Производные гетеробициклоалканов - RU2063972C1

Код документа: RU2063972C1

Чертежи

Показать все 29 чертежа(ей)

Описание

Настоящее изобретение относится и новым химическим соединениям, имеющим пестицидную активность. Раскрыты способы их получения и композиции, содержащие их, и их использование при борьбе с вредителями. Более конкретно, изобретение относится к классу гетеробициклоалканов.

Использование определенных 2,6,7-триоксабицикло [2.2.2] -октанов раскрыто в заявках нa Европатенты N 152229 /1/, N 211598 /2/, N 216625 /3/ и N 216624 /4/. Теперь обнаружено, что производные этих соединений проявляют значительную пестицидную активность.

В Европейской патентной заявке 152229 и в статье в I. Agric. Food. Chem. 33, 1085, 976-980 наряду с другими раскрыты соединения формулы (О):

где заместители в положениях 1- и 4- определены как органические заместители, обладающие пестицидной активностью. Приведены примеры, когда заместитель в положении 1- необязательно замещен фенилом, С_3-7 циклоалкилом, С_1-6 алкилом, винилом, этинилом и циклогексилом, а заместителем в положении 4- является С_2-4 алкил, С_5-6 циклоалкил и фенил. Те соединения, которые не содержат циклоалкильную группу или необязательно замещенную фенильную группу в положении 1-, как сообщается, оказались относительно неактивными.

В Европейских патентных заявках 211598, 216624 и 216625 наряду с другими раскрыты соединения формулы:

где Y и Y¹ являются кислородом или S/O/_m, где m равно 0,1 или 2, Z является CH₂CH₂, CH₂O или CH₂S, заместитель в положении 1- необязательно замещен фенилом, циклоалкилом или циклоалкенилом; заместитель в положении 3- является водородом, галоидом, необязательно замещенным алкилом, алкенилом, алкинилом или нитрилом; заместитель в положении 4- является необязательно замещенной углеводородной группой.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединение формулы

где Y и Y¹ O или S
Z CH₂O или CH₂S,
R¹ атом водорода, R² атома водорода, С₁-C₃ алкил незамещенный или замещенный гало- или цианогруппой,
АХ содержит от 4 до 20 атомов углерода,
где X атом водорода,
А прямой или разветвленный C₂-C₁₂-алкил, незамещенный или замещенный C₁-С₆- алкинилом, С₁-C₆- алкинилоксигруппой, С₁-С₆-алкинилтиогруппой, C₁-C₆-алкинилоксиимино-группой или С₁ -С₆-алкинилоксикарбонилом, С₂-С₆-алкенил, незамащенный или замещенный атомом галогена С₂-C₁₂-алкенил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой, C₁-C₆-алкоксигруппой или Si(CH₃)₃-группой, C₁ -C₆-алкинилоксикарбонил, N-(С₁-C₆ алкинил)карбамоил или N-(С₁1-С₂- алкинил)ацетамидогруппой,
R C₁-C₆-алкил незамещенный или замещенный
C₂-C₆-алкоксигруппой,
С₂ -C₆-алкенил,
С₃-С₆-циклоалкил незамащенный или замещенный атомом галогена.

При определении Z первый упомянутый атом прилегает к положению 4 системы бициклического кольца.

Когда R обозначает алкил, алкенил или алкинил, циклоалкил или циклоалкенильную группу, он предпочтительно содержит до 6 атомов углерода. Удобно, когда R замещен, чтобы было до 7 заместителей, когда заместителем является фтора, 3 заместителя, когда заместителями являются хлора или брома, или 1 заместитель, когда им является иное, нежели гало.

Пригодно, если R обозначает алифатическую или алициклическую группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, или фенил, каждый из них необязательно замещен циана, 1-7 галоатомами, С₁ -С₄-алкокси или группой S(O)_mR⁴, определенной выше. Наиболее пригодно, когда R обозначает пропил, бутил, пентил, C₂-С₅-алкенил или алкинил, циклопропилметил, C₃-С₇-циклоалкил или фенил, каждый из которых необязательно замещен фторo, хлорo или бромo, например, н-пропил, н-бутил, и-бутил, втoр-бутил, т-бутил, проп-2-енил, 2-метилпроп-2-енил, бут-3- енил, фенил, циклопентил или циклогексил. Предпочтительно, когда R обозначает н-пропил, н-бутил, и-бутил, т-бутил или фенил.

Пригодно, если R¹ обозначает водород, гало, цианo, метил или этил, каждый из которых необязательно замещен циано, метокси, метилтио, хлоро, бромо или фторо. Наиболее пригодно, если R¹ обозначает водород, метил, цианo, трифторметил или этил. Предпочтительно, когда R¹ обозначает водород, метил, цианo или трифторметил.

Пригодно, если R² обозначает водород, цианo, метил или трифторметил. Наиболее пригодно, если R² обозначает водород или метил. Предпочтительно, если R² обозначает водород. Предпочтительно, когда Z обозначает CH₂S или CH₂O.

Пригодно, если Y и Y¹ оба выбирают из кислорода или серы.

Пригодно, если А обозначает C₂-С₈ -неароматическую гидрокарбильную группу, которая необязательно содержит 1-3 гетерo- атома, как определено выше. В одном предпочтительном варианте А обозначает C₅-С₈ -неароматическую гидрокарбильную группу, которая необязательно содержит один гетероатом и заканчивается во фрагменте - C ≡ C, прилегающем к X. Предпочтительно, А обозначает группу -(CH₂)₄C ≡ C -, группу

группу -CH = CH(CH₂)₂C ≡ C -, группу CH₂O(CH₂)₂C ≡ C -, группу -(CH₂ )₃CH(CH₃)C ≡ C -, группу -(CH₂)₂CH(CH₃)CH₂C ≡ C -, группу -CH₂CH(CH₃)(CH₂)₂ -C ≡ C -, группу -(CH₂)₂CH = CHC ≡ C - или группу -(CH₂)₃C ≡ C - и X обозначает С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный гидрокси, С₁-С₄-алкокси или C₁-С₄-ацилокси или 1-3 галоатомами. Во втором предпочтительном варианте А обозначает -CH₂CH₂-, -CH= CH- или - C ≡ C - группу и X обозначает группу

Пригодно, когда R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый выбирают из хлорo, бромo, метокси или метила, необязательно замещенного метокси или фторo.

Соединения формулы (I) могут существовать во множестве изомерных форм. Настоящее изобретение предлагает отдельные изомеры соединений формулы (I) и их смеси. Настоящее изобретение также охватывает соединения формулы (I), содержащие радиоактивные изотопы, в частности те, в которых один атом углерода представляет собой С¹⁴ или 1-3 атома водорода замещены тритием.

Одну предпочтительную группу соединений настоящего изобретения составляют соединения формулы (IА)

где R^a обозначает C₂-С₁₀ -алкил, алкенил или алкинил, каждый необязательно замещен или метилзамещен, цианo, гало, C₃ -C₄- циклоалкилом, необязательно замещенным гало, C₁-С₄-алкокси, необязательно замещенным гало, или группой S(O)_mR³, определенной выше, или R^a обозначает C₃-С₁₀-циклоалкил, C₄-C₁₀ - циклоалкенил или фенил, каждый необязательно замещен С₁-С₄- алкокси, С₁-С₃-алкилом, необязательно замещенным до З-х галоатомами, C₂-С₄-алкинилом, гало, циано или группой S(O)_mR³, определенной выше;
R^1a и R^2a могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, гало или алифатическую группу, содержащую до 3 атомов углерода, необязательно замещенную гало, цианo, C₁ -C₄-алкокси или группой S(O)_m'R⁴, определенной выше; алкилкарбалкокси, содержащую до 6 атомов углерода, или алкинил, замещенный три-С₁-С₄ -алкилсилилом, или R^1a обозначает COO-C₁-C₄- алкил, цианo, гемдиметил, или R^1a и R_a и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют С₅-С₇-карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное гало, С₁-С₃-алкилом или алкокси, или С₂-С₃-алкенилом;
R¹⁵ обозначает простую связь или группу R^15', где R^15' обозначает группу

или, необязательно замещенную 1-5 метиловыми группами или галоатомами, где W обозначает кислород, группу S(O)_p, где p равно 0, 1 или 2, или (СН₂)_r, где r равно 1, 2 или 3, и фрагмент (C ≡ C)_tX^a присоединяется к положению а или b кольца, или R^15' обозначает алифатическую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где один или два гетероатома могут быть помещены, причем цепь или R^15' необязательно замещена 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые независимо друг от друга выбирают из гидрокси, оксо, гало, С₁-С₄-алкила, или С₁-С₄ -алкокси, каждый из которых необязательно замещен до 3 галоатомами, С₁-С₄-ацилокси, эпокси, С₁-С₄-алкилиденовой группой, С₁-С₆ 6-карбалкоксигруппой, циано, группой S(O)_p'R^4a, где p' равно 0, 1 или 2 и R^4a обозначает С₁-С₄-алкил, Х^a выбирают из водорода, гало, С₁-С₁₀-гидрокарбила, необязательно замещенного гидрокси, С₁1-С₄-алкокси или С₁-С₄-ацилоксигруппой или 1-3 галоатомами, или Х^a обозначает группу SiR^5a R^6a R^7a или SnR^5a R^6a R^7a, где R^5a, R^6a и R^7a одинаковые или различные и каждый обозначает гидрокарбильную группу, содержащую от 6 атомов углерода, необязательно замещенную 1-3 гало, цианo, алкокси, алкилтио, ацилокси или карбалкоксигруппами, содержащими от 6 атомов углерода, или Х^a обозначает группу R¹⁶ ОСО, где R¹⁶ обозначает С₁-С₄-алкил;
g обозначает 0 или 1 и t обозначает 1 или 2, при условии, что сумма g и t не превышает 2;
Y и Y¹ одинаковые или различные и каждый выбирают из кислорода и S(O)_n', где n' равно 0, 1 или 2; Z обозначает CH₂O или CH₂S(O)_n", где n" равно 0, 1 или 2, за исключением того, что Х^a не может быть водородом, когда g равно 0, t равно 1 и R¹⁵ обозначает простую связь.

Пригодные гетероатомы для помещения в алкиленовую цепь включают кислород, азот и серу, причем cера необязательно окислена как cульфоксид или сульфон. Атомы кислорода и азота могут примыкать друг к другу, и в этом случае они могут образовывать оксим.

Пригодные и предпочтительные значения для групп R^a, R^1a, R^2a2, Y, Z и Y¹ определены выше для групп R, R¹, R², Y, Z и Y¹ соответственно. Пригодно, если R¹⁵ обозначает простую связь, 1,4-циклогексиловую группу или алифатическую цепь, как определено выше, которая имеет от 2 до 6 атомов углерода, необязательно помещенных посредством атома кислорода или серы. Пригодно, когда Х^a обозначает водород, С₁-С₃-алкоксиметил или группу SiR¹⁷ R¹⁸ R¹⁹, где R¹⁷ R¹⁸ и R¹⁹ одинаковые или различные и каждый обозначает С₁-С₄-алкил. Предпочтительно, если n равно 0.

Одну предпочтительную группу соединений формулы (I) настоящего изобретения составляют соединения формулы (IB):

где R^a, R^1a, R^2a, Х^a, Y, Y¹, Z и t имеют вышеприведенные значения и R^15a обозначает простую связь или группу R^15', определенную выше.

Пригодно, если R^15a обозначает 1,4-циклогексил, t равно 1 и Х^a обозначает водород или С₁-С₄-алкил, необязательно замещенный гидрокси, С₁-С₄-алкокси или С₁-С₄-ацилоксигруппой, или 1-3 галоатомами, или R^15a обозначает простую связь, t равно 1 и Х^a обозначает С₁-С₄4-алкил, необязательно замещенный гидрокси, С₁-С₄ -алкокси или С₁-С₄4-ацилоксигруппой или 1-3 галоатомами. Х^a предпочтительно обозначает третичную группу. Предпочтительно, если R^15a обозначает циклогексил и Х^a обозначает водород, или R^15a обозначает простую связь и Х^a обозначает третичный бутил.

Другая предпочтительная группа соединений настоящего изобретения включает соединения формулы (IC):

где R^b обозначает С₂ -С₁₀-неароматическую гидрокарбильную группу, необязательно замещенную цианo, гало, С₁-С₄-алкокси или группой S(O)_mbR^3b, где R^3b обозначает С₁-С₄-алкил и m^b равно 0, 1 или 2, или R^b обозначает фенил, необязательно замещенный С₁ -С₄-алкокси, C₁-С₃-алкилом, C₂-С₄-алкинилом, гало, C₁-С₄-галоалкилом, цианo или группой S(O)_mbR^3b, определенной выше;
R_1b и R_2b могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает водород, гало или С₁-С₃-алифатическую группу, необязательно замещенную гало, циано, C₁-С₅-карбалкокси или С₁-С₄-алкокси; группу S(О)_m'R⁴, где m' равно 0, 1 или 2 и R⁴ обозначает С¹-С₄-алкил; C₂ -С₃-алкинил, цианo, гемдиметил или С₁-С₅-карболкокси, или R^1b и R^b и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют C₅-С₇-карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное гало, C₁-С₃-алкилом или алкокси или C₂-С₃-алкенилом;
R⁸, R⁹ имеют приведенные значения и R²⁰ представляет собой группу R⁸, определенную выше;
B обозначает простую связь, метилен или C₂ -С₆-алифатическую цепь, которая может содержать один или два гетероатома и/или двойные связи, однако не тройные связи, введенные в цепь, и которая может быть замещена 1-4 заместителями, одинаковыми или различными, каждый из которых самостоятельно выбирают из гидрокси, оксо, гало, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄ -алкокси, C₁-С₄ -ацилокси, эпокси, С₁-С₄-алкилиденовой группы, C₁-C₆- карбалкоксигруппы, С1-С4-галоалкила или циано;
D обозначает простую связь или группу CH₂O, CH₂S(O)_n , где n равно 0, 1 или 2, или D обозначает 1,2-циклопропиловую группу;
Y и Y¹, а также Z имеют вышеприведенные значения, при условии, что B не может быть простой связью или метиленовой группой, когда D обозначает простую связь.

