Макролидные соединения или их соли, или их сложные эфиры - RU2049785C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к ряду новых макролидных соединений, которые химически родственны некоторым известным классам макролидов, включая милбемицины и авермектины. Эти соединения обладают полезной акарицидной, инсектицидной и антигельминтной активностями.

Имеется несколько классов известных соединений со структурой на основе 16-членного макролидного кольца, которые получают ферментацией различных микроорганизмов или полусинтетическим способом с помощью химического получения производных таких природных продуктов ферментации, и эти соединения проявляют акарицидную, инсектицидную, антигельминтную и противопаразитическую активности. Милбемицины и авермектины являются примерами двух таких классов известных соединений, но существуют также различные другие соединения и их идентифицируют по различным названиям или по кодовым номерам. Названия этих различных макролидных соединений обычно происходят от названий или кодовых номеров микроорганизмов, продуцирующих встречающиеся в природе соединения каждого класса, и эти названия затем были распространены, чтобы охватить химические производные этого же класса, в результате чего для таких соединений обычно отсутствует стандартизованная систематическая номенклатура.

Чтобы избежать путаницы, здесь будет использована стандартизованная система номенклатуры, которая подчиняется обычным правилам наименования производных органических соединений и которая основана на гипотетическом первоначальном соединении, определяемом как "милбемицин" и представленном формулой (А):

(А)
Во избежание сомнений в формуле (А) также показаны номера положений макролидной кольцевой системы применительно к положениям, которые в наибольшей степени относятся к соединениям предлагаемого изобретения.

Милбемицины природного происхождения представляют собой ряд макролидных соединений, о которых известно, что они обладают антигельминтной, акарицидной и инсектицидной активностями. Милбемицин D описан в патенте [1] где на него ссылаются, как на соединение В-41D, а милбемицины A₃ и A₄ описаны в патенте [2] Эти соединения можно представить с помощью вышеуказанной формулы (А), где положение 25 замещено метильной, этильной или изопропильной группами, причем эти соединения соответственно как милбемицин A₃, милбемицин A₄ и милбемицин D. Милбемициновый аналог, замещенный в положении 25 втор-бутилом, описан в патенте [3]
Впоследствии были получены различные производные первоначальных милбемицинов и исследованы их активности. Например, эпоксимилбемицины описаны в патентных заявках [4] [5] [6] [7] и в патенте [8] 5-Этерифицированные милбемицины описаны в патентах [9] [10] [3] [11] [12] [13] [14] [15] [16] в Европейских патентных публикациях [17] [18] [19] [20] [21] и в патентных заявках Японии Кокаи [22] [23]
13-Гидрокси-5-кетомилбемициновые производные описаны в патенте [24] Милбемициновые 5-оксимные производные описаны в патенте [25] и в Европейской патентной публикации [26]
Милбемициновые производные, сложноэтерифицированные в положении 13, являются особенно близкими к предлагаемому изобретению и описаны в патенте [27] и в Европейской патентной публикации [28] а также в опубликованной патентной заявке Великобритании [29] в которой описаны милбемициновые производные, имеющие карбоксильный или сложноэтерифицированный карбоксильный заместитель в положении 13 в сочетании с гидроксильным или сложноэтерифицированным гидроксильным заместителем в положении 5.

Подобно милбемицинам авермектины основаны на таком же 16-членном кольцевом макролидном соединении. Авермектины описаны в [30] Эти соединения можно представить с помощью вышеуказанной формулы (А), но с двойной углерод-углеродной связью в положениях 22 и 23, и имеющей положение 13, замещенное 4^'- (α -L-олеандрозил)- α-L-олеандрозилокси группой. Положение 25 может быть замещено изопропильной или втор-бутильной группой, причем эти соединения обозначают как авермектин B_1b и авермектин B_1a соответственно. 22,23-Дигидроавермектины B_1a и B_1b могут быть получены восстановлением двойной связи между положениями 22 и 23 и описаны в патенте [31]
Известны также агликлоновые производные авермектинов, которые представляют собой милбемициновые аналоги, которые иногда называют в литературе С-076 соединениями, и различные производные этих соединений. Например, в патенте [4] описаны такие производные, замещенные низшей алканоильной группой в положении 13.

В опубликованной Европейской патентной заявке [32] описано семейство биоактивных соединений, полученных ферментацией, которые в совокупности идентифицируются кодовым номером LL-F 28249. Некоторые из этих соединений имеют 16-членную макролидную структуру, соответствующую вышеуказанной формуле (А), замещенную гидроксилом в положении 23, и 1-метил-1-пропенилом, 1-метил-1-бутенилом или 1, 3-диметил-1-бутенилом в положении 25. В этих соединениях гидроксил в положении 5 также может быть заменен метоксигруппой.

В опубликованной патентной заявке [33] описана еще одна группа макролидных антибиотиков, соответствующих вышеуказанной формуле (А) с гидроксильной или замещенной гидроксильной группой в положении 5, гидроксильной, замещенной гидроксильной или кетогруппой в положении 23, и с α -разветвленной алкенильной группой в положении 25.

Еще одна группа родственных макролидных производных описана в патентной заявке [33] Эти соединения имеют структуру, соответствующую вышеуказанной формуле (А) с гидрокси или метокси группой в положении 5. Положение 13 кольца может быть замещено 4'-(α -L-олеандрозил)-α -L-олеандрозилокси группой, как в авермектинах, и между положениями 22 и 23 может находиться двойная углерод-углеродная связь, либо альтернативно положение 23 может быть замещено гидроксилом. Заместитель в положении 25 представляет собой заместитель такого типа, который не встречается в авермектинах и милбемицинах природного происхождения, и он включает различные α -разветвленные алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксиалкильные, алкилтиоалкильные и циклоалкилалкильные группы, либо циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы. Этот 25-й заместитель вводят путем добавления соответствующей карбоновой кислоты или ее производного к ферментационному бульону микроорганизмов, продуцирующих авермектин.

Различные классы родственных милбемицины макролидных соединений, описанные выше, все раскрываются, как обладающие одним или несколькими типами активности, в качестве антибиотических, антигельминтных, антиэктопаразитных, акарицидных или других пестицидных средств. Однако все еще остается потребность в создании таких средств с улучшенной активностью, направленной против одного или более классов вредителей.

В настоящее время найдено, что активность таких родственных милбемицину производных можно улучшить путем соответствующего подбора сочетаний заместителей в макролидной кольцевой системе, в частности заместителей в положениях 5 и 13. В частности, было найдено, что активность 13-этерифицированных производных известного уровня техники можно улучшить путем соответствующего подбора определенных групп сложного эфира в данном положении, как указано ниже.

Целью изобретения является представление таких макролидных соединений, обладающих улучшенной активностью.

В соответствии со сказанным изобретение представляет соединения формулы:

(1) где пунктирная линия представляет собой возможную углерод-углеродную одинарную связь между атомами в 22 и 23 положениях;
X атом водорода или гидроксильную группу при условии, что Х представляет собой атом водорода, когда пунктирная линия означает дополнительную связь между углеродными атомами в 22 и 23-х положениях;
Y группу N OR³, или группу OR⁴, где R³ представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, и которая необязательно может быть замещена, по меньшей мере, одной карбокси или фенильной группой, или сложноэфирную группу, такую, как C_2-18 алканоильная, C_1-4 моно(ди)-алкилкарбамоильная, С_1-4 алкилбензолсульфонильная, ди(С_1-4 алкокси)-тиофосфорильная и пента-(С_2-5 алканоил)глюконильная сложноэфирные группы;
и R⁴ представляет атом водорода, низшую алканоильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или карбоксильной группой, или низшую алкоксикарбонильную группу;
R¹ представляет собой С_1-4 алкильную или С_4-8 алкенильную группу;
R² представляет собой группу R⁵ (O)_n (когда Y представляет указанную N -OR³ группу) или группу A (W)n C(R⁶R⁷)- (когда Y представляет указанную группу формулы -OR⁴) где n 0 или 1; когда R² представляет группу R⁵ (O)n и n 0
R⁵ представляет атом водорода; алкильную группу, имеющую 1 17 атомов углерода; С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из:
C_3-8 циклоалкильных групп; C_1-6 алкокси групп; C_2-7 алкосикарбонильных групп; С_2-6 алканоилокси групп; атомов галогена; фенильных, фенилокси и фенилтио групп, которые сами по себе могут быть необязательно замещены одним или более атомами галогенами, гидрокси, фенокси, три(С_1-6 -алкил)силокси), С_1-4-галоидалкил-пиридилокси, С_1-4 алкильными, нитро, С_1-4-галоидалкильными и С_1-6 алкокси группами; защищенных или незащищенных гидроксильных; нафтильных; тиенильных; и пиридонильных групп;
С_2-6 алкенильную группу; С_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из С_1-4 алкильных, С_2-4 галоидалкенильных и фенильных групп; фенильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из атомов галогена, гидроксильных, С_1-4 алкильных, фенилокси, три(С_1-6 алкил)силилокси, С_1-6 алкокси, нитро, ди(С_1-4 алкил)амино, С_1-4 галоидалкильных, и С_1-4 алканоилокси групп; инденильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одной С_1-4 алкильной группой; фурильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одной С_1-4 алкильной группой; тиенильную группу; пиридильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, нитро и/или С_1-4 -алкилтио группами; адамантильную группу; флуоренильную группу; ксантенильную группу; С_1-4 алкил-оксеманильную группу; бензотиенильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одни атомом галогена; С_1-4 алкил-С_1-4 алкокси-куроманильную; или дигидрооксопиридотриизолильную группу; и, когда R² представляет группу R⁵ (O)n и n 1, R⁵ представляет С_1-4 алкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из: гидрокси; С_1-4 алкокси; фенильных; атомов галогена; три-(С_1-6 алкил)силилокси; и С_1-4 алкил-диоксоланильных групп;
R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов или фенильную группу;
R⁷ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов;
либо R⁶ и R⁷ вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, совместно представляют собой циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 кольцевых углеродных атомов;
W представляет собой метиленовую группу или атом кислорода, или серы;
и A представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную алкильными, алкокси и алкилтио группами, каждая из которых имеет от 1 до 4 углеродных атомов, атомами галогена, трифторметильными группами, нитро группами или фенокси группами; и соли и сложные эфиры соединений формулы (1).

В соединениях формулы (1), когда R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, она может быть алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, и примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил. Согласно одному из предпочтительных воплощений изобретения, данная алкильная группа может быть метильной, этильной, изопропильной или втор-бутильной.

Когда R¹ означает алкенильную группу, она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 4 до 8 углеродных атомов и имеющей не менее одной двойной связи, например 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил и 1,3-диметил-1-бутенил. Особенно предпочтительны α-разветвленные алкенильные группы.

Самыми предпочтительными группами R¹ являются метил, этил, изопропил, втор-бутил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил и 1,3-диметил-1-бутенил.

В вышеуказанной формуле (1), где R³ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, она может иметь прямую или разветвленную цепь и может быть, например, любой из алкильных групп, упомянутых выше для R¹ и имеющих вплоть до 4 углеродных атомов. Алкильная группа R³ может быть также необязательно замещена одной или более карбоксильными группами.

Соединения формулы (1), в которой R³ представляет собой атом водорода, являются оксимами, и поэтому они могут образовывать сложноэфирные производные. Биологическая активность соединений изобретения обусловлена структурой, показанной формулой (1), и по существу не зависит от природы какой-либо группы сложного эфира, поэтому нет какого-либо конкретного ограничения кислот, которые можно выбрать для образования таких сложных эфиров, при условии, что активность полученного соединения остается приемлемой. Примеры включают сложные эфиры карбоновых кислот, сложные эфиры карбаминовой кислоты, сложные эфиры угольной кислоты, сложные эфиры сульфокислот и сложные эфиры фосфорной кислоты.

