Способ дезинфекции контактных линз и композиция для дезинфекции контактных линз - RU2067456C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к способам дезинфекции контактных линз и используемым для этого дезинфицирующим средствам.

Дезинфицирующее средство для мягких контактных линз должно сочетать в себе следующие свойства:
(1) оно должно обеспечивать необходимую дезинфекцию,
(2) оно должно быть безвредным для мягких контактных линз,
(3а) любые остающиеся на линзе после дезинфекции частицы дезинфицирующего средства должны быть безвредны для глаз,
(3b) оно должно поддаваться нейтрализации до безвредного состояния до того, как линзы будут использованы.

Трехпроцентная перекись водорода отвечает требованиям (1), (2) и (3b). Однако многие пользователи линзами считают нежелательной стадию нейтрализации. Следовательно, гораздо более предпочтительным является дезинфицирующее средство, отвечающее требованиям (1), (2) и (3а).

Из международной заявки (публикация N WO 91/01763) известно, что растворы с очень низкими концентрациями перекиси водорода, т. е. от 0,01 до 0,5% (предпочтительно от 0,05 до 2%), могут обеспечить дезинфекцию без необходимости нейтрализации. В данном изобретении значительно повышается микробицидное действие перекиси водорода в низких концентрациях.

В патенте США N 4 758 595 раскрыто, что полигексаметиленбигуанид и его водорастворимые соли могут осуществлять минимальную дезинфекцию и безвредны для глаз и линз, если они применяются с конкретным буфером, поверхностно-активным веществом и в определенных концентрациях.

Настоящее изобретение, в его предпочтительных аспектах, обеспечивает более высокую степень дезинфекции и преимущественно не вызывает раздражения, что подтверждено клиническими испытаниями. Оно основано на неожиданном обнаружении авторами того, что трометамин и его соли, в соответствующих концентрациях, обладают бактерицидным и фунгицидным действием. Кроме того, трометамин в сочетании с другими известными микробицидами и хелатообразователями обладает синергическим действием.

Изобретение может быть кратко определено как способ дезинфекции контактных линз, включающий введение линз в контакт с изотоническим водным раствором, содержащим от 0,6 до 2 мас. трометамина (предпочтительно от 0,8 до 1, 5 мас. ) в течение определенного времени, достаточного для дезинфекции линз. В указанный раствор может быть добавлено от 0,01 до 1 мас. хелатообразователя (предпочтительно двунатриевой соли этилендиамин-тетрауксусной кислоты) и/или дополнительно микробицидное средство (предпочтительно от 0,00001 до 0,1 мас. полигексаметиленбигуанида, N-алкил-2-пирролидона, хлоргексидина, поликватерниума-1 гексетидина, бронопола, алексидина, перекиси водорода в низких концентрациях и их офтальмологически приемлемых солей).

Термин "офтальмологически приемлемый", применяемый для описания солей и т. д. в данном описании и в формуле изобретения, означает соединение, в эффективной концентрации растворимое в растворе и безвредное для глаз и линз. Примеры офтальмологически приемлемых соединений даны в описании. Естественно, что применение других офтальмологически приемлемых соединений также находится в границах объема настоящего изобретения.

Преимущество настоящего изобретения заключается в создании способа и композиции для дезинфекции контактных линз от широкого ряда микроорганизмов, таких, как Fusarium solani, Aspergillus fumigatus, Staphylococcus epidermis, Pseudomonas aeroginosa, Serratia marcescens, Candida albicans и Herpex simplex. Из их числа наиболее затруднительной с помощью известных композиций была дезинфекция линз от S. marcescens и от C.albicans. Другим преимуществом настоящего изобретения является создание композиции для дезинфекции контактных линз, пригодной для гидрофильных контактных линз и в малой степени или вовсе не вступающей в нежелательные химические реакции с ними. Еще одно преимущество настоящего изобретения состоит в том, что обеспечивается дезинфекция контактных линз с низким потенциалом раздражения глаз. И наконец, еще одно преимущество настоящего изобретения состоит в том, что при определенных его осуществлениях обеспечиваются удаление остатков высохшей слезной жидкости с контактных линз и смазка контактных линз.