Пригодно, когда R^b обозначает пропил, бутил, пентил, C₂-С₅ -алкенил или алкинил, C₅ -С₇-циклоалкил или фенил, каждый из которых необязательно замещен фторo, хлoро или бромo. Наиболее пригодно, если R^b обозначает н-пропил, н-бутил, и-бутил, втор-бутил, т-бутил, фенил, циклопентил или циклогексил, и предпочтительно, если R^b обозначает н-пропил, н-бутил, и-бутил или т-бутил.

Пригодно, когда R^1b обозначает водород, цианo, метил или этил, каждый из которых необязательно замещен цианo, метокси, метилтио, хлорo, бромo или фторo. Наиболее пригодно, если R^1b обозначает водород, метил, циано, трифторметил или этил. Предпочтительно, если R^1b обозначает водород, метил, цианo или трифторметил.

Пригодными гетероатомами для включения в В являются кислород, азот и сера, причем сера необязательно окислена как сульфоксид или сульфон.

Пригодно, если R8, R²⁰ и R⁹ каждый выбирают из хлора, брома, метокси или метила, необязательно замещенного метокси или фторо.

Пригодно, если В обозначает группу (CH₂)₂ или -СН=СН-.

Пригодно, если D обозначает простую связь.

Пригодные и предпочтительные значения для групп R^2b, Z, Y и Y' определены выше для групп R², Z, Y и Y' соответственно.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:
1-(Гекс-5-инил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан
1-(Пент-4-инил)-4-пропил-3-трифторметил-2,6,7-триоксабицикло[ 2.2.2]октан
1-(Гекс-5-инил)-4-пропил-3-трифторметил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан
1-(Пент-4-инил)-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2.2.2]-октан 3-карбонитрил
1-(Гекс-5-инил)-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2.2.2]октан-3- карбонитрил
4-(Циклогексил)-1-(пент-4-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан
4-(Циклогексил)-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан
4-т-Бутил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан
4-т-Бутил-1-(6-триметилсилилгекс-5-инил)-2, 6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан
1-(4-Этинилциклогексил)-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2.2.2] октан
4-т-Бутил-1-(4-этинилциклогексил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан (цис- и транс-изомеры)
4-т-Бутил-1-(3,3-диметилбут-1-инил)-2,6, 7-триоксабицикло[2.2.2] октан
1-(3,3-Диметилбут-1-инил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло [2.2.2] октан-З-карбонитрил
4-т-Бутил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-диокса-7-тиабицикло[2.2.2] октан
1-(Гекс-5-инил)-4-пропил-2-окса-6,7-дитиабицикло[2.2.2]октан
1-(Гекс-5-инил)-4-пропил-2,6, 7-тритиабицикло[2.2.2]октан
4-т-Бутил-1-[2-(проп-2-инилтио)этил]-2,6,7-триоксабицикло [2.2.2]октан
4-Пропил-1-[2-(проп-2-инилтио)этил]-2,6,7-триоксабицикло [2.2.2]октан
4-т-Бутил-1-[2-(проп-2-инилокси)этил]-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан
4-Пропил-1-[2-(проп-2-инилокси)этил] -2,6,7-триоксабицикло [2.2.2] -октан-З-карбонитрил
1-(Бут-3-инилокоиметил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан
4-т-Бутил-1-(бут-3-инилоксиметил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан
1-(Бут-3-инилоксиметил)-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2.2.2] октан-З-карбонитрил
4-т-Бутил-1-(гепт-6-инил)-2,6, 7-триоксабицикло[2.2.2]октан
1-(Гепт-6-инил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан
4-Бутил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан-3- карбонитрил
1-(Гекс-5-инил)-4-(2-метилпроп-2-енил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан-3-кар6онитрил
1-(Гекс-5-инил)-4-(проп-2-енил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан-З-карбонитрил
1-(Гекс-5-инил)-4-(проп-2-енил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан-3-карбонитрил
1-(Бут-3-инилоксиметил)-4-(проп-2-енил)-2,6,7-триоксабицикло[ 2.2.2]октан-3-карбонитрил
4-(Бут-3-енил)-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан-З-карбонитрил
4-т-Бутил-1-(4-метилгекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан
1-[2-(Бут-3-инилокси)-этил]-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло [2.2.2]октан
1-[1-(Бут-3-инилокси)этил]-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло [2.2.2]октан
1-(Бут-3-инилтиометил)-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2.2.2] октан
4-т-Бутил-1-(бут-3-инилтиометил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан
4-Бутил-1-(гекс-5-инил)-2-окса-6,7-дитиабицикло[2.2.2]октан
4-т-Бутил-1-(гекс-5-инил)-2-окса-6,7-дитиабицикло[2.2.2]октан
4-т-Бутил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан-3- карбонитрил
1-(Гeкс-5-инил)-4-изобутил-2,6, 7-триоксабицикло[2.2.2]октан-3- карбонитрил
4-Этоксиметил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан-З-карбонитрил
1-(1-Метилгекс-5-инил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан
4-т-Бутил-1-(1-метилгекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан
1-(1-Метилгекс-5-инил)-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2.2.2] октан-З-карбонитрил
Метил 7-(4-пропил-2, 6,7-триоксабицикло[2.2.2]окт-1-ил)гепт-2- иноат
1-(Гекс-5-инил)-4-фенил-2,6,7-тоиоксабицикло[2.2.2]октан
1-(Гекс-5-инил)-4-изобутил-2-окса-6,7-дитиабицикло[2.2.2] октан
1-(Гекс-5-инил)-3-метил-4-пропил-2-окса-6,7-дитиабицикло [2.2.2]-октан
1-(3-Метилгекс-5-инил)-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2.2.2] октан-З-карбонитрил
1-(2-Метилгекс-5-инил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан-З-карбонитрил
1-(3,3-Диметилбут-1-инил)-4-изобутил-2,6,7-триоксабицикло [2.2.2] -октан-З-карбонитрил
1-(Бут-3-инилоксиметил)-4-пропил-2,6,7-тритиабицикло[2.2.2] октан
1-(транс-4(е)-этинилциклогексил)-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2.2.2]ок- тан-3-карбонитрил
4-Пропил-1-[(Е)(Z)-6-(триметилсилил)гекс-3-ен-5-инил] -2,6,7- триоксабицикло[2.2.2]октан-3-карбонитрил
1-[(Е)(Z)-Гекс-3-ен-5-инил] -4-пропил-2,6,7-триоксабицикло [2.2.2] октан-З-карбонитрил (Е:2 1:2)
1-[(Е)(Z)-7-Метоксигепт-3-ен-5-инил] -4-пропил-2.6.7-триоксабицикло[ 2.2.2]октан-3-карбонитрил (Е: Z 1:2)
1-[(Е)(Z)-7-Гидроксигепт-3-ен-5-инил] -4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[ 2.2.2]октан-3-карбонитрил
4-т-Бутил-1-[(Е)-гекс-1-ен-5-инил] -2,6,7-триоксабицикло [2.2.2]-октан-3-карбонитрил
4-Пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2.2.2]октан-1-карбоксальдегид оксим
0-(про-2-инил)эфир
1-(Гекс-5-инил)-4-изобутил-2,6,7-тритиабицикло[2.2.2]октан
1-(Гекс-5-инил)-4-фенил-3-окса-6, 7-дитиабицикло[2.2.2] октан 4-Пропил-1-(4-метилгекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан-3-карбонитрил
4-Этил-1-(гекс-5-инил)-2,6, 7-тритиабицикло[2.2.2]октан
1-(Гекс-5-инил)-4-фенил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан-3- карбонитрил
4-Циклопропилметил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан-З-карбонитрил
4-Изобутил-1-(3-метилгекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло [2.2.2] октан-3-карбонитрил
1-[(S)-3-Метилгекс-5-инил] -4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан-3-карбонитрил
1-(2-Метилгекс-5-инил)-4-проп-2-енил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан-- 3-карбонитрил
4-т-Бутил-1-(3,3-диметилбутил)-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан
1-(3, 3-Диметилбутил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан-З-карбонитрил
1-[(Е)-3,3-Диметилбут-1-енил]-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан- -3-карбонитрил
1-(т-Бутилтиометил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан3-карбонитрил
1-[(Z)-1-фторо-3,3-диметилбут-1-енил] -4-пропил-2,6,7-триоксабиликло[ 2.2.2]октан-З-карбонитрил
1-(Гепт-5-инил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан
Под термином "гидрокарбильная" группа подразумевается алкильная, алкенильная (включая циклический алкил и алкенил, а также алкил и алкенил, замещенные циклическим алкилом и алкенилом), алкинильная, арильная и аралкильная группы. "Гидрокарбилокси" подразумевает гидрокарбильную группу, определенную выше, когда присоединена к кислороду.

Под термином "алифатическая" группа подразумевается алкильная, алкенильная или алкинильная группа.

Под термином "гало" подразумеваются фторо, хлоро, бромо или йод.

Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут быть получены любым методом, известным в данной области для получения аналогичных соединений, например:
(1) когда Y и Y¹ обозначают водород и Z обозначает CH₂O:
а) циклизацией соединения формулы (II):

где R, R¹, R², А и X имеют вышеприведенные значения, в присутствии кислотного катализатора. Эферат трехфтористого бора является особенно предпочтительным кислотным катализатором для этой циклизации, которую обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как галоидзамещенный углеводород, как правило, дихлорметан, при температуре окружающей среды или ниже таковой, например от -100 до 50^oС и, как правило, от -70 до -25^oС.

Соединения формулы (II) могут быть получены взаимодействием соединений формулы (III) и (IV):

где R, R¹, R², А и X имеют вышеприведенные значения и L обозначает отщепляемую группу, такую как гало или гидрокси. Эту реакцию удобно осуществлять в условиях, хорошо известных специалисту в данной области, например, когда L обозначает гало, в инертном растворителе в присутствии основания при неэкстремальной температуре, и когда L обозначает гидрокси, в инертном растворителе в присутствии конденсирующего агента при неэкстремальной температуре. Когда L обозначает гало, галоидзамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, являются особенно пригодными инертными растворителями, а пиридин предпочтительным основанием; когда L обозначает гидрокси, диметилформамид является пригодным растворителем, дициклогексилкарбодиимид является предпочтительным конденсирующим агентом; и реакцию удобно осуществлять при температуре от -50 до 100^oС, предпочтительно от 0 до 25^oС.

Соединения формулы III могут быть получены, как описано в одновременно рассматриваемых заявках на Европатенты N 211598 и 216624. Соединения формулы IV могут быть получены методами, хорошо известными специалисту в данной области, синтез XA-CO₂H (ХА 4-этинилциклогексил) описан в Приложении 1.

b) когда А содержит концевой фрагмент C ≡ C:
(Ь¹) взаимодействием соединения HC ≡ C - X с соединением формулы (V):

где R, R¹ и R² имеют вышеприведенные значения, A′C ≡ C образует группу А и L¹ обозначает отщепляемую группу. Пригодные отщепляемые группы включают галогениды, такие как брома. Реакцию удобно осуществлять в сильном основании, таком как бутиллитий, амид лития или амид натрия, при температуре окружающей среды или ниже таковой, например от -70 до 30^oС, в инертном растворителе, как правило тетрагидрофуране или диэтиловом эфире. Жидкий аммиак представляет собой пригодный растворитель, когда сильным основанием является амид лития.

Соединения формулы (V) могут быть получены циклизацией соответствующих соединений формулы (VI):

Соединения формулы (VI) могут быть получены и циклизованы в аналогичных условиях, используемых для получения и циклизации соединений формулы (II),
(Ь^II) когда А содержит концевой фрагмент C ≡ C и X обозначает водород, взаимодействием сильного основания с соединением формулы (VII):

где R, R¹, R², А¹, Y, Y¹ и Z имеют вышеприведенные значения и Q обозначает группу, способную превращаться в этиниловую группу, например группу СН=С(гал)₂ , (гал)СН=СН₂ или

где гал обозначает хлорo или бромо, Аlk обозначает C₁-C₄- алкил.

Реакцию удобно осуществлять методами, хорошо известными специалисту в данной области, например, когда 9 обозначает группу -СН=(С(гал)₂, при температуре около или ниже комнатной, например от -70 до 25^oС, в инертном растворителе, как правило, эфире, таком как тетрагидрофуран.

Бутиллитий представляет собой сильное основание для использования в данной реакции. Исходное вещество формулы (VII) может быть получено реакцией соединения формулы (VIII)

с соединением формулы (АlkO)₃С-А¹OН=С(гал)₂ или циклизацией соединения, аналогичного соединению формулы (VI), где L¹ обозначает группу Q.

(bIII) когда необходимо получить соединение формулы (I), в котором -АХ содержит связь - CH = CH - C ≡ C - X, взаимодействиeм соответствующего соединения формулы (IX):

с HC ≡ C - X, где R, R¹, R², X и гал имеют вышеприведенные значения и A³ - CH = CH - C ≡ C - X обозначает гpупцу АХ, определенную выше. Эту реакцию осуществляют в присутствии пригодного палладиевого катализатора, хорошо известного специалисту в данной области для этого типа реакции, например бистрифенилфосфинового двуххлористого палладия, и каталитического количества галогенида меди, такого как йодид меди. Реакцию обычно осуществляют в присутствии основного растворителя, такого как диэтиламин или триэтиламин, при неэкстремальной температуре, например от -50 до 100^oС, как правило, при температуре 25^oС, когда гaл обозначает йодo или бромo.

(с) когда А содержит группу -СОNH-, взаимодействием соединения формулы (X):

с соединением NH₂CH₂ А³-Х, где R, R¹, R², X имеют вышеприведенные значения, Аlk обозначает группу С₁-С₄-алкила и A²CONHCH₂A³-X обозначает группу А-Х, определенную выше. Эту реакцию осуществляют в инертном растворителе, пригодно, алканоле, таком как метанол, при неэкстремальной температуре, например от 0 до 100^oС, предпочтительно от 20 до 70^oС, предпочтительно в присутствии катализатора, такого как цианистый натрий. Соединения формулы (Х) могут быть получены хорошо известными способами, например, как описано для аналогичных соединений в заявках на Европатент N 152229 и N 211598.