Такие оксимные сложные эфиры представляют собой предпочтительно соединения следующей формулы (X):

(X) где R¹, R⁵, X и n имеют ранее определенные значения, а R¹³ представляет собой одну из следующих групп (а) (е):
(a) группу -COR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной, циклоалкильную группу, аралкильную группу, которая может быть необязательно замещенной в арильном кольце, либо арильную группу, которая может быть необязательно замещена в кольце;
(b) группу -CQ-NR¹⁵R¹⁶, где Q представляет собой атом кислорода или атом серы; а R¹⁵ и R¹⁶ могут быть одинаковыми или различными и каждый означает атом водорода, алкильную, алкенильную или алкинильную группу, имеющую в каждом случае вплоть до 6 углеродных атомов, либо арильную группу, которая необязательно может быть замещена в своем кольце;
(c) группу -CQ-QR¹⁷, где Q имеет указанные ранее значения; и R¹⁷ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, аралкильную группу, которая может быть необязательно замещена в своем кольце, арильную группу, которая может быть необязательно замещена в своем кольце, либо карбоксизащитную группу, способную гидролизоваться in vivo;
(d) группу -SO₂R¹⁸, где R¹⁸ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, либо арильную группу, которая может быть необязательно замещена в своем кольце; или
(e) группу -PQ-(OR¹⁹) (OR²⁰), где Q имеет значения определенные ранее; а R¹⁹ и R²⁰ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов.

Когда R¹⁴ или R¹⁷ представляет собой аралкильную группу, замещенную в арильном кольце, заместитель или заместители можно подходящим образом выбрать из C_1-6 алкила, атомов галогена и нитрогруппы. Предпочтительные аралкильные группы включают алкилзамещенные бензильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов в алкильной части, такие, как 3- или 4-метилбензил; галоидзамещенные бензильные группы, такие, как 4-хлорбензил, 4-бромобензил и 4-фторобензил и 4-нитробензильная группа.

Когда любой из радикалов от R¹⁴ до R¹⁸ представляет собой арильную группу, замещенную в своем кольце, то заместитель или заместители могут быть выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, галоидных атомов, нитро, карбоксильных и алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 7 углеродных атомов. Предпочтительные арильные группы включают алкилзамещенные фенильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов в алкильной части, такие, как 2-толил, 3-толил, 4-толил или 2, 4,6-триметилфенил; галоидзамещенные фенильные группы, такие, как 2-хлорофенил, 3-хлорофенил, 4-хлорофенил, 2-бромофенил, 3-бромофенил или 4-бромофенил; нитрофенильные группы, такие, как 4-нитрофенил; карбоксифенильные группы такие, как 2-карбоксифенил, 3-карбоксифенил или 4-карбоксифенил; а алкоксикарбонилфенильные группы, такие, как 2-метоксикарбонилфенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4-метоксикарбонилфенил, 2-этоксикарбонилфенил, 3-этоксикар- бонилфенил или 4-этоксикарбонилфенил.

Когда R¹⁵ или R¹⁶ означает алкенильную или алкинильную группу, она предпочтительно представляет собой винил, аллил, 1-пропинил, 2-пропинил или изопропенил.

Когда R¹⁷ представляет собой карбоксизащитную группу, способную гидролизоваться in vivo, она может означать, например, алифатическую ацилоксиметильную группу, такую, как ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил или пивалоилоксиметил; 1-(алкоксикарбонилокси)этильную группу с С_1-6 алкокси фрагментом, такую, как 1-метоксикарбо- нилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонил- оксиэтил или 1-изобутоксикарбонилоксиэтил; фталидиловую группу; (2-оксо-5-метил-1,3-диоксоланил-4-ил)метильную группу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метильную группу или (3, 4-дигидропиран-2-карбонилокси)метильную группу.

В соединениях формулы (1), когда Y означает группу -OR⁴, R⁴ может представлять собой атом водорода, так что заместителем в положении 5 является гидроксигруппа. Специалистам в данной области понятно, данная гидроксигруппа может образовывать сложные эфиры с обширным многообразием карбоновых и угольных кислот, по существу отрицательно не влияя на биологическую активность соединения, получаемого в результате 5-гидрокси заместителя. Соответственно изобретение также охватывает такие сложные эфиры, где R⁴ представляет собой эфирообразующий остаток карбоновой или угольной кислоты.

Когда R² представляет собой группу R⁵ (O)n -, и R⁵ означает алкильную группу, то она может иметь прямую или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 17 углеродных атомов. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 3,7-диметилоктил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, 1-метилпентадецил, 14-метилпентадецил, 13,13-диметилтетрадецил, гептадецил и 15-метилгексадецил.

В соединениях формулы (1), когда R² означает группу A (W)n C(R⁶R⁷)-, где R⁶ представляет собой С_1-6 алкильную группу, она может представлять собой прямоцепную или разветвленную алкильную группу, например метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную или втор-бутильную группу, и она предпочтительно является метильной или этильной группой.

Когда R⁶ представляет собой С_1-4 алкокси группу, то она является прямоцепной или разветвленной алкоксигруппой и включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и втор-бутокси группу, предпочтительно метокси группу.

R⁶ предпочтительно представляет собой С_1-3 алкил (в частности метил или этил) или фенил, и наиболее предпочтительно метил или этил.

Когда R⁷ представляет собой С_1-4 алкильную группу, она может быть прямоцепной или разветвленной алкильной группой и она включает, например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, предпочтительно метильную группу.

Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых R⁷ означает водород или метил.

Соединения формулы (1) включают соединения, в которых в заместителе R² или Y может присутствовать карбоксильная группа. Сложные эфиры и соли таких соединений можно получить известными способами и они также включены в объем предлагаемого изобретения.

В частности, такие соли включают соли с щелочными металлами, с такими, как литий, натрий или калий, со щелочноземельными металлами, с такими, как кальций или барий, с другими металлами, с такими, как магний или алюминий, и органические амины, особенно третичные амины, такие, как триэтиламин и триэтаноламин. Предпочтительными являются соли щелочных металлов и особенно соли натрия и калия.

Из формулы (1) можно также понять, что соединения по предлагаемому изобретению способны существовать в виде различных изомеров. Так, заместитель в положении 13 макролидного кольца может быть либо в альфа-, либо в бета-конфигурации. Соединения, которые имеют бета-конфигурацию в положении 13, являются предпочтительными, но изобретение включает оба набора стереоизомеров, а также их смеси. Те соединения, которые имеют оксимную группу в положении 5, т.е. когда Y представляет собой группу N -OR³, могут существовать в форме син- или анти-изомеров; и отдельные син- и анти-изомеры включены в объем изобретения, так же, как и их смеси.

Соединения формулы (I), где Y представляет собой группу N -OR³ и R² группу R⁵-(O)n-, можно получить из соответствующих 13-замещенных 5-кетомилбемицинов формулы (III) с помощью способов, показанных на реакционной схеме N 1, где R¹, R³, R⁵, X, n и пунктирная линия имеют определенные выше значения.

Стадия А по реакционной схеме N 1 (фиг. 1) предназначена для получения соединения формулы (1a) путем взаимодействия соединения формулы (III) с гидроксиламином или с одной из его солей (например, солью с неорганической кислотой, с такой, как соляная, азотная или серная кислоты) для введения оксимной группы в 5 положение. Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе, например в спирте, таком, как метанол или этанол, в простом эфире, в таком, как тетрагидрофуран или риоксан, в алифатической кислоте, такой, как уксусная кислота, в воде, либо в смеси таких растворителей. Температура реакции предпочтительно составляет от 10 до 80^оС, а время до завершения реакции обычно составляет от 1 до 24 ч.

Стадия B предназначена для получения соединения формулы (1b) путем реакции соединения (III) с оксимным соединением, имеющим общую формулу NH₂OR³ (где R³ имеет ранее указанные значения), или с одной из его солей (например, теми же солями, что в стадии А), чтобы ввести оксимную группу в 5 положение. Условия, которые необходимы для этой реакции, аналогичны условиям для стадии А.

Стадия С предназначена для получения соединения формулы (1b) путем сложной этерификации оксимной группы соединения (1a). Данную реакцию можно использовать для получения предпочтительных соединений формулы (X), указанных выше, в которых группой, соответствующей R³, является R¹³ и она представляет собой эфирный остаток карбоновой кислоты, N, N-ди-замещенной карбаминовой кислоты, угольной кислоты, сульфокислоты или фосфорной кислоты, путем контактирования соединения (1a), где R³ представляет собой атом водорода с соответствующим галоидангидридом, обычно в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии основания. Данный способ является предпочтительным воплощением изобретения.

Используемое основание конкретно не ограничивается при условии, что оно обладает способностью связывать кислоту, и предпочтительно оно представляет собой органический амин, такой, как триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, 5-диазобицикло[4,3,0] нонен-5 или 1,8-диазабицикло[5,4, 0]ундецен-7.

Применяемый инертный растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не препятствует ходу реакции, и предпочтительным является углеводород, такой, как гексан, бензол, толуол или ксилол, простой эфир, такой, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, либо галоидозамещенный углеводород, такой, как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод.

Соединение формулы (X), где R¹³ представляет собой остаток N-замещенной карбаминовой кислоты, можно получить путем контактирования соединения формулы (1), где R³ означает атом водорода с соответствующим изоцианатом в инертном растворителе в присутствии основания. Используемые основание и инертный растворитель могут быть такими же, как в стадиях, указанных выше. Реакцию обычно осуществляют при температуре, близкой к комнатной, и для завершения реакции обычно требуется от 1 до 20 ч.

Соединение, в котором R¹³ представляет собой N-тригалоидацетилкарбамоильную группу, полученное с помощью вышеуказанной реакции, можно превратить в соединение, в котором R¹³ представляет собой карбамоильную группу путем реакции с цинкуксусной кислотой или с цинк-метанолом.

После окончания каждой из этих реакций целевое соединение реакции можно легко получить из реакционной смеси известными способами. Например, реакционную смесь выливают в воду и, если нужно, после отфильтровывания нерастворимого вещества осуществляют нейтрализацию кислотой или щелочью, и проводят экстракцию с помощью не смешивающегося с водой органического растворителя. Органический слой высушивают, растворитель отгоняют, получая нужный продукт. Если нужно, можно использовать очистку известными способами, такими, как перекристаллизация, хроматография на колонке.

Исходный материал формулы (III) можно получить из 13-гидрокси-5-кетомилбемицинового соединения, имеющего общую формулу (IV), с помощью реакции, указанной в реакционной схеме N 3 (фиг. 3), где R¹, R⁵, X, n и пунктирная линия имеют определенные выше значения.

Стадия D предназначена для получения соединения формулы (III) путем контактирования 13-гидрокси-5-кетомилбемицинового соединения формулы (IV) с карбоновой кислотой или с ее реакционноспособным производным формулы (V). Соединения формулы (IV) известны из патента [24]
Реакция стадии D представляет собой сложную этерификацию гидроксильной группы в положении 13 соединения (IV) с помощью карбоновой кислоты (V) и ее можно осуществить любым из известных способов этерификации. Используемым реакционным производным карбоновой кислоты может быть, например, галоидоангидрид (хлорангидрид, бромангидрид или т.п.), ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, активный сложный эфир, такой, как n-нибробензиловый сложный эфир, активный амид или аналогичные, которые обычно используют для этерификации.

Когда используется сама карбоновая кислота формулы (V), то предпочтительно использовать дегидратирующий агент, такой, как дициклогексилкарбодиимид, n-толуолсульфокислота или серная кислота. В частности, предпочтительно использовать дициклогексилкарбодиимид (ДСС), и когда его используют, то предпочтительно можно вместе с ним использовать каталитическое количество пиридина или 4-пирролидинопиридина.

Когда в качестве обезвоживающего реагента используют ДСС, то его количество обычно составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,5 до 4 эквивалентов.

Реакцию обычно осуществляют в растворителе. Используемый растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не мешает реакции, и можно использовать углеводород, такой, как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол, ксилол, хлороформ, хлористый метилен, или о-хлоробензол, простой эфир, такой, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или этиленгликольдиметиловый простой эфир, либо сложный эфир, такой, как метилацетат или этилацетат.

Реакцию обычно осуществляют при температуре от 0 до 50^оС, предпочтительно от 0 до 20^оС. Для завершения реакции обычно требуется от 30 мин до 3 ч.