Трометамин, чье химическое наименование 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол, известен также под наименованиями триметилоламинометан, трис-(гидроксиметил)- аминометан, трис-амин, трис-буфер, трометамол, Трометан, ТНАМ, TRIS, Талатрол, Трис Амино, Трис-стерил, Тризма, приведенными в Индексе Мерка, одиннадцатое издание, издательство Мерк и Ко, Инк. Роуэй, Нью-Джерси, 1989. Трометамин и его соли выступают в качестве буферов при величине рН в пределах 6-9. В Техническом Бюллетене ANGUS Chemical Company TB 69 указано, что ТРИС АМИНО, выступающий в качестве буфера, регулирующего величину рН, поддерживает величину рН раствора, очищающего контактные линзы, в пределах, наиболее благоприятных для гидролиза белковых пленок на поверхности линз, а также, что отсутствие раздражения глаз со стороны ТРИС АМИНО является наиболее важным фактором при его выборе для данного применения. Однако в техническом бюллетене ANGUS не раскрыто применение трометамина для составления растворов, дезинфицирующих контактные линзы, тот факт, что трометамин обладает микробицидными свойствами, а также тот факт, что трометамин в сочетании с другими микробицидными средствами обладает синергическим действием.

Офтальмологически приемлемые хелатообразователи, применимые в настоящем изобретении, включают соединения аминокарбоновой кислоты или их водорастворимые соли, такие, как этилендиамин-тетрауксусную кислоту, нитрило-трируксусную кислоту, диэтилентриамин-пентауксусную кислоту, оксиэтилэтилендиаминтриуксусную кислоту, 1,2-диаминоциклогексан-тетрауксусную кислоту, этиленгликоль-бис(бета-аминоэтиловый эфир) в N, N, N', N' тетрауксусной кислоте (EGTA), аминодвууксусную кислоту и оксиэтил-амино-двууксусную кислоту. Данные кислоты могут применяться в виде их водорастворимых солей, в частности солей щелочных металлов. Особо предпочтительными хелатообразователями являются ди-, три- и тетранатриевые соли этилендиамин-тетрауксусной кислоты, наиболее предпочтительно двунатриевая соль этилендиамин-тетрауксусной кислоты (EDTA, динатрий эдетат).

В настоящем изобретении могут также применяться другие хелатообразователи, такие, как цитраты и полифосфаты. Цитраты, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают лимонную кислоту и ее одно-, дву- и тризамещенные соли щелочного металла. Применяемые полифосфаты включают пирофосфаты, трифосфаты, тетрафосфаты, триметафосфаты, тетраметафосфаты, а также более высоко конденсированные фосфаты в виде средних или кислых солей щелочных металлов, таких, как солей натрия и калия, а также соли аммония.

Величина рН растворов должна быть отрегулирована таким образом, чтобы она была совместимой с глазами и с контактными линзами, например в пределах от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,8 до 7,8. Значительные отклонения от нейтральной величины (рН 7) вызовут изменения физических параметров (т. е. диаметра) некоторых контактных линз. Низкая величина рН (менее 5,5) может вызвать жжение и резь в глазах, в то время как очень низкие или очень высокие величины рН (менее 3,0 или свыше 10) могут вызвать повреждение глаз.

Термин "дезинфицировать" означает уничтожение преимущественно всех патогенных микробов, находящихся в вегетативном состоянии, включая грам-негативные и грам-позитивные бактерии, а также грибки.

В качестве дополнительных микробицидных средств, применяемых в настоящем изобретении, могут быть использованы такие, как полигексаметилен-бигуанид, N-алкил-2-пирролидон, хлоргексидин, полигексаметиленбигуанид, алексидин, поликватерниум-1, гексетидин, бропонол и перекись водорода в очень низкой концентрации, например от 50 до 200 частей на миллион.

Растворы, заявленные в настоящем изобретении, совместимы как с жесткими газопроницаемыми, так и с гидрофильными контактными линзами при их очищении, увлажнении, вымачивании, промывании и дезинфекции.

Одно из осуществлений настоящего изобретения сочетает сухую, твердую, водорастворимую или дисперсную форму дозировки, например, таблетки. Один из типов таблеток содержит трометамин или его соли, микробицидное средство и хелатообразователь. До ее применения таблетку растворяют в растворителе, например воде или физиологическом растворе, для получения раствора для дезинфекции контактных линз. Другое осуществление представляет собой водный раствор, включающий обладающие новизной дезинфицирующие компоненты согласно изобретению.