(d) когда А содержит группу -COO-, взаимодействием соединения формулы (XI):

или его соли щелочного металла, с соединением X А³CH₂ Гал, где R, R¹, R² и X имеют вышеприведенные значения, Гал обозначает галоген, например бром или хлор, и A²CO2CH2A³-X обозначает группу А-Х, определенную выше. Эту реакцию осуществляют в инертном растворителе, пригодно, полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при неэкстремальной температуре, например от 0 до 180^oС, удобно от 0 до 30^oС.

(е) когда А содержит группу -CH=NO-, взаимодействием соединения формулы (ХII):

с соединением формулы XC ≡ CCH₂ - гал, где R, R¹, R², X и гал имеют вышеприведенные значения. Данную реакцию осуществляют в инертном растворителе, пригодно, алкоксиде щелочного металла, таком как метилат натрия, при неэкстремальной температуре, например от 20 до 30^oС. Соединения формулы (ХII) могут быть получены методами, хорошо известными специалисту в данной области, например как показано в Приложении 4.

(f) когда А содержит группу -ОСО-, взаимодействием соединения формулы (ХIII):

с соединением формулы XA³CO₂H, где R, R¹1, R² и X имеют вышеприведенные значения и A²CH₂ OCOA³-X обозначает группу АХ, определенную выше. Данная реакция происходит в инертном растворителе, обычно, галоидзамещенном углеводороде, таком как дихлорметан, при неэкстремальной температуре, например от 0 до 100^oC, удобно от 20 до 30^oС. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии связующего вещества, такого как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид, и в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин. Соединения формулы (ХIII) могут быть получены методами, хорошо известными специалисту в данной области, например как описано для аналогичных соединений в заявках на Европатент N 152229 и 211598.

(II) когда n' равно 0, Y¹ 0 или S, Y 0 или S, Z CH₂ или CH₂O, взаимодействием соединения формулы (ХIV) с соединением формулы (AlkO)₃CAX

где R, R¹, R², А, X, Y, Y¹1 и Z имеют вышеприведенные значeния и Аlk обозначает группу С₁ -С₄-алкила. Конденсация происходит в присутствии кислотного катализатора, напримep минеральной кислоты, такой как концентрированная хлористоводородная кислота или этерат трехфтористого бора и/или п-толуолсульфокислота. Реакцию удобно осуществлять при неэкстремальной температуре, например от -70 до 150^oС, обычно от -10 до 150^oС. Соединения формулы (ХIV) могут быть получены, как описано в заявке на Европатент N 216624, или как описано в Приложении 2. Соединения формулы (ХIV), где Y=Y¹=S, Z=CH₂S и R¹=R²=H, могут быть также получены способом, описанным G.R. Franzen и G.Binsch I. Amer. Chem. Soc. 1973, 95, стр. 175, и D. I. Martin и С.R. Сrесо, J. Org. Сhem. 1968, 33, стр. 1275. Соединения формулы (AlkO)₃CAX могут быть получены путем основной методики синтеза ортоэфиров, описанной S. М. McElvain и R.E. Stam, J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, стр. 4571.

(III) когда Z CH₂S или CH₂O и Y и Y¹ обозначают серу, взаимодействием соединения формулы (ХV):

с соединением L²AX, где R, R¹, R², А и X имеют вышеприведенные значения, Z¹ обозначает CH₂S или CH₂O и L² обозначает отщепляемую группу, например гало. Реакцию пригодно осуществлять в присутствии сильного основания, такого как бутиллитий, в инертном растворителе, таком как простой эфир, и удобно тетрагидрофуран, при неэкстремальной температуре, например от -70 до 30^oС. Соединение формулы (ХV) может быть получено реакцией аналогичного соединения формулы (ХIV) с HC(OAlk)₃ в условиях, описанных для реакции (II) выше.

(IV) когда Y обозначает 0 и Y¹ обозначает О и Z обозначает CH₂CH₂, взаимодействием соединения формулы (ХVI) с кислотой

где R, R¹1, R², А и X имеют вышеприведенные значения. Реакцию осуществляют в кислых условиях, удобно силикагеле с последующим добавлением разбавленной хлористоводородной кислоты, при неэкстремальной температуре, например от 0 до 100^oС, удобно комнатной температуре, то есть от 20 до 30^oС. Соединения формулы (ХVI) могут быть получены, как показано в Приложении 3 к настоящей заявке.

(V) путем взаимного превращения соединений формулы (I), например
(а) кoгда необходимо получить соединение формулы (I), где А содержит концевой фрагмент C ≡ C и X обозначает иное, нежели водород, путем взаимодействия соответствующего соединения, где X обозначает водород, с соединением Х¹1 Гaл, где Гaл обозначает галоген и Х¹ обозначает иное, нежели водород. Эта реакция особенно пригодна для получения тех соединений, в которых X обозначает С₁-С₄-алкильную группу или группу СОR²¹, где R²¹ обозначает С₁-С₆-алкоксигруппу; или X представляет собой замещенный силил или олово. Реакцию обычно осуществляют в присутствии сильного основания, такого как алкиллитий, удобно бутиллитий, в инертном растворителе, таком как простой эфир, например тетрагидрофуран, при неэкстремальной температуре, например от -50 до 50^oС, удобно от -10 до 30^oС. Исходное вещество, то есть незамещенный алкинилалкильный бициклоалкан, может быть получено так, как описано выше.

(b) когда необходимо получить соединение формулы (I), где А представляет собой или содержит насыщенную двойную связь, восстановлением соответствующего соединения, содержащего двойную или тройную связь соответственно. Эту реакцию удобно осуществлять гидрогенизацией в присутствии катализатора, например палладированного угля, или, когда тройная связь восстановлена и требуется остановить сразу восстановление, образуют двойную связь и не продолжают ее к полностью насыщенному соединению, в присутствии такого катализатора, отравленного, например, сульфатом бария. Реакцию удобно осуществлять в пригодном растворителе для экспериментов по гидрогенизации таком, как метанол или этилацетат. Реакцию обычно осуществляют при неэкстремальной температуре, например от 5 до 50^oС, нормально при температуре 25^oС.

(с) когда А содержит концевой фрагмент C ≡ C и X обозначает водород, десилилированием соединения формулы (ХVII)

где R, R¹, R², R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, Y, Y¹, Z и A¹ имеют вышеприведенные значения. Данную реакцию можно осуществлять хорошо известными в данной области методами, например путем взаимодействия с тетрабутиламмонийфторидом в простом эфире, таком как тетрагидрофуран, при неэкстремальной температуре, например от 0 до 70^oС, удобно при температуре 25^oС.

Новые химические промежуточные соединения также образуют важный аспект настоящего изобретения. Предпочтительные промежуточные соединения включают промежуточные соединения формулы (II), (V), (VII), (ХIV) и (ХV).

Соединения формулы (I) могут быть использованы для борьбы с вредителями, такими как членистоногие, например насекомые и акарицидные вредители, и паразитические черви, то есть нематоды. Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ борьбы с членистоногими и/или гельминтами (паразитическими червями), который включает нанесение на членистоногое и/или гельминт, или на их окружающую среду артроподно-эффективного количества соединения формулы (I). Настоящее изобретение также предлагает способ борьбы и/или уничтожения заражений членистоногими и/или гельминтами животных (включая человека), и/или растений (включая деревья), и/или хранящихся продуктов, который включает нанесение на животное или очаг эффективного количества соединения формулы (I). Настоящее изобретение также предлагает соединения формулы (I) для использования в человеческой и ветеринарной медицине, в управлении общественного здравоохранения и в сельском хозяйстве для борьбы с членистоногими и/или гельминтными вредителями.

Соединения формулы (I) представляют особенную ценность в защите полевых, фуражных, многолетних (на плантации), оранжерейных, садовых и виноградниковых культур, декоративных растений, а также плантациевых и лесных деревьев, например хлебных злаков (таких, как кукуруза, пшеница, рис, сорго), хлопчатника, табака, овощей и салатов (таких, как бобовые, капуста, латук, лук, томаты и перец), полевых культур (таких, как картофель, сахарная свекла, земляной орех, соя культурная, репа), сахарного тростника, фуража (такого, как кукуруза, сорго, люцерна), плантациевых (таких, как чай, кофе, какао, банан, масличная пальма, кокосовый орех, каучук, специи), садовых и лесных (таких, как косточковые и односемянные плоды, цитрусовые, авокадо, манго, маслины и орехи), виноградниковых, декоративных растений, цветов и кустарников под стеклом и в садах и парках, деревьев (как опадающих, так и вечнозеленых) в лесах, плантациях и рассадниках.

Они также ценны при защите строевого леса (на корню, срубленного, переработанного или строительного) от нападения пилильщиков (например, Urocerus) или жуков (например, сколитидов, платиподидов, ликтидов, бострихидов, керамбицидов, анобиидов).

Соединения формулы (I) также находит применение при защите хранящихся продуктов, таких как зерно, фрукты, орехи, специи, табак, либо в целом виде, измельченном, либо в сформованном в продукты, от моли, жуков и клещей. Также защищают хранящиеся животные продукты, такие как кожа, волос, шерсть и перья в натуральной или переработанной форме (например, в виде ковровых или текстильных изделий) от нападения моли и жуков, а кроме того, защищает мясо и рыбу от нападения жуков, клещей и мух.

Соединения общей формулы I представляют особую ценность в борьбе с членистоногими или гельминтами, которые губительны или действуют как переносчики заболеваний для людей и домашних животных, например, те, которые упомянуты выше, и особенно при борьбе с клещами, вшами, блохами, мелкими двукрылыми насекомыми и кусающимися и назойливыми мухами. Соединения формулы (I) могут быть использованы для таких целей путем нанесения соединений самих по себе или в разбавленном виде известным образом в качестве пропиточного состава, распыляемого материала, тумана, лака, пены, дуста, порошка, водной суспензии, пасты, геля, крема, шампуни, консистентной смазки, горючего твердого вещества, испарительной дернины, горючего клубка, затравки, кормовой добавки, смачиваемого порошка, гранулы, аэрозоли, эмульгируемого концентрата, масляной суспензии, упаковки под давлением, пропиточного изделия, или других стандартных составов, хорошо известных специалистам в данной области. Пропиточные концентраты не наносят реr se, а разбавляют водой, и животных погружают в пропиточную Банду, содержащую пропиточную промывку. Распыляемый материал может быть нанесен вручную или при помощи распылительного канала или арки. Обрабатываемые животные, почва, растения или поверхность могут насыщаться распыляемым материалом при помощи внесения малых или сверх малых доз. Водные суспензии могут вноситься таким же образом, как распыляемые материалы или пропиточные составы. Дусты могут разбрасываться при помощи разбрасывателя порошковидного препарата или, в случае обработки животных, вводиться в перфорированные мешки, прикрепленные к деревьям или штангам. Пасты, шампуни и смазки могут наноситься вручную или разбрасываться по поверхности инертного материала, такого, об который трутся животные и переносят материал к их коже. Выливаемые составы разбрасываются в виде единицы жидкости малого объема на спины животных так, что вся жидкость или ее большая часть остается на животных.

Соединения формулы (I) могут быть получены либо в виде составов, готовых к употреблению на животных, растениях или поверхности, либо в виде составов, нуждающихся в разбавлении перед использованием, однако оба типа состава содержат соединение формулы (I) в смеси в одним или более носителями или разбавителями. Носители могут быть жидкими, твердыми или газообразными или содержать смеси таких веществ, и соединение формулы (I) может присутствовать при концентрации от 0,025 до 99% в отношении массы к объему, в зависимости от того, необходимо ли дальнейшей разбавление состава или нет.

Дусты, порошки и гранулы, а также другие твердые составы содержат соединение формулы (I) в смеси с порошкообразным твердым инертным носителем, например, пригодны глины, каолин, бентонит, аттапульгит, адсорбирующая углеродная сажа, тальк, слюда, мел, гипс, трикальцийфосфат, порошкованая пробка, силикат магния, растительные носители, крахмал и диатомова земля. Такие твердые составы как правило получают пропиткой твердых разбавителей растворами соединения формулы (I) в летучих растворителях, упариванием растворителей и, если необходимо, измельчением продуктов с тем, чтобы получить порошки и, если желательно, грануляцией, уплотнением или капсулированием продуктов.

Распыляемые материалы соединения формулы (I) могут содержать раствор в органическом растворителе (например, из числа перечисляемых ниже) или эмульсию в воде (макательная промывка или орошаемая промывка), полученную в поле из эмульгируемого концентрата (иначе известного как смешивающееся с водой масло), который также может быть использован для окунания. Концентрат предпочтительно содержит смесь активного компонента с добавлением или без добавления органического растворителя и одного или более эмульгаторов. Растворители могут присутствовать в широких пределах, однако, предпочтительно, в количестве от О до 90% в отношении массы к объему композиции, и могут быть выбраны из керосинов, кетонов, спиртов, ксилола, ароматической нафты и других растворителей, известных в технологии приготовления составов. Концентрация эмульгаторов может варьироваться в широких пределах, однако, предпочтительно, в пределе от 5 до 25% в отношении массы к объему, и эмульгаторы, как правило, представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества, включая сложные полиоксиалкиленовые эфиры алкилфенолов и полиоксиэтиленовые производные ангидридов гексита, а также анионоактивные поверхностно-активные вещества, включая натрийлаурилсульфат, сульфаты эфира жирных спиртов, натриевые и кальциевые соли алкиларилсульфонатов и алкилсульфосукцинатов. Катионоактивные эмульгаторы включают хлористый бензальконий и четвертичные аммониевые этосульфаты.

Амфотерные эмульгаторы включают карбоксиметилированный олеиновый имидатолин и алкилдиметилбетаин.

