии с примером 24.

(±)-(2Е, 4Е) N-Изобутил-3-метил-5-[r-1-хлор-с-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2, 4-ди енам(соединение 90) и (±)-(2Z, 4E) N-изобутил-3-метил-[r-1-хлор-с-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диен амид(соединение 91) получали аналогичным способом, используя триэтил-4-фосфано-3-метилкротонат и изобутиламин вместо триэтил-4-фосфонокротоната и 1,2-диметилпропиламина.

П р и м е р 26. (±)-(2

/ 4 ) -изобутил-5-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил] пента-2,4-диентиоамид (соединение 106). Транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропанметанметанол (3 г) (получен в примере 18) обрабатывали карбоэтоксиметилентрифенилфосфораном (4,85 г) в среде дихлорметана (30 мл). Концентрированием в вакууме и фильтрованием с последующим концентрированием получали (+)-этил-3-[транс-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропил]пропен-2-оат (1,8 г).

Обработкой вышеуказанного сложного эфира (1,8 г) диизобутилалюминийгидридом (12,6 мл 1М раствора в гексане) в среде дихлорметана получали, после обработки реакционной смеси обычным способом, (±)-3-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]пропен-2-1-ол (1,33 г).

Вышеуказанный спирт (1,33 г) окисляли в условиях Sewrn'a (оксалилхлорид, 0,7 мл; диметилсульфоксид, 1,15 мл; триэтиламин, 3,8 мл) в среде дихлорметана, получая (±)-3-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]пропен-2-1-аль, который непосредственно использовали в следующей стадии.

К диметилметанфосфонату (15,2 г, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли при -70^оС н-бутиллитий (62,5 мл, 0,1 моль). Через 30 мин добавляли изобутилизотиоцианат, (5,8 г, 0,05 моль) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь оставляли на ночь при комнатной температуре, затем выливали на смесь лед-вода и экстрагировали простым эфиром. Раствор в простом эфире промывали рассолом, сушили и удаляли растворитель, получая N-изобутил-2-(диэтоксифосфонил)ацетотиоамид.

N-изобутил-2-(диэтоксифосфорил)ацетотиоамид (0,7 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли при -70^о к диизопропиламиду лития (5,4 ммолей) в тетрагидрофуране (15 мл). Смеси давали нагреться до -20^оС, затем охлаждали ее до -40^оС.

Полученный ране (±)-3-[транс-2-(3,4-дихлорфенил)циклопропил]пропен-2-аль в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли к вышеуказанной смеси. Смесь оставляли на ночь при комнатной температуре, а затем обрабатывали ее обычным путем. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, гексан:простой эфир 7:3), получая целевое соединение.

(±)-(2

/ 4 ) -(1,2-Диметилпропил)-5-[транс-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропил]пента- 2,4-диентиоамид (соединение 107) получали аналогичным способом, используя N-(1,2-диметилпропил)-2-(диэтоксифософрил)ацетотиоамид вместо N-изобутил-2-(диэтоксифосфорил)ацетоамида.

(±)-(2

/ 4 ) -(1,2-Диметилпропил)-5-[с-2-(3, 4-дихлорфенил)-r-1-фторциклопропил] пента -2,4-диентиоамид (соединение 108) получали аналогичным способом, используя (с-2-(3,4-дихлорфенил)-r-1-фторциклопропил)метанметанол вместо транс-2-(3, 4-дихлорфенил)циклопропилметанметанола, по аналогии с примером 24.

Табл. 2. Данные ЯМР¹H.

Табл. 3: Физико-химические характеристики, полученных соединений
Биологические данные
Нижеследующие примеры иллюстрируют пестицидную активность композиций на основе соединений формулы (I):
Пример А тесты с опрыскиванием
Активность заявляемых соединений тестировали, растворяя соединения в ацетоне (5% ) и затем разводя этот раствор смесью вода: "Synperonic" (94,5% 0,5% ) с получением водной эмульсии. Затем полученный раствор использовали для обработки следующих насекомых, для которых наблюдалась активность при следующих дозах опрыскивания:
Musca domestica
20 самок Musca помещали в картонный цилиндр, оба донышка которого были закрыты марлей. Раствором, содержащим соединение, опрыскивали насекомых и определяли смертность через 48 часов при 25^оС.

Следующие соединения оказались активными при 1000 ррm или менее:
1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 14, 15, 19, 20, 21, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 96, 48, 55, 57, 65, 66, 78.

Следующие соединения оказались активными при 200 ррm или менее:
4, 9, 13, 16, 17, 100, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 42, 95, 97, 56, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 93, 94, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 90, 92, 87.

Plutella xylostella
Листья китайской капусты, зараженные 8 личинками Plutella второй возрастной стадии, опрыскивали раствором, содержащим соединение. Смертность определяли через 2 дня при 25^оС: Следующие соединения оказались активными при 1000 ррm или менее: 12, 22, 25, 26, 45, 46, 47, 48, 51, 52, 53, 54, 58, 65, 76. Следующие соединения оказались активными при 200 рр или менее: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 36, 41, 42, 95, 44, 50, 57, 61, 66. Следующие соединения оказались активными при 40 ррm или менее: 8, 10, 16, 17, 33, 35, 37, 38, 39, 40, 97, 55, 56, 59, 60, 62, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 78, 93, 79, 80, 81, 90, 92, 87.