Обычный водный раствор может содержать дополнительные компоненты, не влияющие отрицательно на основные свойства действующих компонентов, описанных ранее, такие, как тонизирующие вещества, поверхностно-активные вещества и придающие вязкость вещества, которые могут либо способствовать очистке линз, либо обеспечивать смазку для глаз. Подходящие тонизирующие вещества включают хлорид натрия, хлорид калия, глицерин или их смеси. Тонизирующее действие раствора обычно регулируют до величины приблизительно 240-310 мОсм/кг раствора с целью сделать раствор совместимым с глазной тканью и с гидрофильными контактными линзами.

Подходящие поверхностно-активные вещества включают тилоксапол, представляющий собой полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил) фенола с формальдегидом и оксираном; Pluronic или полоксамеры, неионогенные поверхностно-активные вещества на основе блок-сополимеров, представляющие собой блок-сополимеры пропилен-оксида и этилен-оксида; октоксинол или октифенокси-полиэтоксиэтанол, полученный в результате реакции изооктифенола с этилен-оксидом; полоксамин, представляющий собой производное блок-сополимера этилен-оксида и пропилен-оксида в сочетании с этилен-диамином; смеси неионогоненного поверхностноактивного вещества на основе ноноксинола, полученные в результате реакции нонилфенолов с этилен-оксидом. Большинство данных поверхностно-активных веществ описаны в упомянутом выше Индексе Мерка. Поверхностно-активные вещества могут применяться в количествах, находящихся в пределах от 0,0001 до около 20 мас. предпочтительно от около 0,005 до около 5,0 мас. более предпочтительно от около 0,025 до около 1 мас.

Подходящие придающие вязкость вещества могут включать лецитин или производные целлюлозы, такие, как оксиметилцеллюлозу, оксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу в количествах, аналогичных указанным выше в отношении поверхностно-активных веществ.

В случае, если применяемая композиция имеет твердую форму, в ее состав могут входить обычные смазывающие вещества, связующие вещества и наполнители, включающие глицерин, сорбитол, пропиленгликоль, полиэтилекгликоли и декстран, но не ограничивающиеся ими. Данные вещества применяются в количествах, находящихся в пределах от 0,001 до 30 мас. предпочтительно от 0,1 до 5 мас.

Предпочтительные водные растворы, согласно изобретению, могут быть получены путем добавления ингредиентов следующим образом. Трометамин добавляют в воду. Величину рН раствора доводят до значений в пределах от 6,8 до 7,8. При необходимости добавляют хелатообразователь и тонизирующее вещество. Перемешивают с целью растворить указанные ингредиенты. Можно добавить поверхностно-активное вещество и придающие вязкость вещества. Добавляют микробицидное средство. Конечному продукту может быть придана стерильность путем стерильной фильтрации, тепловой стерилизации или их сочетанием.

Предложенный способ дезинфекции контактных линз осуществляют следующим образом. Линзы вначале смазывают несколькими каплями заявляемого раствора или физиологического раствора с целью удаления поверхностных загрязнителей, таких, как слизь, глазной макияж и т. д. и затем помещают в подходящую емкость, вмещающую достаточное количество водного раствора, чтобы покрыть линзы. Линзы вымачивают в течение по крайней мере от 10 минут до 8 часов с целью преимущественного уничтожения микроорганизмов. Вышеописанный способ осуществляют при комнатной или повышенной температуре, т. е. от 20^oC до около 100^o C.

С целью продемонстрировать, каким образом может быть осуществлено изобретение, приведены следующие примеры. Однако следует иметь в виду, что примеры даны с целью иллюстрировать изобретение, которое не должно рассматриваться как ограниченное какими-либо конкретными веществами или условиями, приведенными в примерах. Термин "g.s." означает guantum sufficiat или "достаточное количество" для доведения раствора до необходимого объема. "%" означает массу на единицу объема в пересчете на проценты, если только не указано что-либо иное.

Дезинфицирующее действие было определено путем засева опытного раствора микробной суспензией с конечной концентрацией приблизительно 10 колониеобразующих единиц на мл. Каждый засеянный раствор был затем энергично перемешан и выдержан при комнатной температуре.

После засева каждый раствор несколько раз энергично перемешивался, затем частями по 1 мл он был влит в 9 мл нейтрального бульона. В нейтральном бульоне были получены десятикратные последовательные разведения каждого засеянного раствора. Растворы были высеяны на чашки в эффективно действующих разведениях от 1/10 до 1/100000 на питательном агаре с нейтрализующими веществами или без них, а затем культивированы во временном и температурном режиме, оптимальном для роста, после чего было подсчитано число колоний.