Если используют галоидангидрид, получаемый из карбоновой кислоты формулы (V), то реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, предпочтительно органического основания, такого, как триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло- [4,3,0]нонен-5 или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен.

Количество данного галоидоангидрида кислоты обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, и обычно используют от 2 до 5 эквивалентов основания.

Растворитель, реакционная температура и время реакции, используемые для этой реакции, аналогичны условиям, которые используют при применении карбоновой кислоты.

После окончания реакции, целевое соединение формулы (III) можно выделить из реакционной смеси известными способами, и, если нужно, подвергнуть последующей очистке известными способами, такими, как хроматография на колонке.

Исходный материал формулы (IV) можно получить из одного из мелбемицинов или из милбемиционовых аналогов природного происхождения известными способами, такими, как описанные в различных опубликованных ссылках, указанных ранее в описании. Природные милбемицины получают в виде смеси различных соединений, причем получают их с различными выходами. Каждую фракцию можно подвергнуть реакции после ее выделения, либо использовать в виде смеси отдельных продуктов. Поэтому соединение формулы (IV) может представлять собой либо единственное соединение, либо их смесь, что может приводить к образованию соединения (1) как в виде единственного соединения, так и в виде смеси.

Соединения формулы (1), где Y представляет собой группу -OR⁴, а R² группу A (W)n C(R⁶R⁷ -, можно получить из соответствующих 13-гидрокси-5-кетомилбемицинов формулы (II) с помощью способов, показанных на реакционной схеме N 2, где R¹, R⁶, R⁷, X, A, W, n и пунктирная линия имеют определенные выше значения, а R^4а представляет собой остаток карбоновой или угольной кислоты.

Те из исходных соединений (II), в которых R¹ представляет собой метил, этил, изопропил или втор-бутильную группу, можно получить способами, описанными в патенте [24] или в японском патенте Кокаи 61-103884. Соединения, в которых R¹ означает 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил или 1, 3-диметил-1-бутенильную группу, можно получить с помощью дегидратации соединения LL F 28249, в котором радикал в 23 положении представляет ОН, описанного в Европейской патентной публикации N 170006 с помощью способа, описанного в "Pesticide Chemistry", I. Miyamoto and P.C. Kalarny, Pergamon Press, т 1, с. 83 (1983), для получения соответствующего соединения, где в 22- и 23-положениях находится двойная связь, а затем восстанавливают это соединение. Альтернативно его можно получить путем превращения группы OH в 23-положении в подходящий тиоэфир с помощью известных способов, а затем восстанавливают полученное соединение таким же способом, как указано выше.

Стадия А в реакционной схеме 2 (см. фиг. 2) включает реакцию соединения формулы (II) с карбоновой кислотой формулы (VI):
A-(W)_n-

COOH (VI) (где значения R⁶, R⁷, W, n и A имеют значения определенные выше) или с ее реакционноспособным производным, с получением 13-сложноэфирного соединения формулы (IIa).

Стадия А заключается в реакции этерификации между гидроксигруппой в 13-положении соединения (II) и карбоновой кислотой (VI) и, следовательно, ее можно осуществить любыми известными способами.

Реакционноспособное производное карбоновой кислоты (VI) включает, например, галоидоангидриды (такие, как хлорангидрид, бромангидрид, йодангидрид), ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот, активные сложные эфиры (такие, как n-нитробензиловый сложный эфир) и активные амиды, которые обычно можно использовать в реакциях этерификации.

Когда используют карбоновую кислоту формулы (VI) саму по себе, то в этом случае предпочтительно используют дегидратирующий агент, такой, как дициклогексилкарбодиимид, n-толуолсульфокислота или серная кислота, более предпочтительно использовать дициклогексилкарбодиимид. При его использовании предпочтительно применять каталитическое количество пиридина, 4-пирролидинопиридина или т.п. Количество дициклогексилкарбодиимида обычно составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,5 до 4 эквивалентов.

Реакцию обычно осуществляют в присутствии растворителя, природа которого не является критической, при условии, что он не оказывает вредного эффекта на реакцию. Подходящие растворители включают, например, углеводороды, такие, как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол, ксилол, хлороформ, хлористый метилен или о-хлоробензол, простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или этиленгликольдиметиловый простой эфир, и сложные эфиры такие, как метилацетат или этилацетат. Обычно реакцию осуществляют при температуре в пределах от 0 до 100^оС, предпочтительно от 20 до 50^оС в течение периода от 30 мин до 3 ч.

Когда используют галоидоангидрид карбоновой кислоты (VI), то реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания.

Подходящие основания включают, например, триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло[4,3, 0]нонен-5 и 1, 8-диазабицикло[5,4,0]-ундецен-7.

Обычно количество галоидоангидрида карбоновой кислоты (VI) составляет от 1 до 10 эквивалентов, а количество основания от 2 до 8 эквивалентов.

Природа используемых растворителей, реакционная температура и время реакции аналогичны тем условиям, при которых используют карбоновую кислоту.

Стадия В заключается в восстановлении карбонильной группы в 5-положении соединения (IIa) в гидроксигруппу, и это можно осуществить любым известным способом восстановления (патентная заявка Японии 60-210748). Однако необходимо не повредить какую-либо часть молекулы, отличную от 5-положения, и, следовательно, желательно проводить восстановление с помощью анионного водорода. Реагенты, которые способны высвобождать анионный водород, включают, например, боргидрид натрия и диборан, из которых наиболее предпочтительным является боргидрид натрия. Количество восстановителя обычно составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов.

Реакцию обычно проводят в присутствии растворителя, природа которого не является критической, при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры подходящих растворителей включают, например, метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и бензол.

Обычно реакцию осуществляют при температуре в пределах от -10 до 50^оС, предпочтительно от 0 до 20^оС в течение периода от 30 мин до 3 ч.

Стадия С заключается в реакции соединения формулы (IIb) с карбоновой кислотой или с угольной кислотой, либо с ее реакционноспособным производным, с получением 5-сложноэфирного производного формулы (IIc). Эта реакция представляет собой реакцию этерификации между гидроксигруппой в 5-положении соединения (IIb) и кислотой, и поэтому ее можно осуществить с помощью любой известной реакции этерификации, как в стадии А.

Природа реакционноспособного производного кислоты, дегидратирующего реагента, растворителя, температура реакции, время реакции и основание могут быть такими же, как в стадии А.

После окончания реакции на каждой стадии нужные соединения формулы (IIa), (IIb) и (IIc) можно выделить из реакционной смеси известными способами, и если нужно, их можно далее очистить такими известными способами, как хроматография на колонке.

Соединения изобретения обладают сильной акарицидной активностью, например, против взрослых особей, имаго и яичек Тetranychus, Panonychus (например, Panonychus ulmi и Panonychus citri), Aculopa pelekassi и ржавых клещей, которые являются паразитами фруктовых деревьев, овощей и цветов. Они также активны против Ixodidae, Dermanyssidae и Sarcoptide, которые являются паразитами животных. Далее они активны против экзопаразитов таких, как Oestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrophilus, вшей и мух, которые являются паразитами животных и птиц, в особенности домашнего скота и птиц; против домашних насекомых таких, как тараканы и домашние мухи; и против различных вредных насекомых в агротехнических и садоводческих районах, против таких, как тли и личиночных hepidopteza. Они также эффективны против Meloidogune в почве, Bursaphelenchus и Rhizoglyphus. Они также эффективны против насекомых отрядов Colloptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, hysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophage, husanura, Tsoptera, Psocoptera и Hymenoptera.

Соединения изобретения равным образом можно использовать для борьбы с другими вредными для растений насекомыми, в частности для борьбы с насекомыми, которые поедают растения. Соединения можно использовать для защиты как декоративных растений, так и продуктивных культур, в частности, хлопчатника (например, против Spodoptera littoralu и Heliothis virescens), а также овощных культур (например, против heptinotarsa decemlimata и Muzus persical) и рисовой культуры (например, против Chilo suppressalis и haodilphax).

Активность соединений по изобретению проявляется как при системном действии, так и при контакте. Соответственно соединения являются очень эффективными против сосущих насекомых, в особенности сосущих насекомых отряда Homoptera и особенно против семейства Aphididae (против таких, как Aphisfabae, Aphis craccivora и Muzus persical), с которыми трудно бороться известными композициями.

Соответственно соединения по изобретению можно использовать для обработки разнообразных частей растения (а также семян, из которых выращивают такие растения, и среды, предназначенной для роста или хранения, содержащей такие растения), чтобы защитить их от насекомых, примеры которых приведены выше. Такие растения включают злаки, например маис или рис, овощные культуры, например картофель или сою, фрукты и другие растения, например хлопчатник.

Соединения по изобретению можно аналогичным образом использовать для защиты животных от разнообразных эктопаразитов путем нанесения соединений на животных или на среду, окружающую животных, например хлев для скота, клетки для животных, на скотобойнях, на пастбищах и других сенокосных угодьях, а также на другие места, которые могут быть заражены. Соединения можно также наносить на внешние части животных, предпочтительно до того, как они подвергаются заражению.

Кроме того, соединения по изобретению являются эффективными против различных паразитических червей. Эти паразиты могут нападать на домашний скот, на домашнюю птицу и на домашних животных таких, как свиньи, овцы, козы, коровы, лошади, собаки, кошки и домашняя птица, и могут наносить серьезный экономический ущерб. Из паразитических червей нематоды особенно часто вызывают серьезное заражение. Типичные нематоды, которые являются паразитами этих животных и против которых эффективны соединения по изобретению, включают нематоды родов: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris.

Некоторые паразитические виды родов Nematodirus, looperia и Oesophagostomum нападают на кишечный тракт, в то время как некоторые виды родов Haemonchus и Oestertagia паразитируют в желудке, а паразиты, принадлежащие к роду Dictyocaulus, обнаруживаются в легких. Паразиты, принадлежащие к семействам Filariidae и Setariidae, обнаруживаются во внутренних тканях и органах, например в сердце, в кровеносных сосудах, в подкожных тканях и в лимфатических сосудах. Соединения по изобретению активны против всех этих паразитов.

Соединения по изобретению являются эффективными также против паразитов, которыми заражаются люди. Типичные паразиты, которых чаще всего можно обнаружить в пищеварительных трактах людей, являются паразитами родов Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, richinella, Capillaria, richuris и Enterobius. Соединения также эффективны против паразитов родов Wuchereria, Brugia, Onchocerea и Loa семейства Filariidae (которые обнаруживаются в крови, в тканях и в органах, отличных от пищеварительного тракта, и которые имеют значение для медицины), паразитов рода Dracunculus семейства Dracunculidae и паразитов родов Strongyloides и richinella, которые в особом состоянии могут паразитировать вне пищеварительного тракта, несмотря на то, что они по существу являются кишечными паразитами.

Форма композиций по изобретению и природа используемых в них носителей или разбавителей может меняться в зависимости от предполагаемого использования композиции. Например, если соединения по изобретению нужно использовать в качестве противогельминтных средств, их предпочтительно вводить орально, парентерально или местным образом, а форма выбранных композиций будет соответствовать предназначенному пути введения.

Соединения можно также вводить в виде добавок к корму для животных, причем в этом случае их можно равномерно диспергировать в корме, использовать в качестве поверхностной подкормки или использовать в виде кормовых гранул. Содержание активного соединения в корме предпочтительно составляет от 0,0001 до 0,02 для того, чтобы достигнуть нужной глистогонной активности.

Соединения по изобретению можно также вводить местно в смеси с подходящим носителем, с таким, как диметилсульфоксид или углеводородный растворитель. Такие препараты можно наносить непосредственно на наружную поверхность животного путем опрыскивания (например, с помощью ручного опрыскивателя или в расколах для опрыскивания), путем погружения (например, в ванне для купания), путем поливания раствором, либо ручными способами (например, при ручной чистке).