Испарительные деренины обычно содержат смесь хлопка и целлюлозы, сжатую в плитку с размерами приблизительно 35 х 22 х 3 мм, обработанную 0,3 мл концентрата, содержащего активный компонент в органическом растворителе и, необязательно, антиокислитель, краситель и ароматное вещество. Инсектицид упаривают с использованием источника тепла, такого как электрически управляемый нагреватель дернины.

Горючие твердые вещества обычно содержат древесный порошок и связующее, смешанные с активным компонентом и сформованные в фигурные (обычно спиральные) полоски. Также могут быть добавлены краситель и фунгицид.

Смачиваемые порошки содержат инертный твердый носитель, один или более поверхностно-активных веществ и, необязательно, стабилизаторы и/или антиокислители.

Эмульгируемые концентраты содержат эмульгаторы и часто органический растворитель, такой как керосин, кетоны, спирты, ксилолы, ароматические нафты и другие растворители, известные в литературе.

Смачиваемые порошки и эмульгируемые концентраты обычно содержат от 5 до 95% по массе активного компонента и разбавляются, например, водой перед использованием.

Лаки содержат раствор активного компонента в органическом растворителе вместе со смолой и, необязательно, пластификатор.

Макательные промывки могут быть получены не только из эмульгируемых концентратов, но также из смачиваемых порошков, пропиток на основе мыла и водных суспензий, содержащих соединение формулы (I) в смеси с диспергирующим агентом и одним или более поверхностно-активными веществами.

Водные суспензии соединения формулы (I) могут содержать суспензию в воде вместе с суспендирующим, стабилизирующим или другими агентами. Суспензии или растворы могут наноситься реr se или в разбавленном виде.

Смазки (или мази) могут быть получены из растительных масел, синтетических сложных эфиров жирных кислот или шерстного жира вместе с инертным основанием, таким как низкоплав- кий парафин. Соединение формулы (I) предпочтительно наносят через смесь в растворе или суспензии. Смазки могут также изготавливаться из эмульгируемых концентратов путем разбавления их основанием мази.

Пасты и шампуни также представляют собой полутвердые препараты, в которых соединение формулы (I) может присутствовать в виде однородной дисперсии в пригодном основании, таком как низкоплавкий или жидкий парафин, или на нежирной основе с глицерином, гуммиарабиком или пригодным мылом. Поскольку смазки, шампуни и пасты обычно наносят без дополнительного разбавления, они должны содержать соответствующий процент соединения формулы (I), необходимого для обработки.

Распыляемые аэрозоли могут быть получены в виде раствора активного компонента в распыляющем аэрозольном веществе и сорастворителе, таком как галоидзамещенные алканы и растворители, упомянаемые выше, соответственно. Выливаемые составы могут быть получены как раствор или суспензия соединения формулы ( I) в жидкой среде. Птичий или млекопитающий хозяин может быть также защищен от заражения акарицидным эктопаразитом при помощи переноски пригодно сформованного, фигурного пластмассового изделия, пропитанного соединением формулы (I). Такие изделия включают пропитанные хомутики, ярлыки, повязки, таблички и полоски, обычно присоединяемые к подходящим частям тела. Пригодно, если пластмассой является поливинилхлорид (ПВХ).

Концентрация соединения формулы (I) для нанесения на животное, внутренние или наружные зоны будет варьироваться в соответствии с выбранным соединением, интервалом между обработками, природой состава и заражением, однако, как правило, от 0, 001 до 20,0% в отношении массы к объему, предпочтительно от 0,01 до 10% соединения должно присутствовать в наносимом составе. Количество соединения, наносимого на животное, будет варьироваться в соответствии со способом применения, размером животного, концентрацией соединения в наносимом составе, фактором, которым состав разбавляют, и природой состава, однако, как правило, будет находиться в пределе от 0,0001 до 0,5% по массе, за исключением неразбавленных составов, таких как выливаемые составы, которые, как правило, наносят при концентрации в пределах от 0,1 до 20,0% предпочтительно от 0,1 до 10% Количество соединения, наносимого на хранящиеся продукты, как правило, составляет от 0,1 до 20 ppm. Распыляемые на расстоянии материалы могут применяться с получением средней начальной концентрации от 0,001 до 1 мг соединения формулы (I) на кубический метр обрабатываемого пространства.

Соединения формулы (I) также используются при защите и обработке растительных видов, при этом наносят эффективное инсектицидное, акарицидное или нематоцидное количество активного компонента. Доза внесения будет варьироваться в соответствии с выбранным соединением, природой состава, способом внесения, растительным видом, густотой посадки и заражения, а также другими факторами, однако, как правило, пригодная доза использования для сельскохозяйственных культур составляет от 0,001 до 3 кг/га, предпочтительно от 0,01 до 1 кг/га. Типичные составы для сельскохозяйственного использования содержат от 0,0001 до 50% соединения формулы (I), удобно от 0,1 до 15% по массе соединения формулы (I).

Дусты, смазки, пасты и аэрозоли обычно применяют беспорядочно, как описано выше, и могут быть использованы концентрации от 0,001 до 20% в отношении массы к объему соединения формулы (I) в наносимом составе.

Соединения формулы (I), как обнаружено, активны против обычной мухи комнатной (Мusса Доmestica). Кроме того, определенные соединения-формулы (I) активны против других членистоногих вредителей, включающих Myzus persical, tetlarychus urticae, Plutella. xylostella, Culex spp. Tribolium Gas-baneum, Sitophilus granarius, Periplaneta amiercona and BIatela germanica.

Соединения формулы (I) поэтому пригодны в борьбе с членистоногими, например насекомыми и акарицидными, в любой окружающей среде, где они составляют вредителей, например в сельском хозяйстве, в животноводческом хозяйстве, в управлении общественного здравоохранения и в домашних ситуациях.

Насекомые вредители включают члены отрядов Coleoptera (например, Аnobium, Ceutorhynchus, Phynchophorus, Cosmopolites, Lissorhoptrus, Meligethes, Hypothenenms, Hylesinus, Acalymma, Lema, Phylliodes, Leptinotarsa, Genocephalum, Agriotes, Demlolepida Heteronychus, Phaedon, Tribolium, Sitophilus, Diabrotica, Anthono- nlus hw Antherenus spp.), Lepidoptela ( например, Ephestia, Mamestla, Eajias, Pectinolhora, Ostridia, Trl.choplusia, Pieris, Laphygma, Agrotis, Amathes, Wiseana, Tripolysa, Diatreae, Sporga- nothis, Cydia, Alchils, Plutella, Chile, Heliothis, Spodoptela паи Tineolaspp.), Rptela ( mn@Kej) Musca, Aedes, Anopheles Culex, Glossina, SinluU-um, Stomoxys, Haenrtobia, Tabanus, Hydro-Ьаеа, Lucilia, Cheysoma, Callitroga, Dennatobia, Gasterophilus, Hypc'derma Hylemyla, Atherigona, Chlorols, Phytonyza, Celatitis, Liriomyza и Melophagus spp. ). Phthilaptela ( Malophaga, например, Damalina spp. Anoplula spp. hanokWej) Linognathus И Haematopi-nus spp. ) Henliptela ( например, Aphis, Bemisia, Phorodon, Aeneomalia, Empoasca, Padd-nsiella, Pyrilla, Acnidiella, Coccus, Pseudococus, Helopeltis, Lydus, Dysdercus, Oxycarenus, Nezala, Aleurodes, Tria- toma, Psylla, Mysus, Megoula, Phulloxera, Adelyes. Nilolb.rvata, Nephlotetix или Cinlex spp. ) Orthoptela ( например, Locusta, GlyUus, Schistocerca или Achetа spp. ), Dictyoptela ( например, Blatella, Periplaneta или Blatta spp. ), Hymenoptela (например, Athalia, Celhus, Atta, Solenopeis, Mononloriumspp. ), Isoptela (например, Odontotermes Reticulitemles spp. ) Siljmnaptera (например, Ctenocephalidesmak Pulex spp. ), Thysanum (например Lepisnb. ), Dennaptela (например, Forficula ), Pscoptela (например, Perilbocus Thysanoptela ( ThrilB Таbaci) Акарицидные насекомые включают клещи, например члены родов Booрlilus, Onlithodorus, Rhipicephalus, Amblyonmia, Hyalomma, lxodes, Haemaphysalis, Dennacentor Anocentol, и клещи и вызывающие зуд насекомые, такие как Acarus, Tetla nychus, Psoroptes, Notoednes, Sarcoptes, Psolergates, Chori- optes, Eutrombicula, Denlodex, Panonychus, Blyobia, Eriophyes, Blanilus, Polyphagotarsonenlus, Scutigerella and Oniscus spp.

Нематоды, которые поражают растения и деревья, представляющие важность для сельского хозяйства, лесоводства, садоводства либо непосредственно, либо путем распространения бактериального, вирусного, микроплазматического или грибкового заболеваний растений, включают нематоды корневые, такие как Meloidogyne (например, М. incognita ), нематоды цистообразующие, такие как Globodela (например, С. rostochiensis Heterodela (например, Н. avenae ), Radopholus (например, r. similis ), поврежденные нематоды, такие как Platylenchus (например, Р. Pmtensis ), Belonolaimus (например, В. eyacilis ), Tylenchulus (например, Т. semipenetlans ), Rotylenchulus (например, R. reniformis/, Rotylenchus (например, R. robustus/, Helicotyl- enchus (например, H. multicinctus ), Hemicycliophola (например, H. gracilis ), Criconemoides (например, С. similis ), Tlichodorus (например, Т. prinlitivus ), Xiphinema. (например, X. diversicaudatum /, Longidorus (например, L. elongati ), Hoplolaimus (например, H. corowtus ), Aphelenchoides spp. (например, A. besseyi ), a также стебельные и луковочные нематоды, такие как ditylenchus (например, D.dipsaci).

Соединения настоящего изобретения могут быть объединены с одним или более другими пестицидно-активными компонентами (например, пиретроидами, карбаматами и органофосфатами) и/или аттрактантами, репеллентами, бактериоцидами, фунгицидами, нематоцидами, антигельминтиками и тому подобным. Кроме того, найдено, что активность соединений настоящего изобретения можно повысить путем прибавления синергиста или потенциатора, например, одного из класса оксидаза-ингибиторов синергистов, таких как пиперонилбутоксид или пропил 2-пропинилфенилфосфонат, второе соединение изобретения или пестицидное соединение пиретроид. Когда в формуле изобретения присутствует оксидазаингибиторный синергист, отношение синергиста к соединению формулы (I) составляет от 25:1 до 1:25, например, около 10:1.

Стабилизаторы для предотвращения любой химической деградации, которая может случаться с соединениями настоящего изобретения, включают, например, антиокслители (такие, как токоферолы, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол) и поглотители ( такие, как эпихлоргидрин) и органические или неорганические основания, например триалкиламины, такие как триэтиламин, который может воздействовать как стабилизатор основания и как поглотитель.

Не ограничивая объема изобретения прилагаемые ниже примеры иллюстрируют предпочтительные варианты осуществления изобретения.

Пример 1. 1-(пент-4-инил-)-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло [2.2.2] октан.

(1) К тщательно перемешанной смеси, cостоящей из н-валерианового альдегида (172 г) и воды (2 л) прибавляют порошкообразную гидроокись кальция (112 г) и раствор формальдегида (1,4 л 40% водного раствора). Температуру реакции поддерживают ниже 40^oС и после введения смесь интенсивно встряхивают примерно 45 минут. Затем реакционную смесь выдерживают при температуре 60^oС в течение 5 часов. Реакционную смесь отфильтровывают через кизельгур, а затем фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают горячим раствором метанола (2 л) с последующим фильтрованием через кизельгур. Фильтрат упаривают в вакууме. Получают вязкий, маслянистый продукт, который очищают следующим методом.

Раствор, содержащий неочищенный продукт и уксусную кислоту ( 200 мл) перемешивают при комнатной температуре. Уксусный ангидрид (1,2 л) прибавляют к указанной смеси в течение 4 часов. Реакционную температуру доводят до 65,198> С. Перемешивание смеси продолжают в течение 12 часов. После этого реакционную смесь прибавляют в течение 3 часов к холодной воде (3 л), тщательно перемешивая. Полученную водную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Полученные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме.

После отгонки получают 2-гидроксиметил-2-н-пропилпропан-1,3-диолтриацетат ( 238 г) в виде бесцветного масла (т. кип. 120-140^oС, 1,5 мм Нg).

К тщательно перемешанной смеси из вышеуказанного триацетата (238 г) в метаноле (2,5 л) прибавляют натрий (0,5 г). Смесь нагревают с обратным холодильником, тщательно перемешивания в течение 72 часов. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме.

Получают 2-гидроксиметил-2-н-пропилпропан-1,3-диол (87 г) в виде бесцветных кристаллов (т. пл. 93^oС).

(II). Смесь, состоящую из 2-гидроксиметил-2-н-пропилпропан-1,3-диола ( 24,6 г), диэтилкарбоната (20,1 мл), гидроокиси калия (0,3 г) и сухого этанола нагревают до мягкого орошения ( в масляной бане при температуре 110-120^oС) в потоке азота в течение 30 минут. После этого выделившийся этанол удаляют перегонкой при атмосферном давлении (масляная баня с температурой 130-140^oС, температура шлема перегонного куба 76^oС). Давление снижают до 20 мм Hg и температуру масляной бани доводят до 230^oС. После перегонки получают З-оксиметил-З-н-пропилпропан в виде бесцветной жидкости (16,7 г) (температура головной части 120-126^oС). (см. заявку на Европатент N 216624).

(III). Раствор, содержащий 5-хлор-1-пентин (20 г, производимого Aldrich Chemical Company) и цианид калия (19 г) в 20% водном этаноле (120 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. Затем прибавляют воду (600 мл) и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, а затем солевым раствором. Полученные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме.

После перегонки получают 5-циан-1-пентин (9,9 г) в виде бесцветного масла (т. кип. 67-68^oС, 15 мм Нg).

(IV). Смесь из 5-циано-1-пентина (9,9 г) и 10% водного раствора гидроокиси калия (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Полученный раствор экстрагируют хлороформом. Водный слой подкисляют до pН 1 концентрированным раствором соляной кислоты, а затем повторно экстрагируют дихлорметаном. Экстракты, содержащие дихлорметан, промывают соляным раствором, высушивают над безводным сульфатом магния, а затем упаривают в вакууме.