Были рассчитаны концентрация оставшихся микроорганизмов и коэффициент логарифмического уменьшения. Каждое десятикратное снижение концентрации составляет коэффициент логарифмического уменьшения, равный 1.

Пример 1. Данный пример иллюстрирует неожиданную эффективность трометамина в изотоническом водном растворе в качестве микробицидного средства, эффективно действующего против трудно уничтожаемых микроорганизмов.

Пример 1А: изотонический водный раствор, содержащий трометамин.

Трометамин 1,2%
Хлорид натрия 0,3%
НСl g.s. до pH 7,4
Очищенная вода согласно Фармакопеи США g.s. до 100 мл
Пример 1В: изотонический раствор, содержащий трометамин и хелатообразователь.

Трометамин 1,2%
Хлорид натрия 0,3%
Двунатриевая соль этилендиамин-тетрауксусной кислоты (EDTA) 0,05%
HCl g.s. до рН 7,4
Очищенная вода согласно Фармакопеи США g.s. до 100 мл
Оба раствора трометамина получены растворением ингредиентов в воде, регулировкой величины рН с помощью соляной кислоты и доведением до нужного объема с помощью добавления воды. Каждый раствор был стерилизован через 0,22 микронный фильтр.

Пример 1С (сравнительный): изотонический раствор бората.

Борная кислота 1,03%
Борат натрия 0,19%
Хлорид натрия 0,3%
Очищенная вода согласно Фармакопеи США g.s. до 100 мл
Пример 1D (сравнительный): изотонический раствор бората и хелатообразователь.

Борная кислота 1,03%
Борат натрия 0,19%
Хлорид натрия 0,3%
Динатриевая этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) 0,05%
Очищенная вода согласно Фармакопеи США g.s. до 100 мл
Оба раствора бората получены растворением ингредиентов в воде и доведением до нужного объема с помощью добавления воды, рН раствора 7,4. Каждый раствор стерилизован через 0,22-микронный фильтр.

Пример 2Е (сравнительный): изотонический раствор фосфата.

Мононатрий фосфат 0,16%
Динатрий фосфат 0,757%
Хлорид натрия 0,44%
Очищенная вода согласно Фармакопеи США g.s. до 100 мл
Пример 2F (сравнительный): изотонический раствор фосфата и хелатообразователь.

Мононатрий фосфат 0,16%
Динатрий фосфат 0,757%
Хлорид натрия 0, 44%
Двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) 0,05%
Очищенная вода согласно Фармакопеи США g.s. до 100 мл
Оба раствора фосфата были получены растворением ингредиентов в воде и доведением до нужного объема с помощью добавления воды, рН раствора 7,4. Состав раствора фосфата без хелатообразователя идентичен тому, который приведен в Фармакопее США для изотонического глазного физиологического раствора. Растворы били стерилизованы через 0,22-микронный фильтр.

При испытании на дезинфицирующее действие были получены результаты, приведенные в табл. 1.

Как видно из таблицы, изотонические водные растворы, содержащие 1,2% трометамина, снизили концентрации двух трудноуничтожаемых микроорганизмов на коэффициент, превышающий 10. Кроме того, трометамин обладает синергическим действием при применении в сочетании с хелатообразователем, динатриевой солью этилендиамин-тетрауксусной кислоты (EDTA). В противоположность этому изотонические растворы, содержащие буферы на основе бората и фосфата, при наличии или в отсутствии двунатриевой соли этилендиамин-тетрауксусной кислоты (EDTA), обладают значительно более низким дезинфицирующим действием (см. табл.2 и 3).

Пример 2
Данный пример иллюстрирует дезинфицирующие свойства различных составов в рамках объема настоящего изобретения.

В табл.2 и 3 приведены следующие обозначения:
Динатриевая соль EDTA динатриевая соль этилендиамин-тетрауксусной кислоты.

РНМВ гидрохлористая соль полигексаметилен-бигуанида, микробицидное вещество.

Онамер М, Полибрен и Гексетидин микробицидные вещества.

CG хлоргексидин-глюконат, микробицидное вещество.

АН гидрохлорид алексидина, микробицидное вещество.

Тилоксапол поверхностно-активное вещество.

В дополнение к вышеуказанным ингредиентам каждый раствор включал 0,37% NaCl для придания изотоничности, а рН каждого раствора было доведено до 7,4 с помощью HCl.

В табл. 4 приведены коэффициенты логарифмического уменьшения для различных микроорганизмов по истечении 4 часов.