Дозу активного соединения можно изменять в зависимости от животного, подвергаемого лечению, и от природы и степени паразитической инфекции. Однако наилучшие результаты для орального введения достигаются тогда, когда доза составляет от 0,01 до 100 мг, более предпочтительно от 0,5 до 50 мг на 1 кг живого веса. Соединение можно вводить в виде единственной дозы или в раздельных дозах в течение сравнительно короткого периода, такого, как от 1 до 5 дней.

Если композиция по изобретению предназначена для агротехнического или садоводческого применения, то возможно обширное многообразие форм и препаратов. Например, композицию можно приготовить в виде пылевидных порошков, грубомолотых порошков, растворимых порошков, микрогранул, мелкозернистых микрогранул, смачиваемых порошков, разбавленных эмульсий, эмульгируемых концентратов, водных или масляных суспензий, дисперсий или растворов (которые можно распылять непосредственно или при разбавлении), аэрозолей или капсул, например, в полимерных веществах. Используемый носитель может быть природным или синтетическим, и либо органическим, либо неорганическим; обычно его используют для того, чтобы помочь активному соединению достичь обрабатываемого субстрата, и чтобы можно было легче хранить, перевозить или обращаться с активным соединением. Можно использовать твердые, жидкие и газообразные носители, выбранные из тех носителей, которые хорошо известны специалистам в данной области при использовании с композициями этого типа.

Подходящие растворители включают: ароматические углеводороды, предпочтительно С₈ С₁₂ фракции перегонки нефти, такие, как смеси ксилола или замещенные нафталины; сложные эфиры фталевой кислоты, такие, как битутил- или диоктилфталат; алифатические углеводороды, такие, как циклогексан или парафины; спирты и гликоли или их сложные эфиры, такие, как этанол, этиленгликоль, этиленгликольмонометиловый эфир или этиленгликольмоноэтиловый эфир; кетоны, такие, как циклогексанов; сильнополярные растворители, такие, как N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид или N,N-диметил- формамид; необязательно эпоксидированные растительные масла, такие, как эпоксидированное масло хлопкового семени или соевое масло; и воду.

Твердые носители, которые можно использовать, например, в пылевидных порошках или распыляемых порошках, включают природные неорганические наполнители, такие, как кальцит, тальк, каолин, монтмориллонит или аттапульгит. Для того, чтобы улучшить физические свойства композиции, можно также добавить сильнодиспергированную салициловую кислоту или высокодисперсные абсорбентные полимеры. Подходящие гранулированные абсорбционные носители могут быть пористыми (такими, как пемза, измельченный кирпич, сепиолит или бентонит) или непористыми (такими, как кальцит или песок). Можно также использовать обширное многообразие предварительно гранулированных материалов, органических или неорганических; причем примеры включают доломит и измельченные растительные отходы.

Поверхностно-активными реагентами, которые можно использовать, являются вещества, которые хорошо известны в данной области, и они могут быть безионными, катионными или анионными реагентами, обладающими хорошими эмульгирующими, диспергирующими и смачивающими свойствами. Можно также использовать смеси таких реагентов.

Композиции могут также содержать стабилизаторы, противовспенивающие средства, регуляторы вязкости, связывающие вещества или клеи, либо любые их сочетания, а также удобрения или другие активные вещества, чтобы достичь особых эффектов.

Пестицидные композиции, как правило, содержат: от 0,01 до 99 более предпочтительно от 0,1 до 95 по весу активного соединения; от 1 до 99,99 твердого или жидкого наполнителя; и от 0 до 25 предпочтительнее от 0,1 до 25 поверхностно-активного реагента. Коммерческие продукты обычно продают в виде концентрированных композиций, которые, как правило, конечный потребитель разбавляет до концентрации от 0,001 до 0,0001 по весу (от 10 до 1 ч на 1 млн).

Изобретение далее иллюстрируется с помощью следующих неограничительных примеров.

Примеры 1 128 иллюстрируют получение соединений формулы (I), где Y представляет собой группу N-OR³, а R² группу R⁵-(O)n-.

Примеры 129 163 иллюстрируют получение соединений формулы (I), где Y представляет собой группу -OR⁴, а R² представляет собой группу A-(W)n -C(R⁶R⁷)-, но для краткости в этих примерах вместо A-(W)n -C(R⁶R⁷)- используется символ Z.

Примеры 164 168 иллюстрируют активность соединений по изобретению против различных вредителей.

Если нет других указаний группа X в положении 23 всегда является атомом водорода во всех примерах.

Примеры 1 94 иллюстрируют получение соединений формулы (Ia) из исходных материалов формулы (III) по реакции стадии А в приведенной выше реакционной схеме N 1.

П р и м е р 1. 13-п-Фторфеноксиацетокси-5-кето-25-этилмилемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -п-фторфеноксиметил, n 0).

Раствор 121 мг 13-п-фторфеноксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицина в смеси 4 мл метанола и 4 мл диоксана добавляют по каплям к 3 мл водного раствора, содержащего 59 мг солянокислого гидроксиламина, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 8 ч. После завершения реакции смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 76 мг целевого продукта (выход 61,8).

Масс-спектр (м/Z): 709 (М⁺), 675.

ЯМР-спектр (270 МГц, CДCl₃), δ млн. д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,06 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

По методике примера 1 получают соединения примеров 2-94, имеющие показанные в них характеристики.

П р и м е р 2. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-изопропилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹ - изопропил, R⁵ этил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 657 (М⁺), 639.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДCl₃), δ млн. д. 3,94 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,46 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,49 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 11,7 Гц).

П р и м е р 3. 13-Ацетокси-5-кето-25-изопропилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- изопропил, R⁵ метил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 618 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДCl₃ ), δ млн. д. 3,92 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,8 Гц).

П р и м е р 4. 13-п-Хлорбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ n-хлорфенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 709 (М⁺), 675.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн. д. 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,20 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 5. 13-п-трет-Бутилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -п-трет-бутилфенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 731 (М⁺), 713, 553.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн. д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7). 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,19 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 6. 13-o-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -o-трифторметилфенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 743 (М⁺), 725, 709.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн. д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц.

П р и м е р 7 13-(2-Фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в котором R¹ - этил, R⁵ 2-фурил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 665 (М⁺), 647, 631.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн. д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,17 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 8. 13-Бензоилоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в котором R¹- этил, R⁵ бензил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 705 (М⁺), 553.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,76 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 9. 13-Метоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и 25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух изомеров в соотношении 8 2).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵- метил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 629 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,7 4,85 (3Н, мультиплет, СН₂ в положении 27, Н в положении 13).

П р и м е р 10. 13-(2,2, 2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этил-мелбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -2,2,2-трихлорэтил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 745 (М⁺), 727.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,80 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 11. 13-(2-Бутеноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух изомеров в соотношении 2,6 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵- пропенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 638 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5, 01 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 12. 13-[2-(2, 2-Дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропилкарбонилокси] 5-кето-25-этилмилбемицин- и -25-метил- милбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,6 1).

(Cоединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -2-(2,2-дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 76+ (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,40 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 11 Гц).

П р и м е р 13. 13-Фенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух изомеров в соотношении 2,8 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -бензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 689 (М⁺), 655.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,93 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 14. 13-(2-Гидрокси-3-(трет-бутилдиметилсилокси)пропоксикарбонилокси) 5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 3,4 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹ является этилом или метилом, R⁵ является 2-гидрокси-3-(трет-бутилдиметилсилокси)пропилом, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 803 (М⁺ ).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃) δ млн. д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7). 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,74 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 9,7 Гц).

П р и м е р 15. 13-(2,2-Диметил-1, 3-диоксоланилметоксикарбонилокси)-5-кето-25- этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -2,2-диметил-1,3-диоксоланилметил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 729 и 715 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,65 4,85 (3Н, мультиплет, СН₂ в положении 27, Н в положении 13).

П р и м е р 16. 13-(2,3-Дигидроксипропоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбе-мицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -2,3-дигидроксипропил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 689 и 675 (М⁺).

ЯМР-спектр: (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,74 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 17. 13-(3-Хлорпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,7 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -2-хлорэтил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 662 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 18. 13-(2-Метоксиэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5- оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -2-метоксиэтил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 673 (М⁺), 655, 640.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4, 75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 19. 13-Пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹ - этил, R⁵ -трет-бутил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 655 (М⁺), 637, 621.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃),δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,91 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,2 Гц).

П р и м е р 20. 13-Трихлорацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -трихлорметил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 715 (М⁺), 697.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,99 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 21. 13-Йодоацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹ этил, R⁵ йодометил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 739 (М⁺), 721.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн. д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,8 Гц).

П р и м е р 22. 13-Формилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -водород, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 599 (М⁺), 585, 581.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн. д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,05 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 23. 13-п-Бромбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -n-бромфенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 753 (М⁺, с Br⁷⁹), 735, 719.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,19 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,4 Гц).

П р и м е р 24. 13-Циклобутилкарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -циклобутил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 653 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 25. 13-o-Хлорбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин- и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵- o-хлорфенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 709 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 26. 13-(2, 4-Дихлорбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух изомеров в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -2,4-дихлорфенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 743 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 27. 13-м-Фторбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵- m-фторфенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 693 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,71 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,69 (2Н, синглет, Н в положении 6), 5, 21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 28. 13-м-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -m-трифторметилфенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 743 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн. д. 4,0 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,24 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 29. 13-(2,5-Дихлор-6-метоксибензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин- и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵- 2,5-дихлор-6-метоксифенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 773 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,90 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,20 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 30. 13-Циклогексилкарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -циклогексил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 681 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,90 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,93 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 31. 13-(2-Фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ α -метилбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 703 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 32. 13-о-Бромбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -о-бромфенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 753 (М⁺), с Вr⁷⁹).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,71 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 33. 13-(2, 2-Дихлорпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -1,1-дихлорэтил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 695 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 34. 13-Циклопропилкарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ циклопропил, n 0).

П р и м е р 35. 13-(1-Метилциклогексилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -1-метилциклогексил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 695 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 36. 13-Октаноилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵- гептил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 697 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,2 Гц).

П р и м е р 37. 13-Пальмитоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵- пентадецил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 809 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,96 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 38. 13-Изоникотинилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение общей формулы (Ia), в которой R¹ -этил, R⁵ 4-пиридил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 676 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,01 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 39. 13-м-Толуоил-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -m-толил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 689 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃) δ млн д. 3,99 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4, 69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 40. 13-Пентафторбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -пентафторфенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 765 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 41. 13-(3-Адамантилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -3-адамантил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 733 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,92 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 42. 13-[3, 5-Бис(трифторметил)бензоилокси]-5-кето-25-этилмилбеми-цин-5-оксим
(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -3,5-бис(трифторметил)фенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 811 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,26 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 43. 13-(2-Теноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 1,2 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ -2-тиенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 681 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,14 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 44. 13-(2,6-Дифторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,6 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵- 2,6-дифторфенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 711 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц)
П р и м е р 45. 13-Хлорпивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил или метил, R⁵ 1,1-диметил-2-хлорэтил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 689 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 46. 13-(1-Метилциклопропилкарбонилокси)-5-кето-25-этил-милбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -1-метилциклопропил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 653 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн. д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 47. 13-( α,α -Диметилбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ α,α-диметилбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 717 (М⁺).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц)
П р и м е р 48. 13-о-Ацетоксибензилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵- о-ацетоксифенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 699 (М⁺- 34).

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,8 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,18 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 49. 13-Метоксикарбонилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹ - этил, R⁵ -метоксикарбонилметил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 671 (М⁺), 653, 629.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 5,02 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,7 Гц).

П р и м е р 50. 13-трет-Бутоксикарбонилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок- сим. (Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -трет. бутоксикарбонилметил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 713 (М⁺), 695, 679.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 51. 13-(3-Фтор-2, 2-диметилпропионилокси)-5-кето-25-милбемицин-5-ок- сим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -2-фтор-1,1-диметилэтил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 658, 640, 538, 520.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн. д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4, 95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 52. 13-п-(Трифторметил)бензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ п-(трифторметил)фенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 734 (М⁺), 725, 709, 553.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 53. 13-(3,3, 3-Трифторпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -2,2,2-трифторэтил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 681 (М⁺), 663, 647.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,02 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 54. 13-п-Нитробензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -п-нитрофенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 720 (М⁺), 702, 589, 553, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д: 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,9 Гц).