После перегонки получают гекс-5-иновую кислоту (9,9 г) в виде бесцветной жидкости (т. кип. 66-67^oС, 0,6 мм Hg).

(V). Смесь, содержащую гекс-5-ионовую кислоту (1 г) и хлористый тионил (1,95 мл) в бензоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученный раствор охлаждают, а затем упаривают в вакууме. Полученный в результате этого галоидангидрид растворяют в простом эфире и затем прибавляют по каплям к тщательно перемешанному раствору, содержащему 3-оксиметил-3-н-пропилоксетан (162 г) и пиридин (0,8 мл) в сухом эфире (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем органический слой промывают водой, 5% соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрии и солевым раствором перед его сушкой над безводным сульфатом магния, а затем упаривают его в вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, с предварительным его элюированием гексаном, содержащим 1% триэтиламин. После элюирования смесью гексан: эфир получают ( 3-пропилоксетан-3-ил)метилгекс-5-инат (1,33 г) в виде бесцветного масла.

Газо-жидкостная хроматография (ГЖХ): OV-17 при 175^o С создает один пик.

ЯМР-спектр:¹H (ч/млн из ТМС в CDCl₃, интеграл, мультиплетность): 4,45 4Н, с; 4,20, 2Н, С; 2,8-0,8, 14 Н, м.

(VI). К тщательно перемешанному раствору (3-пропилоксетан-3-ил) метилового эфира гекс-5-иновой кислоты (1,33 г) в сухом дихлорметане (25 мл) прибавляют эфират трифторида бора ( 0,18 мл) при -70^oС. Затем смесь нагревают до комнатной температуры в течение 16 часов. Далее добавляют триэтиламин (0,28 мл), а затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток разделяют на слои между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяют и перед высушиванием его над безводным сульфатом магния промывают водой и солевым раствором. Растворитель упаривают в вакууме, и остаток очищают колоночной хроматографией на глиноземе с элюированием смесью 1:6 дихлорметан: гексан, насыщенный аммиаком. Получают 1-(пент-4-инил)- 4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октан в виде бесцветного масла, которое кристаллизуют при порошковании (0,64г) гексаном. ГЖХ: ОУ-17 при 200^oС дает один пик.

Пример II. 1-(гекс-5-инил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан.

Раствор метансульфонилхлорида (23,7 мл) в сухом дихлорметане (25 мл) прибавляют по каплям к раствору, содержащему гекс-5-ин-1-ол (продукт Lancaster Synthesis, 25 г) и триэтиламина 47,3 мл) в дихлорметане (300 мл) и тщательно перемешивают в атмосфере азота при -70^oС. Полученную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры в течение 16 часов. Затем смесь промывают водой, разбавленной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором с последующим высушиванием над безводным сульфатом магния и упариванием в вакууме. Получают гекc-5-инилметансульфонат в виде масла (43,6 г), который используют без очистки.

ЯМР-cпектр:¹Н (ч/млн из ТМС в CDCI₃, интеграл, мультиплетность), I Гц): 4,15, 2Н, т I Гц 6; 3,0,ЗН,с; 2,4-1, 4, 7 Н, м.

(II) Смесь, состоящую из гекс-5-инилметансульфоната (43,6 г) и цианистого калия (24 г) в 20% водном растворе этанола (150 мл), нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Прибавляют воду (600 мл) и реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают водой и солевым раствором до просушивания над безводным сульфатом магния и упаривания в вакууме.

После перегонки получают 6-циан-1-гексин (20,1 г) в виде бесцветного масла (т. кип. 82-95^oС, 15 мм Нg).

ИК-спектр (жидкостная пленка): 3340, 2990, 2920, 2330, 2160, 1485, 1450, 1355, 670 см^-1.

(III). Используя методику, описанную в стадии (IV) примера 1, 6-циан-1-гексин превращают в гепт-6-иновую кислоту (т. кип. 78-82^oС, 0,75 мм Нg).

ИК-спектр (жидкостная пленка): 3340, 2980, 2160, 1730, 1435, 1310, 1255, 955, 660 см^-1.

(IV). Используя методику, описанную на стадиях (V) и (VI) примера 1, 1-(гекс-5-инил)-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло-[ 2.2.2]октан получают из гепт-6-иновой кислоты и 3-оксиметил 3-н-пропилоксетана.

ГЖХ: ОУ-17 при 175^oС дает один пик.

Аналогичным способом получают кроме того следующее соединение:
1-(окт-7-инил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2] октан из окт-7-ин-1-ола (см. патент Великобритании 969816, Chem. Abs. 1965 г. 1571f ).

Пpимеp III. 1-(пент-4-инил)-4-пропил-3-трифторметил-2,6,7- триоксабицикло[2.2.2]октан
(I). Смесь, состоящую из гекс-5-иновой кислоты (1 г) и хлористого тионила (1695 мл) в бензоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Полученный в результате раствор охлаждают и упаривают в вакууме. Образующийся таким образом хлорангидрид растворяют в сухом диэтиловом эфире (5 мл) и прибавляют по каплям к раствору, содержащему 3-(1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил)-3-н-пропилоксетан (1,77 г) (см. заявку на Европатент N 211598) и пиридин (0,8 мл) в простом эфире (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем промывают водой, разведенной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния с последующим упариванием его в вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, предварительно вымывая его гексаном, содержащим 1% триэтиламин. После градиентного элюирования смесью гексан: эфир получают 2,2,2-трифтор-1-(3-пропилоксетан-3-ил)этилгекс-5-иноат (1,2 г) в виде бесцветного масла.

ГЖХ: ОУ-17 при 175^oС дает один пик.

ЯМР-спектр:¹Н (ч/млн из ТМС в GDCl₃, интеграл мультиплетность) 4,8-4,1,53, м; 2,7-0,8, 14 Н, м.

(II). Используя методику, описанную на стадии (VI) примера 1, из 2,2,2-трифтор-1-(3-пропилоксетан-3-ил)этилгекс-5-иноата получают 1-(пент-4-инил)-4-пропил-3-трифторметил-2, 6, 7-триоксабицикло[2,2,2] октан в виде кристаллического вещества белого цвета.

ГЖХ: ОУ-17 при 170^oС дает один пик.

Аналогичным образом из гепт-6-иновой кислоты и 3-(1- окси-2,2, 2-трифторэтил)-3-н-пропилоксетана получают следующее соединение:
1-(гекс-5-инил)-4-пропил-3-трифторметил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан.

Пример IV. 1-(пент-4-инил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло [2,2,2]октан-З-карбонитрил
(I). Раствор диметилсульфоксида (12 мл) в сухом дихлорметане (4,0 мл) прибавляют к раствору тщательно перемешанных оксалилхлорида (7,4 мл) в дихлорметане (25 мл) при -70^oС в атмосфере азота. Затем результирующую смесь перемешивают еще 5 минут при -70^oС до того как к ней добавят по каплям в течение 10 минут раствор 3-окиметил-3-н-пропил-оксетана (10,0 г) в дихлорметане (25 мл). Полученную в результате смесь перемешивают еще 30 минут, после того как прибавят чистый триэтиламин (54 мл) в течение примерно 30 минут. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов после того, как ее выльют в воду. Органический слой отделяют, а водный слой дополнительно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают разведенной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Полученный в результате органический слой сушат над безводным сульфатом магния с последующим упариванием в вакууме. Получают 3-формил-3-н-пропилоксетан (10,5 г) (см. заявку на Европатент N 216624) в виде желтого масла.

(II). Смесь, состоящую из гекс-5-иновой кислоты (1 г) и хлористого тионила (1,95 мл) в бензоле (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученный раствор охлаждают, а затем упаривают в вакууме. Образующийся в результате хлорангидрид прибавляют к тщательно перемешанному раствору 3-формил-3-н-пропилоксетана (1,14 г) в простом эфире ( 50 мл) с последующим прибавлением к полученной смеси раствора цианистого натрия (0,61 г) в воде (1 мл). Результирующую смесь энергично перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После этого реакционную смесь промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают колоночной хроматографией на двуокиси кремния, который предварительно элюируют гексаном, содержащим 1% триэтиламин. После градиентного элюирования смесью гексан:простой эфир получают 1-циано1-( 3-пропилоксетан-3-ил)метилгекс-5-иноат в виде бесцветного масла (1,2 г).

ГЖХ: ОУ-17 при 175^oС дает один пик.

ЯМР-спектр:¹Н(ч/млн из ТМС в СDСI₃, интеграл, мультиплетность) 5, 6, 1Н, с, 4,75-4,4, 4Н, м; 2,8-0,9, 14 Н, м.

(III). Эфират трифторида бора (0,25 мл) прибавляют к раствору 1-циано-1-(3-пропилоксетан-3-ил)метилгекс-5-инат (0,5 г) в сухом дихлорметане (10 мл) с перемешиванием смеси при -70^oС в атмосфере азота. Полученный в результате раствор нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Затем добавляют триэтиламин (0,38 мл), и растворитель упаривают в вакууме. Остаток разделяют на слои между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяют и промывают водой и солевым раствором до сушки над безводным сульфатом магния и упаривания в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан: насыщенный аммиаком гексан 1:4. Получают 1-(пент-4-инил)-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[ 2,2,2]октан-3-карбонитрил в виде масла (0,25 г).

ГЖХ: ОУ-17 при 175^oС дает один пик.

Аналогичным образом получают следующие соединения:
1-(гекс-5-инил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан-3 карбонитрил
4-н-бутил-1-(гекс-5-инил)-2,6, 7-триоксабицикло[2,2,2]октан3-карбонитрил
4-трет-бутил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]- октан-З-карбонитрил (получение 2-трет-бутил-2-оксиметилпропан-1,3-диола (см. I. Ozoe, M. Eto, Agric.Biol. Chem. 1982, 46, стр. 411).

4-Циклопропилметил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан-3-карбонитрил, 1-(гекс-5-инил)-4-фенил-2, 6,7-триоксабицикло[2,2, 2]октан-3-карбонитрил, 1-(гекс-5- инил)-4-изо-бутил-2, 6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан-3-карбонитрил и 1-(гекс-5-инил)-4-(2-метилпроп-2-енил)-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2]октан-3-карбонитрил получают из 3-циклопропилметил-З-формилоксетана, 3-формил-З-фенилоксетана, 3-формил-3-изобутилоксетана и 3-формил-3-(2-метилпроп-2-енил), оксетана, соответственно. По методике, описанной в примере 5 (за исключением того, что вместо тетрагидрофурана в качестве растворителя в стадии (I) используют толуол), 3-циклопропилметил-3-формилокcетан, 3-формил-З-фенилоксетан, 3-формил-3-изобутилоксетан и 3-формил-3-(2-метилпроп-2-енил)-оксетан получают из диэтилового эфира циклопропилметилмалоновой кислоты (см. I. Arvin, I. Amer. Chem. Soc. 1928 г. вып. 50, 1985), диэтилового эфира фенилмалоновой кислоты (Aldrich), диэтилового эфира изобутилмалоновой кислоты (Beilstein, 2, 683) и диэтилового эфира 2-метилпроп-2-енилмалоновой кислоты ( cм. W.I.Doran, I. Amer. Chem.Soc. 1937 г. 59, 1965).

Пример V. 4-Циклогексил-1-(пент-4-инил)-2,6, 7-триоксабицикло [2.2.2] октан
(I). Диэтиловый эфир циклогексилманоновой кислоты (18,7 г). (см. Beilstn, 9, стр. 739) прибавляют к тщательно перемешанной суспензии гидрида натрия (4,8 г, 50% дисперсия в масле) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают с обратным холодильником, с перемешиванием в течение 1 часа. Смесь охлаждают и прибавляют бензилхлорметиловый эфир (13,9 г) (продукт фирмы Sigma Chemical Company) в сухом тетрагидрофуране (50 мл), а затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, перемешивая в течение 3 часов. Далее смесь охлаждают и выливают в воду. Водный слой экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают диэтиловый эфир-2-бензилоксиметил-2-циклогексилмалоновой кислоты (30 г) в виде коричневого масла, которое используют далее без очистки.

(II). Диэтиловый эфир 2-бензилоксиметил-2-циклогексилмалоновой кислоты (2 г) прибавляют к суспензии алюмогидрида лития (0,63 г) в сухом простом эфире (30 мл) при 0^oС в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Осторожно добавляют воду (5 мл) и указанную смесь перемешивают 10 минут. Прибавляют 10% раствор серной кислоты (10 мл), а затем смесь экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, с элюированием смесью эфир:гексан 1:1. Получают 2-бензилоксиметил-2-циклогексилпропан-1,3-диол в виде бесцветного масла (1,0 г).

(III). 2-Бензилоксиметил-2-циклогексил-пропан-1,3-диол (5,5 г) в сухом диэтиловом эфире (50 мл) прибавляют к жидкому аммиаку (200 мл) при -70^oС. К тщательно перемешанному раствору прибавляют натрий (2,5 г). Перемешивание продолжают при -70^oС в течение 1 часа. Смесь нагревают до 0^oС и осторожно вводят твердый хлористый аммоний (15 г). Из реакционной смеси удаляют аммиак в потоке азота. Для разрушения оставшегося натрия к перемешанной смеси прибавляют метанол (25 мл). Затем добавляют дихлорметан (400 мл) и смесь фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме. Получают 2-циклогексил-2-оксиметилпропан-1,3-диол в виде бесцветного твердого вещества (3,2 г).

(IV). Смесь, состоящую из 2-циклогексил-2-оксиметилпропан-1, 3 диода (3,76 г), этилового эфира карбоновой кислоты (2,42 мл) и гидроксида калия, растворенного в этаноле (0,1 мл раствора из 5 г в 25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 20 минут. Установку переводят в режим перегонки. Этанол удаляют отгонкой (78-80^oС при давлении 760 мм Hg). После удаления всего этанола остаток перегоняют при пониженном давлении. В результате получают 3-циклогексил-3-оксиметилоксетан ( см. заявку на Европатент N 216624) в виде бесцветного масла.