Tetranychus urticae
Зараженные листья фасоли обыкновенной опрыскивали раствором, содержащим соединение. Смертность определяли через 2 дня при 25^оС:
Следующие соединения оказались активными при 1000 ррm или менее:
8, 12, 13, 16, 17, 18, 21, 26, 28, 31, 33, 34, 37, 54, 56, 57, 59, 60, 61, 63, 67, 69, 70, 77, 78, 93, 80, 82, 83, 84, 85, 92, 87.

Spodoptera littoralis
Незараженные листья опрыскивали тестируемым раствором, содержащим соединение, и давали листьям высохнуть. Затем листья были заражены 10 новорожденными личинками. Смертность определяли через 3 дня.

Следующие соединения оказались активными при 1000 ррm или менее:
1, 5, 6, 7, 13, 14, 15, 100, 18, 20, 21, 29, 34, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 95, 44, 46, 49, 50, 51, 53, 55, 63, 65, 66, 67, 91.

Следующие соединения оказались активными при 200 ррm или менее:
3, 4, 8, 9, 10, 11, 16, 17, 19, 30, 31, 32, 33, 35, 39, 96, 97, 56, 57, 59, 60, 61, 62, 64, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 78, 93, 94, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86, 85, 89, 90, 92, 87.

Myzus persical
10 взрослых Myzus помещали на лист китайской капусты. Через 24 часа лист опрыскивали раствором, содержащим соединение. Смертность определяли через 2 дня при 25^оС.

Следующие соединения оказались активными при 1000 ррm или менее:
8, 9, 13, 18, 19, 20, 22, 24, 30, 31, 34, 35, 95, 44, 50, 59, 60, 61, 66, 72, 75, 77 78, 93, 94, 82, 83, 84, 85, 86, 92, 87.

Diabrotica undecimpunctata
Личинки второй возрастной стадии и их пищу опрыскивали на фильтровальной бумаге раствором, содержащим соединение. Активность определяли через 2 дня.

Следующие соединения оказались активными при 1000 ррm или менее:
3, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 17, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 37, 39, 95, 96, 97, 44, 54, 55, 56. 59, 61, 62, 63, 67, 69, 71, 72, 74, 77, 78, 94, 80, 81, 82, 83, 86, 92.

Следующие соединения оказались активными при 200 ррm или менее:
10, 16, 68, 73, 79, 84, 85, 89.

Пример В тесты с локальным применением
Blatella germanica
На самцов B. germanica локально воздействовали 0,5 мкл раствора соединения в бутаноле (с или без пиперонилбутоксида).

Смертность определяли через 6 дней.

Следующие соединения оказались активными при 10 мкг или менее (+ пиперонилбутоксид):
10, 11, 13, 15, 16, 17, 30, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 55, 56, 57, 59, 60, 61,62, 63 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 78, 94, 79, 80, 81, 82,83, 84, 85, 86, 92, 87
Следующие соединения оказались активными при 10 мкг или менее (без пиперонилбутоксида)
1, 8, 9, 20, 21, 30, 31, 32, 33, 34, 95
Далее приводятся данные значений процента поражения насекомых для соединений 1-100 (см. табл. 1).

Далее приводятся данные сравнения активности соединений 31 и 32 данного изобретения с ранее известными аналогами.

Сравнительные данные:
Соединение 31 настоящего изобретения и аналог этого соединения из заявки на Евр. пат. N 0251475 (структуры соединения см. ниже) сравнивали при испытании против Musca domestica. Аналогично, соединение 32 настоящего изобретения сравнивали с аналогом этого соединения из заявки на Евр. пат. N 194764.

(i) Непосредственное применение к комнатной мухе (Musca domestica)
Соединения были непосредственно применены в растворе целлозольва без добавок или в сочетании с синергистом (3 или 6 мкг пиперонилбутоксида); смертности за 2 дня приведен ниже в табл. А.

Непосредственное (топическое) применение к комнатной мухе (Musca domestica)
(2) (Применение опрыскиванием пути комнатной мухи (Musca domestica)
Соединения разбрызгивали в эмульсии ацетон:вода:смачиватели (5:94:5); смертности за 2 дня приведен ниже в табл.

Применение опрыскиванием пути комнатной мухи (Musca domestica)
Структура соединений/ испытанных в сравнении

Реферат

Использование: сельское хозяйство, химическое средство защиты растений. Сущность изобретения: инсектоакарицидная композиция, включающая соединение формулы 1, где Q-фенил, незамещенный или замещеный 1-3 группами,выбранными из группы галоген,C₁-C₄-алкокси, галоген-C₁-C₄-алкил, либо Q-фенил, галоген-C₁-C₄алкокси, замещенный однократно алкенилом C₂-C₄, нафтил, незамещенный или замещенный галогеном; пиридил; дигалоидвинил; Q¹-циклопропил, незамещенный или замещенный C₁- C₄-алкилом или фтором R₂ R₃ R₄ R₅- одинаковы или различны и по крайней мере один представляет водород, а другой независимо друг от друга галоген, C₁-C₄ -алкил, X-кислород, R₁-C-C₈ -алкил, возможно замещенный циклопропилом или диоксаланилом; C₂-C₅-алкенил в количестве 0,1-70%, целевые добавки - остальное. Структура формулы 1.

5 табл.

Формула