П р и м е р 55. 13-о-Феноксибензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹ - этил, R⁵ -о-феноксифенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 767 (М⁺), 733, 707, 553, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,14 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 56. 13-(2,6-Диметилбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -2,6-ксилил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 703 (М⁺), 685, 669, 645, 553, 536.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5, 26 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 57. 13-(2,4, 6-Триметилбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ мезитил, n 0).

Масс-спектр (м/м): 717 (М⁺), 699, 683, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,25 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,7 Гц).

П р и м е р 58. 13-м-Феноксибеноилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -м-феноксифенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 767 (М⁺), 749, 733, 553, 535, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5, 18 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 59. 13-(2,5,7, 8-Тетраметил-6-метокси-2-хроманилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбе мицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -2,5,7, 8-тетраметил-6-метокси-2-хроманил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 817, (М⁺), 799, 783, 589, 571.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,65 4, 85 (5Н, мультиплет).

П р и м е р 60. 13-(9-Флуоренилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -9-флуоренил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 763 (М⁺), 745.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,80 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,4 Гц).

П р и м е р 61. 13-(2,3-Дигидро-3-оксопиридо-(2,1-с)-1,2, 4-триазол-2 -илкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ 2,3-дигидро-3-оксопиридо-(2,1-с)-1,2, 4-триазол-2-ил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 688 (М⁺-44), 676, 571, 553, 537, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,16 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 62. 13-(9-Ксантенилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵-9-ксантенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 779 (М⁺), 761, 745, 701, 553, 535, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,64 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,76 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 63. 13-(3-Хлор-2-бензотеноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -3-хлор-2-бензотиенил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 765 (М⁺), 749, 731, 553, 535, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4, 69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 64. 13-(2,6-Дихлоризоникотиноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -2,6-дихлор-4-пиридил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 744 (М⁺), 726, 710, 553, 535, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4, 69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 65. 13-(3-Метил-1-окса-3-циклобутилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-окси м.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -3-метил-1-окса-3-циклобутил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 669 (М⁺), 651, 635.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 66. 13-(2-Этилтионикотиноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -2-этилтио-3-пиридил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 736 (М⁺), 720, 702, 553, 535, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4, 69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 67. 13-(3-Фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -фенетил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 703 (М⁺), 685, 645, 553, 536, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,96 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,4 Гц).

П р и м е р 68. 13-Циклогексилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵- циклогексилметил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 695 (М⁺), 677, 662, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 69. 13-[2-[(п-Фенокси)фенокси]пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), в которой R¹- этил, R⁵ -1-[(п-фенокси)фенокси] этил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 811 (М⁺), 793, 777, 603, 552, 519.

ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4, 96 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 70. 13-{2-[п-(5-Трифторметил-2-пиридилокси)фенокси]-пропионилокси} -5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

R¹ этил, R⁵ 1-{п-[5-трифторметил-2-пиридилокси]-фенокси}этил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 880 (М⁺), 537, 368, 327.

Спектр-ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,98 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 71. 13-(2-п-Нитрофенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹-этил, R⁵ α-метил-п-нитробензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 748 (М⁺), 730, 714, 553, 519.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,92 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 4,93 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 72. 13-(2-о-Фторфенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ -этил, R⁵ -α-метил-о-фторбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 721 (М⁺), 703, 687.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,7 Гц).

П р и м е р 73. 13-( α -Циклогексилбензилкарбонилокси)-5-кето -25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ -этил, R⁵ -α-циклогексилбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 771 (М⁺), 755, 737, 553, 535, 519.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 74. 13-(1-Фенилциклопентилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ -этил, R⁵ -1-фенилциклопентил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 734 (М⁺), 725, 709, 553, 519.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,80 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 75. 13-[2-(Фенилтио)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ -этил, R⁵ -1-(фенилтио)этил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 735 (М⁺), 717, 701, 553, 519.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 76. 13-(3-Метил-2-фенилвалерилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ -этил, R⁵ -α-вторбутилбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 745 (М⁺), 727, 711, 530, 515.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,87 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

4,90 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 77. 13-(1-Фенилциклопропилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹-этил, R⁵ -1-фенилциклопропил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 715 (М⁺), 697, 681, 553, 535, 519.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 78. 13-(2-о-Толилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ -этил, R⁵-α -метил-о-метилбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 702 (М⁺), 684, 670, 538, 520.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 79. 13-[2-(S)-Фенилпропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹-этил, R⁵ -(S)- α-метилбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 703 (М⁺), 685, 670, 519.

СпектрЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 80. 13-[2-(R)-Фенилпропионилокси)-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹-этил, R⁵ -(R)-α -метилбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 703 (М⁺), 685, 559, 519.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 81. 13-(2-п-(-Хлорфенил-2-метилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ -этил, R₅ αα -диметил-п-хлорбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 751 (М⁺), 717, 553, 535, 519.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,7 Гц).

П р и м е р 82. 13-(2-п-Хлорфенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок-сим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ этил, R⁵ α-метил-п-хлорбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 737 (М⁺), 719, 703, 553, 535, 519.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 83. 13-[2-орто-(Трифторметил)фенилпропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-окси м.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ этил, R⁵ -α, -метил-о-трифторметилбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 771 (М⁺), 753, 737.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 84. 13-(2-орто-Хлорфенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ этил, R⁵ -α, -метил-о-хлорбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 737, 719, 703, 553.

СпектрЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,92 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 85. 13-(2-Метокси-2-фенилацетокси)-5-кето-25-этимилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ этил, R⁵ α -метоксибензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 719 (М⁺), 701, 685, 553.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃ ), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (0,6 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц),
4,96 (0,4 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 86. 13-(2,2-Дифенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ этил, R⁵ α -метилбензгидрид, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 779 (М⁺), 761, 745.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,98 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10, 6 Гц).

П р и м е р 87. 13-(2-Метил-2-фенилбутирилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ этил, R⁵ α -этилметилбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 731 (М⁺), 713, 589, 553, 535, 519.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,88 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 4,90 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 88. 13-(2-п-Фторфенил-2-метилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ этил, R⁵ αα -диметил-пара-фторбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 735 (М⁺), 717, 701, 553, 519.

СпектрЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 89. 13-[2-Метил-2-(парахлорфенокси)пропионилокси]-5-кето -25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ этил, R⁵ 1-метил-(п-фторфенокси)-этил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 767 (М⁺), 733, 519.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,01 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 90. 13-Дифенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ этил, R⁵ бензгидрил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 765, (М⁺), 747, 731.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,99 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 91. 13-(2-Фенилбутирилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ этил, R⁵ α -этилбензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 717 (М⁺), 699, 683, 553, 536, 519.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,90 (0,2 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 4,91 (0,8 дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 92. 13-[2-(2-Пиридин-1-ил)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ этил, R⁵ 1-(2-пиридон-1-ил)этил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 720 (М⁺), 702, 553, 520.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц), 4,97 (0,5 дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 93. 13-(2,6-Дифторбензилокси)-5-кето-23-гидрокси-25-(1,3-диметил -1-бутенил)милбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ 1,3, -диметил-1-бутенил, R⁵ 2, 6-дифторфенил, Х -OH, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 780 (М⁺ -+), 762, 746, 744.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 94. 13-(2-Фенилпропионилокси)-5-кето-23-гидрокси-25-(1,3-диметил -1-бутенил)милбемицин-5-оксим.

(Соединение формулы (Ia), где R¹ 1,3-диметил-1-бутенил, R⁵ -α -метилбензил, Х -OH, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 773 (М⁺), 755, 739, 331.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

Примеры 95 97 иллюстрируют получение соединений формулы (Ib) из исходных материалов формулы (III) с помощью реакции стадии B в вышеприведенной схеме реакции.

П р и м е р 95. 13-Бензилоксикарбонилокси-5-кето-15-этилмилбемицин и 25-метилмилбемицин-5-о-карбоксиметилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,5 1).

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, или метил, R⁵ бензил, R³ карбоксиметил, n 1).

По примеру 1, осуществляя взаимодействие 180 мг смеси 13-бензилоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицина и -25-метилбемицина (в соотношении 2,3 1) с 340 мг о-карбоксиметилгидроксиамингидрохлорида, получают 198 мг целевого продукта (выход 99).

Масс-спектр (м/Z): 671 (М⁺ -92), 627.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,70 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,72 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

Соединения примеров 96 и 97 получают из соответствующих гидроксиламингидрохлоридов по примеру 95.

П р и м е р 96. 13-пара-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин 5-о-бензилоксим (смесь двух соединений в соотношении 3 1).

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил или метил, R⁵ пара-трифторметилфенил, R³- бензил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 833 (М⁺),
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,89 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,61 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 97. 13-п-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин 5-о-метилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,6 1).

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил или метил, R⁵ п-трифторметилфенил, R³ метил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 758 (М⁺), 743.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,94 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

Примеры 98 128 иллюстрируют получение соединений формулы (Ib) из исходных материалов формулы (Ia) проведением реакции стадии С по схеме реакции N 1.

П р и м е р 98. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-пивалоилоксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ этил, R³ пивалоил, n 1).

К раствору 129 мг 13-этоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксима в 5 мл бензола добавляют 22 мкл пивалоилхлорида и 31 мкл триэтиламина при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученные экстракты промывают насыщенным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, в результате чего получают 113 мг целевого продукта (выход 77,4).

Масс-спектр (м/Z): 727 (М⁺).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4, 75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

Соединения примеров 99 127 получают из соответствующих галоидангидридов по примеру 98.

П р и м е р 99. 13-п-Фторфеноксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-o-пивалоилоксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ п-фторфеноксиметил, R³ пивалоил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 745 (М⁺ 62), 689.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,99 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,05 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 100. 13-п-трет-Бутилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин -5-о-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.

(Cоединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ п-трет-бутилфенил, R³ N,N-диметилкарбамоил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 697 (М⁺ 106).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,99 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,58 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,20 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 101. 13-о-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин -5-o-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ о-трифторметилфенил, R³ N,N-диметилкарбамоил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 753 (М⁺ -61), 709.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,99 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,58 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,24 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 102. 13-(2-Фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-o-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.

(Соединение формулы (1b), где R¹ этил, R⁶ 2-фурил, R³ N, N-диметилкарбамоил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 675 (М⁺ 61), 649, 631.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,58 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,17 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 103. 13-Бензилоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин -5-OH-(N, N-диметилкарбамоил)оксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ бензил, R³ N,N-диметилкарбамоил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 688 (М⁺ 88).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,56 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,76 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 104. 13-Метоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-o-(N, N-диметилкарбамоил)ок сим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ метил, R³ N, N-диметилкарбамоил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 700 (М⁺).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,72 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 11 Гц).

П р и м е р 105. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25 -этилмилбемицин-5-o-(N, N-диметилкарбамоил)оксим.

(Cоединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ 2,2,2-трихлорэтил, R³ N,N-диметилкарбамоил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 815 (М⁺).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,59 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,81 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 106. 13-(2,2-Диметил-1,3-диоксоланилметоксикарбонилокси)-5-кето-25- этилмилбемицин- и -25-метилмилбемицин-5-О-(N, N-диметилкарбамоил)оксим (смесь двух соединений в соотношении 2 1).

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил или метил, R⁵ 2,2-диметил-1,3-диоксоланилметил, R³ N,N-диметилкарбамоил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 734 (М⁺ 66).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,74 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 12,8 Гц).

П р и м е р 107. 13-(3-Хлорпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-тозилоксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ 2-хлорэтил, R³ тозил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 644 (М⁺ 155).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,84 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,51 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 108. 13-(3-Хлорпропионилокси)-5-кето-25-метилмилбемицин-5-о-тозилоксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ метил, R⁵ 2-хлорэтил, R³ тозил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 630 (М⁺ 155).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,84 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,51 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 109. 13-(2-Метоксиэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5 -о-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ R⁵ 2-метоксиэтил, R³ N, N-диметилкарбамоил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 744 (М⁺) 640.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4, 57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 110. 13-[2-(2,2-Дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропилкарбонилокси] -5-кето-25-этилми лбемицин и -25-метилбемицин-5-o-пропионилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,6 1).