(V). Используя методику, описанную на стадии (V) и (VI) примера 1, из гекс-5-иновой кислоты и 3-циклогексил-3-оксиметилоксетана получают 4-циклогексил-1-(пент-4-инил)-2,6,7- триоксабицикло[2,2,2] октан.

ГЖХ: ОУ -17 при 230^oС дает один пик.

Аналогичным образом из гепт-6-иновой кислоты получают 4-циклогексил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан.

Пример VI. 4-трет-бутил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан
Метод 1.

В соответствии с методикой, описанной на стадии (VI) примера 1, получают 4-трет-бутил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан из гепт-6-иновой кислоты и З-трет-бутил-3-оксиметилоксетана ( 2-трет-бутил-2-оксиметилпропан-1, 3-диол получают по методу I. Ozoe и M. Eto, Agric. Biol. Chem. 1982, вып. 46, стр. 411).

ГЖХ: ОУ-17 при 230^oС дает один пик.

Метод 2.

Смесь, состоящую из 2-трет-бутил-2-оксиметилпропан-1, 3-диола (0,75 г) и триметилового эфира ортогепт-6-иновой кислоты (0,75 г) (см. пример XI), нагревают до 50^oС до получения гомогенного состояния. Прибавляют одну каплю концентрированной соляной кислоты, и смесь нагревают до примерно 135^oС в потоке азота в течение 10 минут. Затем смесь охлаждают и хроматографируют на глиноземе, используя в качестве элюента смесь дихлорметан: насыщенный аммиаком гексан 1:6.

Получают 4-трет-бутил-1-(гекс-5-инил)-2,6, 7-триоксабицикло [ 2,2,2]октан в виде бесцветных кристаллов (0,38 г, перекристаллизованных из гексана)
Аналогичным способом получают 1-(гекс-5-инил)-4-фенил-2, 6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан из 2-оксиметил-2-фенилпропан-1, 3-диола (приготовленного по методике, описанной в примере V, из диэтилового эфира 2-фенилмалоновой кислоты).

Пример VII. 4-трет-бутил-1-(6-триметилсилилгекс-5-инил)- -2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан
н-Бутиллитий (0,31 мл, 6М раствора, в гексане) прибавляют к тщательно перемешанному раствору 4-трет-бутил-1-(гекс5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октана (100 мг) в сухом тетрагидрофуране (4,0 мл) при 0^oС в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при 0^oС в течение 15 минут. Затем прибавляют триметилсилилхлорид (63 мкл) и полученную смесь нагревают до 20^o С в течение 2 часов. Прибавляют воду и указанную водную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на глиноземе ( Alymina Woelm TSC), используя в качестве элюента смесь дихлорметан:насыщенный аммиаком гексан 1:6.

Получают 4-трет-бутил-1-(6-триметилсилилгекс-5-инил)- 2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан в виде бесцветных кристаллов ( 60 мг) (т.пл. 87-90,5^oС).

ГЖХ: ОУ-17 при 230^oС дает один пик.

Пример VIII. 1-(4-Этинилциклогексил)-4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[ 2,2,2]октан
(I). К перемешанному раствору, содержащему диметиловый эфир 1, 4-циклогександикарбоновой кислоты (20 г, Aldrich) в метаноле (50 мл) прибавляют к раствору гидроксида калия (7,3 г) в метаноле (75 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения растворитель упаривают в роторном испарителе. Остаток растворяют в простом эфире с водой и экстрагируют для удаления непрореагированного исходного сложного диэфира. Водный слой подкисляют разбавленной соляной кислотой и повторно экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты промывают солевым раствором и высушивают. После упаривания в вакууме получают твердое вещество. Очистку обеспечивают рекристаллизацией из этилацетата с выходом 4-метоксикарбонилциклогексанкарбоновой кислоты (6,2 г), т.пл. 90,9^oС.

(II). Хлористый тионил (3,65 мл) прибавляют к перемешaнному раствору, содержащему 4-метоксикарбонилциклогексанкарбоновую кислоту (5,6 г) в сухом бензоне (50 мл). Реакционную смесь нагревают до орошения в мягких условиях в масляной бане в течение 4 часов. Результирующий раствор охлаждают, а затем упаривают в вакууме. Полученный в результате этого галоидангидрид повторно растворяют в бензоле c последующим упариванием в вакууме. Выходящий продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ИК-спектр (жидкостная пленка): 1790 (с), 1720 (с) см^-1.

(III). Раствор борогидрида цинка (67 мл из 0,35 М раствора) и тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА) последовательно прибавляют к тщательно перемешанному раствору, содержащему 4-метоксикарбонилциклогексилкарбонилхлорид (1, 02 г) в тетрагидрофуране (ТГФ) (18 мл) при 0^oС. Реакционную смесь перемешивают при 0^oС в течение 30 минут. Затем органический слой промывают разведенной соляной кислотой и солевым раствором до сушки над безводным сульфатом магния, а затем упаривают в вакууме. Получают 4-гидроксиметилциклогексанкарбоксилат в виде полукристаллического масла.

ИК-спектр (жидкостная пленка: 3400 (с, шир.), 1720 (с) см^-1.

ГЖХ: ОУ-17 при 110^oC дает 2 пика (цис-, транс-изомеры, примерно 1:1).

(IV). Диметилсульфоксид (0,65 мл) в сухом дихлорметане (5 мл) прибавляют к раствору хлористого оксалила (0,63 мл) в дихлорметане (5 мл) при -70^oС в потоке азота. После перемешивания в лечение 5 минут прибавляют по каплям раствор, содержащий 4-оксиметилциклогексанкарбоксилат (0,64 г) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при -70^oС. Затем прибавляют триэтиламин (2,60 мл) и далее реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов. После выливания указанной смеси в воду ( 100 мл) органический слой промывают разведенной соляной кислотой до сушки над сульфатом магния. При упаривании в вакууме получают метиловый эфир 4-формилциклогексанкарбоновой кислоты (0,58 г) в виде смеси цис и транс-изомеров.

ИК-спектр (жидкостная пленка): 1720 см^-1 (с).

ГЖХ: ОУ-17 при 120^oС дает только 1 пик.

Масс-спектр (МС), химическая ионизация: M+1, 171.

(V). Раствор, содержащий тетрабромметан (1, 66 г) в сухом дихлорметане (10 мл), прибавляют к перемешанному раствору трифенилфосфина (2,62 г) в сухом дихлорметане (10 мл) при охлаждении. К полученному оранжевому раствору прибавляют раствор, содержащий метиловый эфир 4-формилциклогексанкарбоновой кислоты (0,85 г) в сухом дихлорметане (10 мл) в потоке азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток перемешивают механическим путем с гексаном в течение 1 часа. После фильтрования получают бесцветный раствор. При упаривании получают бесцветное масло, состоящее из метилового эфира 4-(2,2-дибромвинил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,15 г) в виде смеси цис- и транс-изомеров.

ИК-спектр (жидкостная пленка): 1722 см^-1.

ГЖХ: OV при 155^oC дает два пика.

Масс-спектр: химическая ионизация (2 пика глс /МС), оба M+1, 325.

(VI). Метиловый эфир 4-(2, 2-дибромвинил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,15 г) прибавляют к перемешанному раствору гидроксида калия (297 мг) в метаноле (2 мл). После перемешивания растворитель упаривают в вакууме. Остаток разделяют на слои диэтилового эфира и воды. Водный слой отделяют и подкисляют разведенной соляной кислотой. После экстрагирования диэтиловым эфиром получают раствор, который промывают солевым раствором, а затем сушат над безводным сульфатом магниям. После упаривания в вакууме получают 4-(2,2-дибромвинил) циклогексанкарбоновую кислоту (0,86 г) в виде бесцветного твердого вещества.

ИК-спектр (паста Нуйола): 1690 (с), см^-1.

(VII). Хлористый тиoнил (0,67 мл) прибавляют к перемешанному раствору 4-(2,2-дибромвинил)циклогексанкарбоновой кислоты (0,86 г) в сухом бензоле (25 мл). Реакционную смесь нагревают до мягкого орошения в маслиной бане в течение 4 часов. Результирующий раствор охлаждают, а затем упаривают в вакууме. Полученный в результате галоидангидрид повторно растворяют в бензоле, а затем упаривают в вакууме. Получают 4-(2,2-дибромвинил)циклогексанкарбонилхлорид (0,91 г) в виде бледно-желтого масла.

ИК-спектр (жидкостная пленка): 1790 (с) см^-1.

(VIII). Хлористый 4-(2,2-дибромвинил)циклогексанкарбонил (0,91 г) в сухом дихлорметане (5 мл) прибавляют к охлажденному ( 0^oС) раствору, содержащему 3-пропил-3-оксиметилоксетан (0,406 г) и пиридин (0,64 мл) в сухом дихлорметане (10 мл), в потоке азота. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры с перемешиванием в течение ночи. Затем добавляют дихлорметан. Органическую фазу далее промывают разведенной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором до просушивания над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, осуществляя предварительное элюирование смесью гексана с 1% триэтиламином. После элюирования смесью гексан: простой эфир (3: 1) получают 3-пропилоксетан-3-илметиловый эфир 4-(2,2-дибромвинил) циклогексанкарбоновой кислоты (0,6 г) в виде смеси цис- и транс-изомеров.

ИК-спектр (жидкостная пленка): 1772 (с), см^-1.

Масс-спектр (химическая ионизация: 2 пика в глс/мс в соотношении 3:1, оба M+1, 423.

(IХ). Эфират трифторида бора (40 мил) прибавляют к перемешанному раствору 3-пропилоксетан-3-илметилового эфира 4-(2,2-дибромвинил)циклогексанкарбоновой кислоты (0,57 г) в сухом дихлорметане (10 мл) при -70^oС. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 16 часов. Затем прибавляют триэтиламин (0,6 мл). Органический слой промывают солевым раствором до сушки над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают колоночной хроматографией на глиноземе с элюированием смесью дихлорметан: гексан, насыщенный аммиаком, 3:7. Получают 1-[4-(2,2-дибромвинил) циклогексил] -4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан в виде бесцветного масла (0,34 г).

ИК-спектр (жидкостная пленка): 1060, 1020 см^-1.

Масс-спектр, химическая ионизация, 2 пика в глс/мс в соотношении 3:1, оба M+1, 423.

(Х). н-Бутиллитий (1,6 мл из 1,1 М раствора в гексане) прибавляют при -70^oС к раствору 1-[4-(2, 2-дибромвинил)циклогексил]-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]октана (0,25 г) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) в потоке азота. После нагревания до комнатной температуры в течение 2 часов прибавляют простой эфир (примерно 25 мл). Эфирный раствор промывают солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме, а остаток очищают колоночной хроматографией на глиноземе с элюированием смесью 3:7, дихлорметан:насыщенный аммиаком гексан. Получают 1-(4-этинилциклогексил)- 4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан в виде бесцветного масла (0,13 г).

Пример IX. 4-трет-бутил-1-(4-этанилциклогексил)-2,6,7- триоксабицикло[2.2.2]октан
Метод 1.

(I). Используя методику, описанную на стадии (VIII) примера VIII, и используя в качестве исходного материала 4-(2,2- дибромвинил)циклогексанкарбонилхлорид и 3-трет-бутил-3-оксиметилоксетан, получают 3-трет-бутилоксетан-3-илметиловый эфир 4-(2, 2-дибромвинил)циклогексанкарбоновой кислоты в виде смеси цис- и транс-изомеров.

(II). По методике, описанной в стадии (IХ) примера VIII, из 3-трет-бутилоксетан-3-илметилового эфира 4-(2,2-дибромвинил) циклогексанкарбоновой кислоты получают как смесь циси транс-изомеров 4-трет-бутил-1-[4-(2,2-дибромвинил)циклогексил] -2,6,7-триоксабицикло[2,- 2,2]oктан в виде бесцветного масла.

(III). В соответствии с методикой, описанной на стадии (Х) примера VIII, и используя в качестве исходного материала 4-трет-бутил-1-[4-(2,2-дибромвинил)циклогексил] -2,6, 7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан, получают 4-трет-бутил-1-(4-этинилциклогексил)- 2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан в виде бесцветного твердого продукта, (т.пл. 125,9-131,8^oС) как смесь цис- и транс-изомеров.

Как цис-, так и транс-форму 4-трет-бутил-1-(4-этинилциклогексил)- 2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]октана получают по следующей методике:
(a) цис- и транс-метиловый эфир 4-(2,2-дибромвинил)циклогексанкарбоновой кислоты
Хроматографическое разделение смеси, состоящей из циси транс-изомеров метилового эфира 4-(2, 2-дибромвинил)цислогексанкарбоновой кислоты (пример VIII, стадия (V) ) на силикагеле, используя в качестве элюента смесь простой эфир (10% ): гексан, дает раздельные формы цис- и транс-метил 4-(2, 2-дибромвинил) циклогексанкарбоксилата в виде бесцветных масел.

(b) цис-4-(2,2-дибровинил)циклогексанкарбоновая кислота
Цис-метиловый эфир 4-(2, 2-дибромвинил)циклогексанкарбоновой кислоты (4 г) нагревают с обратным холодильником в растворе, содержащем бромистоводородную кислоту (48% 20 мл) и уксусную кислоту (40 мл). После нагревания в течение 4 часов, растворитель упаривают при пониженном давлении. Затем прибавляют воду (50 мл), и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты дополнительно экстрагируют раствором бикарбоната натрия. Затем полученный водный слой подкисляют и вновь экстрагируют простым эфиром. Этeрифицированный слой промывают солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом магния. После упаривания получают цис-4-(2,2-дибромвинил)циклогексанкарбоновую кислоту (3,6 г) в виде бледно-желтого масла.

(с) транс-4-(2,2-дибромвинил)циклогексанкарбоновая кислота
Транс-метиловый эфир 4-(2,2-дибромвинил)циклогексанкарбоновой кислоты (4,2 г) перемешивают в растворе гидроксида калия (1,09 г) в метаноле (50 мл) в течение ночи. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Прибавляют воду ( 50 мл), и полученную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Водный слой затем подкисляют соляной кислотой. После повторной экстракции простым эфиром органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. В результате упаривания получают транс-4-(2,2-дибромвинил) циклогексанкарбоновую кислоту (3,6 г) в виде масла бледно-желтого цвета.