Пример 3
В данном примере сравниваются дезинфекционное действие предпочтительного состава согласно настоящему изобретению, полученного способом, пригодным для производства в промышленных количествах, с двумя промышленно производимыми растворами.

Раствор 3А
Промышленно производимый раствор с торговой маркой Optifree; описанный на вложенной инструкции как "стерильный, буферный, изотонический, водный раствор, содержащий буфер на основе цитрата и хлорид натрия с 0,05% динатрий-эдетата и 0,001% POLYQUAD (поликватерниум-1) в качестве консервантов".

Раствор 3В
Промышленно производимый раствор с торговой маркой ReNu, многоцелевой раствор, описанный на вложенной инструкции как "стерильный, изотонический раствор, содержащий борную кислоту, полоксамин, борат натрия и хлорид натрия, в качестве консерванта применен 0,00005% DYMED (полиаминопропил-бигуанид) и 0,1% динатрий-эдетат".

Раствор 3С (настоящее изобретение)
Трометамин 1,2%
Динатрий-эдетат 0,05%
NaCl 0,37%
Тилоксапол 0,025%
Полигексаметилен-бигуанид-гидрохлорид 0,0001%
Соляная кислота До величины рН 7,5±0,2
Очищенная вода согласно Фармакопеи США g.s. до 100%
Трометамин, динатрий-эдетат и хлорид натрия были растворены в части воды, а рН было доведено до величины 7,5±0,2 с помощью 2,5 N раствора соляной кислоты. Были добавлены тилоксапол и гидрохлористая соль полигексаметилен-бигуанида и растворены. С помощью очищенной воды объем раствора был доведен до необходимой величины. Раствор был стерилизован через 0,22 микронный стерилизующий фильтр.

В нижеследующей таблице приведены сравнительные результаты дезинфекции. Все испытания в отношении каждого конкретного микроорганизма проводились в один день в целях исключить случайности, вызванные ежесуточными отклонениями в активности микроорганизмов из одного источника. Различия в коэффициенте логарифмического уменьшения менее 0,5 рассматриваются как находящиеся в границах допустимой ошибки эксперимента.

Разновидность Pseudomonas является высоко вирулентной и часто является причиной глазных инфекций, связанных с ношением контактных линз. Дезинфицирующее средство, заявленное в настоящем изобретении, лучше проявило себя в отношении трех из четырех разновидностей Pseudomonas по сравнению с растворами 3А и 3В и лучше по сравнению с раствором 3А, но одинаково по сравнению с раствором 3В в отношении четвертой разновидности Pseudomonas.

Что касается остальных бактерий и грибков, вызывающих инфекции у пользователей контактными линзами, таких, как Se, Sm, Ca, Af, Bs, Fs и Сp, раствор, заявленный в настоящем изобретении, проявил себя одинаково или лучше, чем растворы 3А или 3В в пяти из семи примеров, а что касается двух других грибковых организмов Са и Сp, было зафиксировано значительное уменьшение (свыше 99,4% в пересчете на 10 инокулята).

В отношении других испытанных микроорганизмов, являющихся патогенными, но обычно не вызывающих глазные инфекции, результаты испытаний продемонстрировали преимущественно одинаковое воздействие.

Пример 4. Альтернативный раствор для очистки/дезинфекции контактных линз.

1,2% Трометамин/гидрохлорид трометамина (рН 7,2)
0,05% Динатрий-эдетат
0,037% Хлорид натрия
0,01% Тилоксапол
0, 0001% Полигексаметилен-бигуанид, гидрохлорид
g.s. Очищенная вода, согласно Фармакопеи США
Пример 5. Данный пример иллюстрирует синергетическое антимикробное действие композиции согласно настоящему изобретению (примеры 5А и 5В) при очень низких концентрациях перекиси водорода (см.табл.6).

В примере 5С был использован раствор Software Saline, производство CibaVision.

В примере 5D был использован раствор AOSept, разведенный физиологическим раствором Unisol до 0,1% содержания перекиси водорода.

Реферат

Использование: медицина, в частности способ и композиция для дезинфекции контактных линз. Сущность изобретения: способ предусматривает введение линзы в контакт с изотоническим водным раствором, содержащим от 0,6 до 2 мас. % трометамина. В раствор может быть добавлено от 0,01 до 1 мас. % хелатообразователя. 2 с. п. ф-лы, 7 з. п. ф-лы. 6 табл.

Формула