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил или метил, R⁵ 2-(2, 2-дихлорвинил)-3-3-диметилциклопропил, R³ пропионил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 745 (М⁺ 72).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,43 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 111. 13-Трихлорацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-пропионилоксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ трихлорметил, R³ пропионил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 771 (М⁺).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,61 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,99 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 112. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-о-ацетилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,8 1).

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил или метил, R⁵ этил, R³ ацетил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 685 (М⁺ ).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 11 Гц).

П р и м е р 113. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбимицин-5-о-палмитоилоксим (смесь двух соединений в соотношении 3,3 1).

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил или метил, R⁵ этил, R³ палмитоил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 610 (М⁺ 271).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн. д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,59 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,70 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 114. 13-(2,2, 2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25- этилмилбемицин-5-о-пропионилоксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ 2,2,2-трихлорэтил, R³ пропионил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 801 (М⁺).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,81 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 115. 13-(2,2, 2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25 -этилмилбемицин-5-o-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ 2,2,2-трихлорэтил-, R³ N,N-диметилкарбамоил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 815 (М⁺).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃),δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,59 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,81 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,8 Гц).

П р и м е р 116. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-ацетилокси м.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ 2,2, 2-трихлорэтил, R³ ацетил, n 1).

Масс-спектр (м/Z): 787 (М⁺).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,82 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,7 Гц).

П р и м е р 117. 13-п-Бромбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-октаноилоксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ п-бромфенил, R³ октаноил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 719 (М⁺ 161 с Br⁷⁹ ).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,6 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,61, синглет, Н в положении 6), 5,19 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,4 Гц).

П р и м е р 118. 13-Пивалоил-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-диетокситиофосфори- локсим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ трет-бутил, R³ диэтокситиофосфорил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 649 (М⁺ 158), 621.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,85 (1Н, OН в положении 7), 4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,91 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 119. 13-о-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин -5-о-пентаацетилглюконилоксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ о-трифторметилфенил, R³ пентаацетилглюконил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 727 (М⁺ 404).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,93 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,54 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,41 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 120. 13-[2-(2,2-Дихлорвинил)-3, 3-диметилциклопропилкарбонилокси] -5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-o-(N, N-диметилкарбамоил)оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,6 1).

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил или метил, R⁵ 2-(2,2-дихлорвинил)-3, 3-диметилциклопропил, R³ N,N-диметилкарбамоил, n 0).

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃) δ млн д. 2,99 (6Н, синглет, N(CH₃)₂ 3,98 (1Н, синглет, OН в положении), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,72 (2Н, синглет, CH₂ в положении 27), 4,96 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц), 5,00 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 121. 13-Йодоацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-о-пропионилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил или метил, R⁵ йодометил, R³ пропионил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 795 (М⁺), 781, 703.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,68 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,93 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц), 5,01 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 122. 13-Ацетоксиацетокси-5-кето-25-этилбемицин и -25-метилбемицин-5-о-пропионилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил или метил, R⁵ ацетоксиметил, R³ -пропионил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 727 (М⁺), 637.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,94 (1Н, синглет, Н в положении 7), 5,03 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 123. 13-Пропионилоксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-о-пропионилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил или метил, R⁵ пропионилоксиметил, R³ -пропионил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 741 (М⁺), 703.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 5,02 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 124. 13-Пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-пента -ацетилглюконилоксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ трет-бутил, R³ пентаацетилглюконил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 1044 (М⁺), 943, 941, 655, 639, 637.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,53 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,83 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 125. 13-(2-Фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-пивалоилоксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ метилбензил, R³ пивалоил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 801 (М⁺), 536, 279.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,55 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 126. 13-(2, 6-Дифторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-пива- лоилоксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ 2,6-дифторфенил, R³ пивалоил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 795 (М⁺), 694, 676, 535.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,58 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 127. 13-(2-Фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-пентаацетилг-люконилоксим.

(Соединение формулы (Ib), где R¹ этил, R⁵ 2-фурил, R³ пентаацетилглюконил, n 0).

Масс-спектр (м/Z): 648 (М⁺ 405), 646, 535, 519.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 4,54 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,18 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 128. 13-Пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-(N-метилкарбамоил)оксим.

(Соединение формулы (Ib), где: R¹ этил, R⁵ трет-бутил, R³ N-метилкарбамоил, n 0).

К раствору 131 мг 13-пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксима в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 1 мл метилизоцианата и полученную смесь оставляют на 8 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют, а остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, в результате чего получают 118 мг целевого продукта (выход 83,1%).

Масс-спектр (м/Z): 655 (М⁺ 57), 637, 553.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃), δ млн д. 3, 90 (1Н, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,91 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

Примеры 129 157 иллюстрируют получение соединений формулы (IIb) из исходных материалов, формулы (IIa) путем осуществления реакции стадии В по схеме реакции N 2, приведенной ранее.

П р и м е р 129. 13-(2-Метил-2-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z α,α -диметилбензил, Y -OH).

3,5 мг боргидрида натрия добавляют при охлаждении льдом к раствору 123 мг 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицина в 5 мл метанола, а затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, выпаривая. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, в результате чего получают 85 мг (выход 69) указанного в заглавии соединения.

Масс-спектр (м/Z): 704 (М⁺), 686, 646, 576, 540, 522.

Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl₃ ), δ млн д. 3,94 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,6), 4,07 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,28 (1Н, дублет дублетов, Н в положении 5), 4,65 (2Н, мультиплет, Н в положении 27), 4,86 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 7,28 (5Н, мультиплет).

В соответствии с примером 129 получают соединения в примерах 130 157.

П р и м е р 130. 13-(2-Фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z α -метилбензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 690 (М⁺ ), 632, 562.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,947 и 3,952 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,05 и 4,08 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,89 (1Н, синглет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 131. 13-(2-Фенилбутирилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z α -этилбензил, Y=-OH).

Масс-спектр (м/Z): 704 (М⁺), 686.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц). 4,05 и 4,08 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,89 и 4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 132. 13-(3-Метил-2-фенилвалероилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z- α -втор-бутилбензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 732 (М⁺), 714, 604, 540, 552, 504.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,09 (1Н, мультиплет, OН в положении 7), 4,86 и 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 133. 13-Бензгидрилкарбонилокси-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z бензгидрил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 752 (М⁺), 734, 716.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,07 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,98 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 9,2 Гц).

П р и м е р 134. 13-(2-Метил-2-фенилбутирилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z- α-этил-α -метилбензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 718 (М⁺), 700.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн. д. 3,94 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,08 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,87 и 4, 90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 135. 13-(2,2-Дифенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z -α -метилбензгидрил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 766 (М⁺), 748, 730.

Спектр ЯМР (СДСl₃), α млн д. 4,28 (1Н, дублет, Н в положении 5, J 5,9 Гц), 4,61 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 15,2 Гц),
4,68 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 15,2 Гц), 4,97 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 5,25 5,48 (4Н, мультиплет, Н в положении 3, 11, 15 и 19), 5,70 5,82 (2Н, мультиплет, Н в положении 9 и 10).

П р и м е р 136. 13-(2-о-Хлорфенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z α-метил-o-хлорбензил, Y=-OH).

Масс-спектр (м/Z): 724 (М⁺), 706.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3, 95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,08 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,97 и 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 137. 13-[2-о-(Трифторметил)фенилпропионилокси]-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z -α -метил-о-(трифторметил)-бензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 758 (М⁺), 740, 722.

Спектр ЯМР (СДCl₃), δ млн д. 4,31 (1Н, широкий синглет, Н в положении 5), 4,67 (2Н, широкий синглет, 2Н в положении 27), 4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 5,25 5,41 (4Н, мультиплет, Н в положениях 3, 11, 15 и 19), 5,70 5,86 (2Н, мультиплет, Н в положениях 9 и 10).

П р и м е р 138. 13-(2-п-Нитрофенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z -α -метил-п-нитробензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 735 (М⁺), 607, 589, 522.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,07 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,91 и 4, 92 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 139. 13-(2-Метил-2-пара-хлорфенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z α,α -диметил-п-хлорбензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 738 (М⁺), 610, 576.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3, 95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,07 (1Н, синглет, OН в положении 7), 5,01 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 140. 13-(2-Метил-2-п-фторфенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z α,α -диметил-п-фторбензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 722 (М⁺), 704, 686.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн. д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,07 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,86 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 141. 13-(α -Метоксибензилкарбонилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где: R¹ этил, Z α-метоксибензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 706 (М⁺), 688.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,94 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2), 4,10 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,94 и 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 142. 13-[2-Метил-2-(п-хлорфенокси)пропионилокси]-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z 1-метил-1-(п-хлорфенокси)этил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 754 (М⁺), 736, 718.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,07 (1Н, синглет, OН в положении 7), 5, 01 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 143. 13-2-п[Фенокси[фенокси]пропионилокси-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z 1-[п-[фенокси]фенокси]этил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 798 (М⁺), 780, 762, 670, 540, 522, 504.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,06 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 144. 13-{2-[п-(5-Трифторметил-2-пиридилокси)фенокси]пропионилокси} -25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z 1-[п-(5-трифторметил-2-пиридилокси)фенокси]этил, Y-OH).

Масс-спектр (м/Z): 867 (М⁺), 849, 831, 813, 540, 522, 504.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,10 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,98 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 145. 13-(2-о-Фторфенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z -α -метил-о-фторбензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 708 (М⁺), 694, 690, 580, 540, 523.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,29 (1Н, дублет, Н в положении 5, J 6,1 Гц), 4,91 и 4,93 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 146. 13-(1-Фенилциклогексилкарбонилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, α-циклогексилбензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 758 (М⁺), 740, 630, 540, 522.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,4 Гц), 4,08 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,86 и 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 147. 13-(1-Фенилциклопентилкарбонилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z 1-фенилциклопентил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 730 (М⁺), 712, 602, 540, 522.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,94 (1Н дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,07 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,80 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 148. 13-[2-[Фенилтио]пропионилокси]-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z 1-[фенилтио]этил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 722 (М⁺ ), 704, 594, 540, 522.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,5 Гц), 4,04 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,93 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 149. 13-(1-Фенилциклопропилкарбонилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z 1-фенилциклопропил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 702 (М⁺), 684, 574, 540, 522, 504.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,02 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 150. 13-(2-о-Толилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z α-метил-о-метилбензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 704 (М⁺), 690, 686, 646, 604, 576, 540, 522.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 4,23 (1Н, мультиплет, Н в положении 5), 4,66 (2Н, широкий синглет, 2Н, в положении 27), 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 5,25 5, 42 (4Н, мультиплет, Н в положениях 3, 11, 15 и 19), 5,7 5,8 (2Н, мультиплет, Н в положении 9 и 10).

П р и м е р 151. 13-[2-(S)-Фенилпропионилокси]-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z (R)-α -метилбензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 690 (М⁺), 672, 632, 562, 540, 522.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,94 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,0 Гц), 4,04 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 152. 13-[-(R)-Фенилпропионилокси]-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z (R)-α -метилбензил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 690 (М⁺), 672, 632, 562, 540, 522.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,0 Гц), 4,08 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4, 89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).

П р и м е р 153. 13-(2-п-Аминофенилпропионилокси)-25-этилмилбеницин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z -α -метил-п-аминофенил, Y -OH).

Раствор 131,8 мг 13-(2-метил-2-п-нитрофнилпропионилокси)-25-этилмилбеницина в 8 мл метанола гидрируют в течение 6 ч при перемешивании при комнатной температуре в присутствии 3 мг 5-ного палладий-на-угле. К концу этого промежутка времени реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем до получения 65,0 мг (выход 51,4), указанного в заглавии соединения.

Масс-спектр (м/Z): 705 (М⁺), 687, 671, 540, 522, 504.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,98 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,05 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,30 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4, 65 4,8 (2Н, мультиплет, 2Н в положении 27), 5,6 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,4 Гц), 5,3 5,5 (4Н, мультиплет), 5,8 5,95 (2Н, мультиплет), 6,66 (2Н, дублет, J 8,5 Гц), 7,85 (2Н, дублет, J 8,5 Гц).