(IV). цис- и транс-4-(2, 2-дибромвинил)циклогексанкарбоновые кислоты далее превращают в цис- и транс-4-трет-бутил-1-( 4-этинилциклогексил)-2,6, 7-триоксабицикло[2,2,2] октаны, соответственно используя методы, описанные в стадиях (VII), (VIII) и (Х) примера (VIII).

4-трет-бутил-1-(4-этинилциклогексил)-2,6,7-триоксабицикло[ 2, 2,2]октан
Метод 2.

(I). Диизопропиламин (44,7 мл) растворяют в сухом тетрагидрофуране (400 мл) и затем охлаждают до -78^oС в потоке азота с механическим перемешиванием. Прибавляют раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 197 мл). После перемешивания при -78^oС в течение 10 минут прибавляют раствор, содержащий диметиловый эфир циклогексан-1, 4-дикарбоновой кислоты (56,6 г, Lancaster) в сухом тетрагидрофуране (200 мл). После перемешивания еще в течение 30 минут при -78^oС вводят раствор хлористого ацетила (22,5 мл) в тетрагидрофуране (200 мл). Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов. Затем прибавляют воду и смесь экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, разведенной соляной кислотой и солевым раствором, а затем сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания при пониженном давлении получают бесцветное масло, которое медленно перегоняют с выходом диметилового эфира 1-ацетилциклогексан-1, 4-дикарбоновой кислоты (23,3 г, т.пл. 114-120^oC при давлении 0,4 мм Hg).

ИК-спектр (жидкостная пленка): 1740, 1710 см^-1.

(II). Диметиловый эфир 1-ацетилциклогексан-1,4-дикарбоновой кислоты (23,3 г) прибавляют к раствору, содержащему концентрированную соляную кислоту (253 мл) в этаноле (126 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 10 часов реакционную смесь выливают в воду и затем экстрагируют дихлорметаном. Органический слой затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель упаривают при пониженном давлении. Получают метиловый эфир 4-ацетилциклогексанкарбоновую кислоту в виде бесцветного масла. Полученный продукт очищают путем перегонки (т.кип. 138-145^oC при давлении 14 мм Нg).

ИК-спектр (жидкостная пленка): 1730, 1710 см^-1.

(III). По методике, описанной в стадии (II) примера ХVIII, и используя в качестве исходного материала метиловый эфир 4-ацетилциклогексанкарбоновую кислоту, получают метиловый эфир 4-(1-хлорэтенил)циклогексанкарбоновую кислоту.

ИК-спектр (жидкостная пленка): 1730 см^-1.

(IV). В соответствии с методикой, описанной в стадии (III) примера ХVIII, и используя в качестве исходного материала метиловый эфир 4-(1-хлорэтенил)циклогексанкарбоновую кислоту, получают 4-(1-хлорэтенил)циклогексилметанол.

(V). По методике, описанной в стадии (IV) примера ХVIII, и используя в качестве исходного материала 4-(1-хлорэтенил) циклогексилметанол, получают 4-этинилциклогексилметанол.

ИК-спектр (жидкостная пленка): 3420, 3290 см^-1
Масс-спектр (столкновение электронов): M+1, 139.

(VI). Используя методику, описанную в стадии (V) примера ХVIII, и в качестве исходного материала 4-этинилциклогексанметанол, получают 4-этинилциклогексанкарбоновую кислоту.

ИК-спектр (паста Нуйола): 3290, 1705 см^-1.

Масс-спектр (столкновение электронов): M+1, 153.

Согласно методике, описанной в примере 1, и используя в качестве исходного материала 4-этинилциклогексанкарбоновую кислоту и 3-трет-бутил-3-оксиметилоксетан, получают 4-третбутил-1-( 4-этинилциклогексил)-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан.

В соответствии с методикой, описанной в примере IV, и используя в качестве исходного материала 3-формил-3-н-пропилоксетан и 4-этинилциклогексанкарбоновую кислоту, получают 1-(4-этинилциклогексил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло [2,2,2]октан-3-карбонитрил.

Пример X. 4-трет-бутил-1-(3,3-диметилбут-1-инил)-2, 6,7- триоксабицикло[2.2.2]октан
(I). По методике, описанной в стадии (VIII) примера VIII, и используя в качестве исходного материала 4,4-диметил-2-пентиноилхлорид и 3-трет-бутил-3-оксиметилоксетан, получают ( 3-трет-бутилоксетан-3-ил)метил 4,4-диметилпент-2-инат в виде твердого вещества.

ГЖХ: ОУ-17 при 180^oС дает один пик.

(II). В соответствии с методикой, описанной в стадии (IХ) примера VIII, и используя в качестве исходного материала (3- трет-бутилоксетан-3-ил)метил 4,4-диметилпент-2-инат, получают 4-трет-бутил-1-(3,3-диметилбут-1-инил)-2,6,7-триоксабицикло [2,2,2]октан в виде бесцветных кристаллов (т.пл. 204-206^o С).

ГЖХ: ОУ-17 при 180^oС дает один пик.

В соответствии с методикой, описанной в примере IV, и используя в качестве исходного материала 3-формил-3-н-пропилоксетан и 3-изобутил-3-формилоксетан, получают 1-(3, 3-диметилбут-1-инил)- 4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан-3 -карбонитрил и 4-изобутил-1-(3,3-диметилбут-1-инил)-2,6, 7- триоксабицикло[2,2,2]октан-3-карбонитрил.

Используя аналогичную методику, Е-1-(3,3-диметилбут-1-этил)- 4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан-3-карбонитрил и транс-1-(2-трет-бутилциклопропил)-4-н-пропил-2,6,7- триоксабицикло[2,2,2] октан-З-карбонитрил получают из Е-4,4- -диметилпент-2-еновой кислоты и этиловый эфир транс-2-трет-бутилциклопропанкарбоновой кислоты ( см. E.L. Foreman I. Amer. Chem Soc. 1940, вып. 62, стр. 1438 и Дьяков и др. Сhem. Abs. 70:78062 соответственно).

Используя аналогичную методику из 4,4-диметилпентановой кислоты (см. G. M. whitesides и др. I. Amer. Chem. Soc. 1967 г. выл. 89, стр. 1135) получают 4-трет-бутил-1-(3,3-диметилбутил)- 2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан и 1-(3,3-диметилбутил)- 4-н-пропил-2, 6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан-3-карбонитрил.

Пример XI. 1-(гекс-5-инил)-4-н-пропил-2-окса-6,7-дитиабицикло [2,2,2]октан
(I). Перемешанный раствор 6-цианогекс-1-ина (4,0 г) (cинтез: см. пример II, стадию II) в сухом метаноле (30 мл) и сухом диэтиловом эфире насыщают хлористым водородом, и темпеpатуру раствора удерживают в интервале -10 -0^oС. Реакционный раствор разбавляют сухим диэтиловым эфиром (120 мл) и выдерживают при -20^oС в течение 24 часов. Полученный белый кристаллический продукт отфильтровывают и сушат в вакууме с выходом хлоргидрата метилового эфира иминогепт-6-иловой кислоты.

(II. Сухой метанол (33 мл) прибавляют хлоргидрату метилиминогепт-6-ината ( 38,4 г) в потоке сухого азота. Затем вводят гексан (750 мл), и полученную смесь перемешивают при 20^oС в течение 6 часов. Смесь выдерживают в течение ночи для отстаивания, и надосадочный гексановый раствор выделяют декантированием и затем упаривают в вакууме. Получают триметиловый эфир ортогепт-6-иновой кислоты в виде бесцветного масла (25,0 г).

(III). В соответствии с методикой, описанной в Европатенте N 216625, и используя в качестве исходного материала триметилортогепт-6-инат и 2-оксиметил-2-н-пропилпропан-1,3-дитиол ( синтез также описан в указанном патенте) получают 1- (гекс-5-инил)-4-н-пропил-2-окса-6, 7-дитиабицикло[2,2,2]октан.

Кроме того, 2-оксиметил-2-н-пропилпропан-1,3-дитиол получают но следующей методике:
(I). 3-н-пропилоксетан-3-илметилметансульфонат получают из 3-оксиметил-3-н-пропилоксетана и метансульфонилхлорида, используя методику, описанную в стадии (I) примера II.

(II). Раствор бензилмеркаптана (25,0 мл) в сухом диметилформамиде (100 мл) перемешивают при 0^oС в потоке азота. Гидрид натрия (6,0 г, 80% дисперсия в масле) прибавляют к указанной смеси с последующим перемешиванием ее при 0^oС в течение 1 часа. Прибавляют 3-н-пропилоксетан-3-илметилметансульфонат ( 10 г) и полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 1 часа. Затем смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 часов. Смесь охлаждают и выливают в воду. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром.

Эфирные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь диэтиловый эфир:гексан 1:4. Получают 2,2-ди-(бензилтиометил)пентан-1-ол в виде бледно-желтого масла (15,6 г).

Масс-спектроскопия (химическая ионизация); M+l, 361.

(III). 2,2-ди-(бензилтиометил)пентан-1-ол (8,0 г) в сухом диэтиловом эфире (150 мл) прибавляют к жидкому аммиаку (500 мл), перемешанному в атмосфере азота при -70^oС. Затем небольшими порциями прибавляют натрий (8,0 г), и полученную смесь перемешивают при -70^oС в течение 3 часов. Смесь нагревают до 20^oС и прибавляют твердый хлорид аммония (20 г). Для удаления избытка натрия осторожно прибавляют метанол (100 мл). Затем добавляют воду, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 2-оксиметил-2-н-пропилпропан-1,3-диотил в виде бесцветного масла (4,6 г).

Аналогичным образом, 4-н-бутил-1-(гек-5-инил)-2-окса-6, 7-дитиабицикло[2,2,2]октан, 4-трет-бутил-1-(гекс-5-инил)- 2-окса-6,7-дитиабицикло[2,2,2] октан, 4-изобутил-1-(гекс-5- инил)-2-окса-6, 7-дитиабицикло[2,2,2]октан, 1-(гекс-5-инил)- -4-фенил-2-окса-6, 7-дитиабицикло[2,2,2]октан и 4-циклопропил-1-( гекс-5-инил)-2-окса-6,7-дитиабицикло[2,2,2] октан получают соответственно из триметилового эфира ортогепт-6- -иловой кислоты и 2-н-бутил-2-оксиметилпропан-1,3-дитиола, 2-трет-бутил-2-оксиметилпропан-1,3-дитиола, 2-изобутил-2-оксиметилпропан-1, 3-дитиола, 2-оксиметил-2-фенилпропан-1,3-дитиола и 2-циклопропилметил-2-оксиметилпропан-1,3-дитиола.

Пример ХII. 1-гекс-5-инил-4-н-пропил-2,6,7-тритиабицикло [2.2.2]октан
Метод 1.

Эфират трифторида бора (0,20 мл) прибавляют к перемешанному раствору, содержащему 2-меркаптометил-2-н-пропилпропан-1,3-дитиол ( 0,30 г) (cинтез описан в примере XXXI) и триметиловый эфир ортогепт-6-иновой кислоты (0,30 г) в сухом дихлорметане (10 мл) при 20^oС в атмосфере азота. Затем смесь перемешивают при 20^oС в течение 5 часов и добавляют триэтиламин (1,0 мл). Прибавляют воду, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, а растворитель упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на глиноземе, используя в качестве элюента смесь дихлорметан:насыщенный аммиаком гексан 1:10. Летучие примеси (метилгепт-6-инат) удаляют в вакууме (130^oС, давление 10 мм Нg).

В результате перекристаллизации остатка из гексана получают 1-(гекс-5-инил)-4-н-пропил-2,6,7-тритиабицикло[2,2,2] октан в виде бесцветного твердого продукта (10 мг).

Метод 2.

Раствор, содержащий триметиловый эфирортогеп-6-иновой кислоты (6,0 г) в сухом метаноле (24 мл), перемешивают при 0^oС в атмосфере азота. Прибавляют 2-меркаптометил-2-н-пропилпропан-1,3-дитиол ( 3,0 г) в сухом метаноле (10 мл), а затем добавляют метанол, насыщенный хлористым водородом (1,0 мл). После перемешивания 20 минут при 0^oС прибавляют сухой триэтиламин (3,0 мл). Затем добавляют воду (100 мл), и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на глиноземе с элюированием смесью дихлорметан: насыщенный аммиаком гексан 1:10. Летучие компоненты удаляют в вакууме ( при 130^oС, давление 0,5 мм Нg). Остаток выкристаллизовывают из гексана. Получают 1-(гекс-5-инил)-4-н-пропил-2,6,7-тритиабицикло [2,2,2] октан в виде бесцветных кристаллов (0,90 г).

Используя аналогичную методику (метод 2), получают 4- этил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-тритиабицикло[2,2,2] октан и 4- -изобутил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-тритиабицикло[2,2,2]октан из триметилортогепт-6-ината и 2-этил-2-меркаптометилпропан-1,3-дитиола и 2-изобутил-2-меркаптометилпропан-1,3-дитиола соответственно.

Пример ХIII. 4-н-пропил-1-[2-(проп-2-инилтио)этил]-2,6,7- триоксабицикло-[2,2,2]октан
(I). Раствор 3-меркаптопропионовой кислоты (15 мл) в сухом диметилформамиде (250 мл) перемешивают при 0^oС в атмосфере азота. Гидрид натрия (10,2 г, 80% дисперсия в масле) осторожно прибавляют к указанному раствору, и затем смесь перемешивают при 40^oС в течение 1 часа. Смесь охлаждают до 0^oС, и по каплям вводят бромистый пропаргил (60 г, 80% в толуоле). Смесь перемешивают при 20^oС в течение 3 часов, а затем при 80^oС еще 1 час. Смесь охлаждают и выливают в воду. Водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, и экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме. Полученное масло (30 г) (содержащее главным образом проп-2-инил-3-(проп-2-инилтио)пропинат) прибавляют к раствору гидроокиси натрия (8,0 г) в воде (100 мл) с метанолом (100 мл), а затем смесь перемешивают при 20^oС в течение 24 часов. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, а водный слой подкисляют соляной кислотой. Подкисленную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, и эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме. Получают 3-(проп-2-инилтио)пропионовую кислоту в виде красного масла (12,0 г), которое используют далее без очистки.