П р и м е р 154. 13-[2-(2-Пиридон-1-ил)пропионилокси]-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z 1-(2-пиридон-1-ил)этил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 707 (М⁺), 689, 540, 522, 504, 460, 442, 412, 394.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,96 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,0 Гц), 4,04 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,96 и 4,98 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 155. 13-[2-(2-Пиперидон-1-ил)-пропионилокси]-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z 1-(2-пиперидон-1-ил)этил, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 540 (М⁺ 171), 522, 504, 412, 394, 195, 167, 154.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,71 (1Н, синглет, OН в положении 7), 3,97 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,93 и 4,96 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 156. 13-[2-(2-Пиридил)пропионилокси]-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ этил, Z 1-(2-пиридил)этил, Y-OH).

Масс-спектр (м/Z): 691 (М⁺), 673, 540, 522, 504.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,70 (1Н, синглет, OН в положении 7), 3,92 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6, 5 Гц). 4,12 и 4,28 (1Н, триплет, Н в положении 5, J 6,5 Гц), 4,62 4,73 (2Н, мультиплет, 2Н в положении 27).

П р и м е р 157. 13-(2-Фенилпропионилокси)-23-гидрокси-25-(1, 3-диметил-1-бутенил)-милбемицин.

(Соединение формулы (IIb), где R¹ 1,3-диметил-1-бутенил, Z -α -метилбензил, X -OH, Y -OH).

Масс-спектр (м/Z): 760 (М⁺), 742, 725, 710, 331.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,94 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,4 Гц), 4,28 (1Н, триплет, Н в положении 5, J 6,4 Гц), 4,65 (2Н, широкий синглет, 2Н в положении 27), 4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

Примеры 158 163 иллюстрируют получение соединений формулы (IIc) и исходных материалов формулы (IIb) путем осуществления реакции стадии С по схеме реакции N 2, представленной ранее.

П р и м е р 158 13-(2-Метил-2-фенилпропионилокси)-5-о-пропионил-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIc), где R¹ этил, Z α,α -диметилбензил, Y пропионилокси).

51 мл пропионилхлорида и 38 мл пиридина добавляют при охлаждении льдом к раствору 91 мг 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицина в метиленхлориде, а затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом магния и концентрируют выпариванием. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем до получения 75 мг (выход 76), указанного в заглавии соединения.

Масс-спектр (м/Z): 760 (М⁺), 686, 596, 540, 522, 504.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 3,99 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,04 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 5,9 Гц), 4,53 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 14,3 Гц), 4,62 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 14,3 Гц), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц), 5,25 5,45 (3Н, мультиплет), 5,5 5,6 (2Н, мультиплет), 5,65 5,8 (4Н, мультиплет), 7,2 7,4 (5Н, мультиплет),
П р и м е р 159. 5-о-(3-Карбоксипропионил)-13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемици н.

(Соединение формулы (IIc), где R¹ этил, Z α,α -диметилбензил, Y 3-карбоксипропионилокси).

По примеру 158 однако используя 76 мг 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин, 100 мг ангидрида янтарной кислоты и 61 мг (выход 70) указанного в заглавии соединения.

Масс-спектр (м/Z): 804 (М⁺), 704, 686, 668.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 4,03 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 5,8 Гц), 4,53 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 14,2 Гц), 4,62 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 14,2 Гц), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10, 3 Гц), 5,35 5,5 (3Н, мультиплет), 5,5 5,6 (2Н, мультиплет), 5,65 5,8 (2Н, мультиплет), 7,3 (5Н, мультиплет)
Соединение примеров 160 162 получают по примеру 158.

П р и м е р 160. 13-(2-о-Хлорфенилпропионилокси)-5-о-хлорацетил-25-этилмилбемицин.

(Соединения формулы (IIc), где: R¹ этил, Z -α -метил-о-хлорбензил, Y хлорацетокси).

Масс-спектр (м/Z): 800 (М⁺), 782, 616, 522.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 4,57 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 15,1 Гц), 4,62 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 15,1 Гц), 4,92 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 5,27 5,41 (3Н, мультиплет, Н в положении 11, 15 и 19), 5,56 (1Н, мультиплет, Н в положении 3), 5,72 5,82 (2Н, мультиплет, Н в положении 9 и 10).

П р и м е р 161. 13-(2-о-Хлорфенилпропионилокси)-5-о-этоксикарбонил-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIc), где R¹ этил, Z α -метил-о-хлорбензил, Y этоксикарбонилокси).

Масс-спектр (м/Z): 796 (М⁺ 18), 738, 688, 612, 522, 504.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 4,06 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,10 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,90 и 4,91 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 162. 13-(2-Метил-2-фенилпропионилокси)-5-о-хлорацетил-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIc), где R¹ этил, Z α,α -диметилбензил, Y хлорацетокси).

Масс-спектр (м/Z): 780 (М⁺), 616, 597, 522.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 4,03 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,08 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,5 Гц), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 163. 13-(2-Метил-2-фенилпропионилокси)-5-о-ацетоксиацетил-25-этилмилбемицин.

(Соединение формулы (IIс), где: R¹ этил, Z α,α -диметилбензил, Y ацетоксиацетокси).

123 мг йодида натрия добавляют в раствору 129 мг 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-5-о-хлорацетил-25-этилмилбемицина в метиленхлориде и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат, над сульфатом магния и концентрируют до получения неочищенного 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-5-о-йодоацетил-25-этилмилбемицина.

Этот неочищенный продукт растворяют в 15 мл N,N-диметилацетамида, добавляют 135 мг ацетата натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии (Мерк Art 5717, 20 x 20 см, толщина 2 мм), проявляя смесью 1 1 по объему гексана и этилацетата до получения 93,8 мг (выход 70,6) указанного в заглавии соединения.

Масс-спектр (м/Z): 804 (М⁺), 640, 622, 540, 522, 504.

Спектр ЯМР (СДСl₃), δ млн д. 4,03 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,05 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,5 4,7 (4Н, мультиплет), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,4 Гц), 5,25 5,4 (2Н, мультиплет), 5,5 5,6 (2Н, мультиплет), 5,7 5,8 (2Н, мультиплет), 7,2 7,35 (5Н, мультиплет).

Дополнительными примерами соединений согласно изобретению, полученными по реакции стадии А схемы реакции N 1, являются соединения, представленные и охарактеризованные в примерах 164 190.

П р и м е р 164. 13-(2, 2-Диметилциклопропилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

Заместители в 13 и 5 положениях, соответственно
-OCO

u=NOH
ЯМР, δ млн д. 4,68 (с. 1Н) в 6 положении, 4,95 (д. 0,5Н, J 10,5 Гц), 4,99 (д. 0,5Н, J 10,5 Гц) в 13-положении.

Масс-спектр: 667 (М⁺), 553, 279, 195, 167.

П р и м е р 165. 13-(3-Метил-3-бутенилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

ЯМР, δ млн д. 4,67 (с. 1Н), в 6 положении, 4,98 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении;
Масс-спектр: 653 (М⁺), 553, 279, 195, 167.

П р и м е р 166. 13-(3-Метил-2-инденилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO

, 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,67 (с. 1Н) в 6 положении, 5,15 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении, 3,67 (шир. с. 2Н, ), 7,33 7,42 (м. 2Н, ), 7,47 7,53 (м. 2Н).

Масс-спектр: 727 (М⁺), 709, 553, 519, 279, 195, 167.

П р и м е р 167. 13-Бензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO

; 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,69 (с. 1Н) в 6 положении; 5,21 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении, 7,42 7,48 (м. 2Н, CO₂ ); 7,53 7,59 (м. 1Н, H CO₂ ); 8,03 8,06 (м. 2Н, ).

Масс-спектр: 675 (М+), 657, 553, 279, 195, 167.

П р и м е р 168. 13-(2-Хлор-6-фторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

13 OCO

5 NOH
ЯМР, δ млн д.

4,68 (с. 1Н) в 6 положении; 5,22 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 7,05 (т. 1Н, J 8,1 Гц H

CO₂ ); 7,19 7,32 (м. 2Н, CO₂ );
Масс-спектр: 727 (М⁺), 693, 519, 307, 279, 195, 167.

П р и м е р 169. 13-(3,5-Дифторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

13 OCO

ЯМР, млн д. 4,69 (с. 1Н) в 6 положении; 5,19 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 7,02 (м. 1Н, H CO₂ ); 7,51 7,57 (м. 2Н, CO₂ ).

Масс-спектр: 711 (М⁺), 693, 535, 291, 279, 195, 167, 141.

П р и м е р 170. 13-о-нитробензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,68 (с. 1Н) в 6 положении; 5,12 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 7,60 7,87 (м. 4Н H O₂ ).

Масс-спектр: 720 (М+), 553, 279, 195, 167.

П р и м е р 171. 13-м-Нитробензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,69 (с. 1Н) в 6 положении; 5,26 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 7,67 (д. 1Н, J 8,1 Гц), 8,37 (д. 1Н, J 8,1 Гц) 8,43 (дд. 1Н, J 8,1 Гц, 1,2 Гц) 8,84 (т. 1Н, J 1,2 Гц,
CO₂ ).

Масс-спектр: 720 (М+), 702, 689, 519, 279, 195, 167.

П р и м е р 172. 13-п-Диметиламинобензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

13 OCO

NMe₂ 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,69 (с. 1Н) в 6 положении; 5,17 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,04 (с. 6Н, N(CH₃)₂); 6,66 (д. 2Н, J 9,3 Гц Me₂N CO₂ ); 7,91 (д. 2Н, J 9,3 Гц Me₂N CO₂ ).

Масс-спектр: 718 (М⁺), 700, 519, 195, 165.

П р и м е р 173. 13-(2-Хлор-4-нитробензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO

NO₂ 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,68 (с. 1Н) в 6 положении; 5,26 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 7,90 (шир. с. 1Н, NOH); 7,94 (д. 1Н, J 8,5 Гц O₂N CO₂ ); 8,16 (дд. 1Н, J 8,5 Гц, 24 Гц O₂N CO₂ );
8,5 (д. 1Н, J 24 Гц, O₂N CO₂ ); 8,32 (д. 1Н, J 24 Гц,
O₂N CO₂ ).

Масс-спектр: 754 (М⁺), 553, 279, 201.

П р и м е р 174. 13-п-Гидроксибензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

13 OCO

OH 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,69 (с. 1Н) в 6 положении; 5,18 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 6,86 (д. 2Н, J 8,9 Гц, HO CO₂ ); 7,95 (д. 2Н, J 8,9 Гц, HO CO₂ ).

Масс-спектр: 691 (М⁺), 195, 138, 121, 42.

П р и м е р 175. 13-п-трет-Бутилдиметилсилоксибензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

13 OCO

OSi + 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,68 (с. 1Н) в 6 положении; 5,18 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 0,23 (с. 6Н, OSi ); 0,99 (с. 9Н, OSi ); 6,86 (д. 2Н, J 8,9 Гц + SiO CO₂ ); 7,93 (д. 2Н, J 8,9 Гц + SiO CO₂ ).

Масс-спектр: 805 (М⁺), 309, 252, 196.

П р и м е р 176. 13-(2,5-Диметил-3-фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,68 (с. 1Н) в 6 положении; 5,11 (д. 1Н, J 10, 5 Гц) в 13 положении; 2,24 (с. 3Н, ); 2,53 (с. 3Н, ); 6,21 (с. 1Н, ).

Масс-спектр: 693 (М⁺), 675, 279, 195, 167, 123.

П р и м е р 177. 13-(Бензотиофен-5-илкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,69 (с. 1Н) в 6 положении; 5,26 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 7,44 (д. 1Н, J 5,2 Гц, ); 7,53 (д. 1Н, J 5,2 Гц, ); 7,93 (д. 1Н, J 8,5 Гц, ); 8,00 (д.д. 1Н, J 8,5 Гц, 1,2 Гц, ).

П р и м е р 178. 13-(3-Метил-2-фенилбутаноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,91 (д. 0,7 H, J 10,5 Гц); 4,87 (д. 0,3Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,13 (д. 0,3Н, J 10,5 Гц ); 3,14 (д. 0,7 H, J 10,5 Гц ); 7,21 7,31 (м. 5Н, ).

Масс-спектр: 731 (М+), 713, 279, 195, 167.

П р и м е р 179.

13 OCOCH

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,67 (с. 1Н) в 6 положении; 4,95 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,71 (с. 2Н, CH₂CO₂ ); 6,86 6,94 (м. 2Н CH₂CO₂ ); 7,20 7,31 (м. 1Н, H CH₂CO₂ ).

Масс-спектр: 725 (М⁺), 553, 305, 279, 195, 167.

П р и м е р 180. 13-[2-(2,6-Дифторфенил)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

13 OCO

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,97 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 4,09 (с. 1Н, J 7,3 Гц ); 6,82 6,88 (м. 2Н, ); 7, 14 7,23 (м. 1Н_H_ ).

Масс-спектр: 739 (М⁺), 705, 319, 141.

П р и м е р 181. 13-(2, 6-Дихлорфенилацетокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
OCOCH

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,94 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 4,01 (с. 2Н, CH₂CO₂ ); 7, 16 (д.д. 1Н, J 8,5 Гц, 7,3 Гц, H CH₂CO₂ ); 7,32 (д. 1Н, J 7,3 Гц); 7,32 (д. 1Н, J 8,5 Гц CH₂CO₂ ).

Масс-спектр: 757 (М⁺), 739, 553, 519, 337, 279.

П р и м е р 182. 13-[2-(2, 6-Дихлорфенил)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,65 (с. 1Н) в 6 положении; 5,00 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 4,52 (с. 1Н, J 7,3 Гц, ); 7,12 (т. 1Н, J 8,0 Гц,_H_ ); 7,26 7,31 (м. 2Н, ); 7,97 (шир.с. 1Н, NOH).

Масс-спектр: 771 (М⁺), 738, 519, 351, 279, 195.

П р и м е р 183. 13-п-Метоксифенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCOCH

OMe 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,93 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,55 (с. 2Н, MeO CH₂ CO₂ ); 3,79 (с. 3Н, OCH₃); 6,84 (д. 2Н, J 8,9 Гц, MeO CH₂CO₂ ); 7, 18 (д. 2Н, J 8,9 Гц, MeO CH₂CO₂ ).

Масс-спектр: 719 (М⁺), 701, 279, 195, 166, 121.

П р и м е р 184. 13-(2-п-Метоксифенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,89 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,67 (с. 1Н, J 6,8 Гц _ ); 3,78 (с. 3Н, OCH₃); 6,79 6,87 (м. 2Н, CH₃O CO₂ ); 7,14 7,23 (м. 2Н, CH₃O CO₂ ).

Масс-спектр: 733 (М⁺), 715, 553, 279, 195, 167.

П р и м е р 185. 13-п-Гидроксифенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.

13 OCOCH

OH 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,67 (с. 1Н) в 6 положении; 4,93 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,54 (с. 2Н, HO CH₂CO₂ ); 6,77 (д. 2Н, J 8,5 Гц, HO CH₂CO₂ ); 7,13 (д. 2Н, J 8,5 Гц H CH₂CO₂ ). Масс-спектр: 705 (М⁺), 553, 279, 195, 167, 152.

П р и м е р 186. 13-(2-п-Гидроксифенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин 5-оксим
13 OCO

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,89 (д. 1Н, J 10,4 Гц) в 13 положении; 3,65 (с. 1Н, J 6,9 Гц,_HO_ ); 6,74 (д. 2Н, J 8,5 Гц,_HO_ ); 7,11 (д. 2Н, J 8,5 Гц HO CO₂ ).

Масс-спектр: 719 (М⁺), 279, 195, 167, 121.

П р и м е р 187. 13-п-трет-Бутилдиметилсилоксифенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCOCH

OSi +
ЯМР, δ млн д.

4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,92 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 0, 17 (с. 6Н, OSi

); 0,97 (с. 9Н, OSi CH₃ ); 3,53 (с. 2Н, + SiO CH₂CO₂ ); 6,77 (д. 2Н, J 8,5 Гц, + SiO CH₂CO₂ ); 7,11 (д. 2Н, J 8,5 Гц).

Масс-спектр: 819 (М⁺), 323, 266, 209, 163.

П р и м е р 188. 13-(2-п-трет-Бутилдиметилсилоксифенилпропионилокси)-5-кето -25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,87 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,65 (с. 1Н, J 7,3 Гц, + SiO ); 6,75 (д. 2Н, J 8,5 Гц, + SiO CO₂ ); 7, 09 (д. 2Н, J 8,5 Гц + SiO CO₂ ).

Масс-спектр: 833 (М⁺), 758, 519, 279, 235, 195.

П р и м е р 189. 13-(1-Нафтил)ацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCOCH

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,65 (с. 1Н) в 6 положении; 4,92 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 4, 07 с. 2Н CH₂CO₂ 7,37 7,53, м. 4Н 7,77 7,87, м. 2Н 7,93 7,97, м. 2Н
H₂CO₂
Масс-спектр: 739 (М+), 553, 519, 319, 279, 195.

П р и м е р 190. 13-[2-(2-Тиенил)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
OCO

5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,67 (с. 1Н) в 6 положении; 4,92 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,99 (м. 1Н, ) 6,91 6,96, м. 2Н 7,17 7, 22, м. 1Н

Масс-спектр: 709 (М⁺), 553, 519, 279, 195, 167.

П р и м е р 191. Акарицидная активность против Tetranychus urticae. Первичные листья растений вигны китайской вида Vigna senensis заразили органическими фосфатчувствительными клещами (Tetranychus urticae). Через сутки после заражения зараженные растения с помощью вращательного распылителя Мицухо, использовав 7 мл исследуемого раствора, содержащего исследуемое соединение в концентрации 3 ч на 1 млн, при норме расхода 3,5 мг исследуемого раствора на 1 см² листьев. Растения обследовали через 3 дня путем наблюдения взрослых клещей в бинокулярный микроскоп, чтобы определить число живых и мертвых насекомых. По два растения использовали для каждой концентрации и для каждого исследуемого соединения. Во время испытания растения выдерживали в теплице при 25^оC. Результаты приведены ниже: Соединение Смертность, Соединение Смертность, примера примера
2 99 80 100 10 93 82 100 11 97 83 100 12 100 84 93 13 94 86 98 17 93 87 100 18 100 88 97 19 97 89 97 41 93 90 100 44 92 91 100 62 100 93 100 66 96 94 100 68 90 98 94 71 100 101 91 72 100 102 97 73 100 103 100 74 100 104 94 76 100 105 100 78 100 106 96 79 95 109 100 114 100 110 100 116 98 112 92 164 100 115 100 165 100 167 100 173 95 178 100 179 100 180 100 181 97 182 97 184 100 186 100 189 100 Контрольное соединение 1 Смертность, 40 Контрольное соединение 2 Смертность, 3 Контрольное соединение 3 Смертность, 12 Контрольное соединение 4 Смертность, 45
Контрольными соединениями были следующие соединения: 1. 25-Этилмилбемицин (милбемицин А₄). 2. 5-Кето-25-этилмилбемицин 5-оксим. 3. 5-Кето-25-этилмилбемицин 5-o-диметилкарбамоилоксим. 4. 5-Кето-25-этилмилбемицин 5-o-пивалоилоксим. Как можно наглядно видеть из вышеуказанных результатов, соединения по предлагаемому изобретению обладают намного более сильной акарицидной активностью, чем контрольное соединение N 1 (т. е. природно продуцируемый милбемицин А₄), и также чем другие милбемициновые производные, незамещенные в 13-положении, которые использованы в качестве контрольных соединений 2, 3 и 4.

П р и м е р 192. Акарицидная активность против Tetranychus urticae.

Повторили по примеру 191 с другим набором исследуемых соединений, за тем исключением, что концентрация соединения в исследуемом растворе составляла 0,3 ч на 1 млн. Полученные результаты показаны ниже: Соединение Смертность, Соединение Смертность, примера примера 129 100 137 70 130 95 139 70 131 95 140 85 132 100 141 100 133 95 142 100 134 100 145 95 135 70 158 80 136 100
Контрольное соединение 1 20
Контрольное соединение 5 45
Контрольное соединение 6 45
Контрольное соединение 7 30
Контрольными соединениями были следующие соединения: 1. 25-Этилмилбемицин (милбемицин А₄). 5. 13-Бензилокси-25-этилмилбемицин. 6. 13-Пивалоилокси-25-этилмилбемицин. 7. 13-Фенилацетокси-25-этилмилбемицин.

Эти результаты наглядно показывают намного более высокую акарицидную активность соединений предлагаемого изобретения по сравнению с контрольным соединением N 1 (т. е. с природно продуцируемым милбемицином А₄), а также по сравнению с 13-замещенными производными, используемыми в качестве контрольных соединений 5, 6 и 7.

П р и м е р 193. Акарицидная активность против Boophilus microplus.

Группы по 10 насосавшихся самок клещей вида Boophilus microplus закрепили на полихлорвиниловых панелях с помощью двусторонней липкой ленты. Исследуемые соединения вводили каждой группе с различными дозировками, изменяющимися от 0,0005 до 5 мкг, причем соединения были растворены в 2 или 1 мкл растворителя для того, чтобы определить их величину IR₉₀, т.е. концентрацию исследуемого соединения, которая приводит к 90 подавлению репродуктивного деления через 3 дня после обработки.

Было найдено, что соединения примеров 2, 3, 6, 7, 9, 10, 11, 18 и 19 дают IR₉₀ величину 0,5 мкг/группу.

П р и м е р 194. Активность против Dermanyssus gallinae.

Испытывали активность соединений по изобретению против клещей вида Dermanyssus gallinae. Группы клещей, содержащие по 100 200 особей в различных стадиях роста, переносили в пробирки, содержащие 2 3 мл раствора исследуемого соединения в концентрации 100 ч на 1 млн. Пробирки закрыли хлопковой ватой и встряхивали в течение 10 мин, затем раствор отсосали через хлопковую вату и пробирки с обработанными клещами оставили стоять в течение 3 дней при комнатной температуре.

Таким образом были испытаны соединения примеров 6-13, 15, 17-20, 22-25, 27, 31-36, 38, 39, 43-47, 51-53, 56, 57, 64, 65, 67, 68, 74, 75, 77-79, 61, 82, 84, 87-89, 91, 98, 102-106, 109-119, 124, 127, 129-131, 134-137, 140-142, 146-151, 158 и 159, и каждое соединение дало 100%-ную смертность в исследуемых группах.

П р и м е р 195. Активность против Lucilia sericata.

Группы яиц по 30 50 шт. вида Lucilia sericata, собранные сразу откладки яиц, добавили в пробирки, каждая из которых содержали 1 мл жидкой культуральной среды и 1 мл раствора исследуемого соединения в концентрации 100 ч на 1 млн. Пробирки заткнули хлопковой ватой и оставили стоять в течение 4 дней при 30^оС. Процент смертности в каждой исследуемой группе оценивали в конце 4 сут. Таким образом были испытаны соединения примеров 6, 7, 9, 13, 17, 19, 20, 23-29, 31-36, 38, 41, 43-45, 47, 51-53, 56-58, 62, 65, 66, 68-70, 73, 74, 76-79, 81-84, 87-91, 96, 101, 105, 108, 111-114, 116, 124, 127, 129-137, 140-143, 146, 147, 149-151 и 158-161, и каждое соединение давало 100%-ную смертность в исследуемых группах.

Реферат

Использование: в сельском хозяйстве, в качестве соединения с инактицидно антигельмитными, антиакарицидными свойствами. Сущность изобретения: продукт-макролидные соединения ф-лы I, приведенной в описании, вызывают смертность клещей в пределах 92 100% 10 з. п. ф-лы, 3 ил.

Формула