(II). 4-н-пропил-1-[5-(проп-2-инилтио)этил]-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан получают из 3-(проп-2-инилтио)пропионовой кислоты и 3-оксиметил-3-н-пропилоксетана по методике, описанной в примере 1.

4-трет-бутил-1-[2-(проп-2-инилтио)этил] -2,6,7-триоксабицикло[ 2.2.2] октан получают из 3-(проп-2-инилтио)пропионовой кислоты и 3-трет-бутил-3-оксиметилметилоксетана по методике, описанной в примере 1.

4-н-пропил-1-[2-(проп-2-инилтио)этил]-2,6, 7-триоксабицикло[2,2,2]октан-- 3-карбонитрил получают из 3-(проп-2-инилтио) пропионовой кислоты и 3-формил-3-н-пропилоксетана по методике, описанной в примере IV.

Пример ХIV. 4-н-пропил-1-[2-(проп-2-инилокси)этил] -2,6,7- триоксабицикло[2,2,2]октан
(I). 3-(проп-2-инилокси)пропионовую кислоту получают из пропаргилового спирта и этилового эфира 3-бромпропионовой кислоты по методике, аналогичной в синтезе 3-(бут-3-ин-1-илокси)пропионовой кислоты, описанной в примере XIX.

(II). 4-н-пропил-1-[2-(проп-2-инилокси)этил] -2,6,7-триооксабицикло[ 2,2, 2]октан получают из 3-(проп-2-инилокси)пропионовой кислоты и 3-оксиметил-3-н-пропилоксетана по методике, описанной в примере 1.

4-трет-бутил-1-[2-(проп-2-инилокси)этил] -2,6, 7-триоксабицикло[2,2,2] октан получают из 3-(проп-2-инилокси) пропионовой кислоты и 3-трет-бутил-3-оксиметилоксетана по методике, описанной в примере 1.

4-н-пропил-1-[2-(проп-2-инилокси)этил]-2,6, 7-триоксаби-цикло[2,2,2]октан-3-карбонитрил получают из 3-(проп-2-инил-окси)пропионовой кислоты и 3-формил-3-нитропилоксетана по методике, описанной в Примере IV.

Пример XV. 1-(бут-3-инилоксиметил)-4-н-пропил-2,6,7-триокса-бицикло[2,2,2]октан
(I). 2-(бут-3-инилокси)уксусную кислоту получают их бут-3-ин-1-ола и этилбромацетата по методике, аналогичной в синтезе 3-(бут-3-инилокси)пропионовой кислоты (пример XIX).

(II). 1-(бут-3-инилоксиметил)-4-н-пропил-2,2, 7-триокса-бицикло[2,2,2] октан получают из 2-(бут-3-инилокси)уксусной кислоты и 3-оксиметил-3-н-пропилоксетана по методике, описанной в примере I.

4-трет-бутил-1-(бут-3-инилоксиметил)-2,6,7-триоксабицикло-[2,2, 2]октан получают из 2-(бут-3-инилокси) уксусной кислоты и 3-трет-бутил-3-оксиметилоксетана по методике, описанной в примере I.

1-(бут-3-инилоксиметил)-4-н-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2,2, 2]октан-3-карбонилтрил получают из 2-(бут-3-инилокси) уксусной кислоты и 3-формил-3-н-пропил-оксетана по методике, описанной в примере IV.

Пример ХVI. 4-трет-бутил-1-(гепт-6-инил)-2,6,7-триоксабицикло [2,2,2]октан
(I). Натрий (1,2 г) растворяют в сухом этаноле (200 мл). Прибавляют диэтиловый эфир малоновой кислоты (7,8 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут, а затем прибавляют гекс-5-инилметансульфонат (9,0 г). Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждают и упаривают в вакууме. Выливают в воду и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме. Сырой сложный эфир прибавляют к раствору, содержащему водный раствор гидроксида натрия ( 100 мл из 15% раствора) и метанол (50 мл), и полученную смесь перемешивают при 20^oС в течение 24 часов. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Водно-щелочной слой подкисляют соляной кислотой, а затем смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Растворитель упаривают в вакууме. Получают 2- (гекс-5-инил)малоновую кислоту в виде бесцветного твердого вещества (4,5 г), которую используют далее без очистки.

(II). Смесь, состоящую из 2-(гекс-5-инил)малоновой кислоты ( 2,2 г) и закиси меди (60 мл) в сухом ацетонитриле (40 мл), перемешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 часов. Растворитель упаривают в вакууме. Прибавляют 5% водный раствор соляной кислоты, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривают в вакууме. Получают окт-7-иновую кислоту в виде масла (1,5 г), которое используют в последующем без очистки.

(III). 4-трет-бутил-1-(гепт-6-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан получают из окт-7-иновой кислоты и 3-бутил-3-оксиметилоксетана по методике, описанной в примере 1.

1-(гепт-6-инил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло-[2,2,2] октан получают из окт-7-иновой кислоты и 3-оксиметил-3-н-пропилоксетана по методике, описанной в примере 1.

Пример ХVII. 1-(гекс-5-инил)-4-(проп-2-енил)-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2]октан-3-карбонитрил
(I). Пент-4-еналь получают из пент-4-ен-1-ола (поставляемого фирмой Aldrich) по методике, описанной в стадии (I) примера IV.

(II). 2-Оксиметил-2-(проп-2-енил)пропан-1,3-диол получают из пент-4-еналя, как описано в примере I, стадия (I).

3-Формил-3-(проп-2-енил)оксетан получают из 2-оксиметил-2-( проп-2-енил)пропан-1,3-диола по методике, описанной в примерах I и IV.

1-(гекс-5-инил)-4-(проп-2-енил)-2,6, 7-триоксабицикло [2,2,2] октан-3-карбонитрил получают из гепт-6-иновой кислоты и 3-формил-3-(проп-2-енил)оксетана по методике, описанной в примере IV.

Аналогичным образом, используя в качестве исходного материала 2-(бут-3-инилокси)уксусную кислоту (пример ХV) и 3- формил-3-(проп-2-енил)оксетан, получают 1-(бут-3-инилоксиметил)- 4-(проп-2-енил)-2,6,7-триоксабицикло[2,2, 2]октан-3- карбонитрил.

Аналогичным образом, используя в качестве исходного материала гекс-5-ен-1-ол получают 4-(бут-3-енил)-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло [2,2,2] октан-3-карбонитрил.

Триол получают из 2-(бут-3-енил)-2-оксиметилпропан-1,3- диола триацетата при переэтерификации метоксидом натрия в метаноле с посторонними примесями, который очищают следующим способом.

Смесь, состоящую из сырого 2-(бут-3-енил)-2-оксиметилпропан-1,3-диола ( 4,5 г), ацетона (30 мл) и пара-толуолсульфокислоты (0,25 г) нагревают с обратным холодильником в аппарате Дин-Старка в течение 7 часов. Затем смесь охлаждают и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь диэтиловый эфир: гексан 1:4. Получают 5-(бут-3-енил)-2,2-диметил-5-оксиметил-1, 3-диоксан в виде бесцветного масла.

Масс-спектр (химическая ионизация): M+1, 201.

Смесь из 5-(бут-3-енил)-2, 2-диметил-5-оксиметил-1,3- диоксана (0,80 г) и Амберлита "15" (0,50 г) в метаноле (100 мл) с водой (1,0 мл) кипятят с обратным холодильником, тщательно перемешивая в течение 6 часов. Указанную смесь фильтруют и фильтраты упаривают в вакууме. Получают 2-(бут-З-енил)- 2-оксиметилпропан-1,3-диол в виде бесцветного масла (0,6 г), которое затвердевает при хранении.

4-(бут-3-енил)-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] oктан-3-карбонитрил получают из гепт-6-иновой кислоты и 3-(бутил-3-енил)-3-формилоксетана по методике, описанной в примере IV.

Пример ХVIII. 4-трет-бутил-1-(4-метилгекс-5-инил)-2,6, 7- триоксабицикло[2,2,2]октан
(I). Смесь, состоящую из диэтил-2-ацетил-2-метилгексан-1,6-диоата ( 16,0 г) (см. Chem. Ber. 1980 г. вып. 113, стр. 451), соляной кислоты (100 мл) и этанола, нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем смесь охлаждают, разводят водой и подщелачивают раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме.

Этиловый эфир 5-метил-6-оксогептановой кислоты получают в виде бесцветного масла (7,3 г), которое используют далее без очистки.

Полученные выше водно-щелочные экстракты подкисляют соляной кислотой, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, а растворитель упаривают в вакууме.

5-Mетил-6-оксогептановую кислоту получают в виде желтого масла (8,5 г).

(II). Смесь, состоящую из пятихлористого фосфора (3,0 г), сухого пиридина (4,0 мл) и бензола (30 мл) перемешивают при 25^oС в атмосфере азота. Этиловый эфир 5-метил-6-оксогептановой кислоты (1,0 г), растворенный в бензоле (3,0 мл), прибавляют к указанной смеси, а затем полученную смесь кипятят с обратным холодильником с перемешиванием в течение 3 часов. Смесь охлаждают и выливают в воду со льдом. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают и соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и, наконец, водой. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное масло (800 мг) содержит этиловый эфир 6-хлор-5-метилгепт-6-еновой кислоты (70%) и этиловый эфир 6-хлор-5-метилгепт-5-еновой кислоты (30%), которое используют далее без очистки.

Масс-спектр (химическая ионизация). В комбинации с газо-жидкостной хроматографией. Установлено наличие двух компонентов (соотношение 2:1). M+1 для обоих кимпонентов 205.

(III). Смесь, состоящую из алюмогидрида лития (1,2 г) в сухом диэтиловом эфире (100 мл), перемешивают при 0^oС в атмосфере азота. Смесь этил-6-хлор-5-метилгепт-6-ената и этил6-хлор-5-метилгепт-5-ената (4.0 г) в сухом диэтиловом эфире (20 мл) прибавляют и полученную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 часов. Прибавляют водный раствор гидроксида натрия (10 мл, 10%), соблюдая осторожность. Всплывающий слой эфира удаляют декантированием, а остаток промывают диэтиловым эфиром (2 х 50 мл). Объединенные эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное в результате масло (3,5 г) состоит из 6-хлор-5-метилгепт-6-ен-1-ола ( 50% ) и Е и Z-изомеров 6-хлор-5-метилгепт-6-ен-1-ола ( 50%), которое используют без дополнительной очистки.

(IV). Смесь, состоящую из 6-хлор-5-метилгепт-6-ен-1-ола и Е и Z-изомеров 6-хлор-5-метилгепт-5-ен-1-ола (2,8 г) перемешивают в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при 0^oС в атмосфере азота. Прибавляют н-бутиллитий (43 мл из 1,6 М раствора в гексане), и полученную смесь перемешивают в течение 4 часов при 20^oС. Добавляют лед и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме. Полученное масло хроматографируют на двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь диэтиловый эфир:гексан 2:5. 5-Метилгепт-6-ин-1-ол получают в виде бесцветного масла (1,2 г).

ГЖХ: ОУ-17 при 120^oС дает один пик.

Масс-спектр (химическая ионизация). Газообразный аммиак в качестве ионизирующего газа M+18, 144.

(V). Раствор 5-метилгепт-6-ин-1-ола (1,0 г) в сухом диметилформамиде (9,0 мл) перемешивают при 20^oС и прибавляют пиридиния бихромат (10,5 г), соблюдая осторожность. Смесь перемешивают в течение 24 часов при 20^oС. Прибавляют диэтиловый эфир (50 мл), и надосадочную жидкость отделяют декантированием. Остаток промывают дополнительной порцией диэтилового эфира (10 х 50 мл). Эфирные экстракты промывают 0,5 н. раствором соляной кислоты, а затем водой. Затем эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняют в вакууме.

5-Mетил-гепт-6-иновую кислоту получают в виде светло-коричневого масла (0,80 г), которую используют без дополнительной очистки.

(VI). 4-трет-бутил-1-(4-метилгекс-5-инил)-2, 6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан получают из 5-метилгепт-6-иновой кислоты и 3-трет-бутил-3-оксиметилоксетана по методике, описанной в примере 1.

1-(4-Метилгекс-5-инил)-4-н-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2,2,2] -октан-3-карбонитрил получают из 5-метилгепт-6-иновой кислоты и 3-формил-3-н-пропилоксетана по методике, описанной в примере IV.

Пример XIX. 1-[2-(бут-3-инилокси)-этил] -4-пропил-2,6,7- триоксабицикло[2.2.2]октан
(I). Гидрид натрия (4,64 г 60% дисперсии в минеральном масле) прибавляют к перемешанному раствору бут-3-ин-1-ола (16,2 г, 0,23 моля, Lancaster) в сухом толуоле (200 мл). После перемешивания в течение 2 часов при 25^oС прибавляют раствор, содержащий этиловый эфир 3-бромпропионовой кислоты (20,8 г, 0,115 моля, Lancaster). Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов. При резком охлаждении охлажденной реакционной смеси в воде, экстрагировании простым эфиром, промывании солевым раствором, сушке над безводным сульфатом магния с последующим упариванием получают этиловый эфир 3-(бут-3-инилокси) пропионовой кислоты (17,8 г).

(II). Этиловый эфир 3-(бут-3-инилокси)пропионовой кислоты ( 17,4 г) перемешивают в течение ночи с раствором гидроксида натрия (150 мл, 2М). После экстрагирования простым эфиром водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой. Требуемую кислоту получают экстракцией эфиром. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания получают 3-(бут-3-инилокси) пропионовую кислоту (8,8 г) в виде бесцветного масла.

1-[2-(бут-3-инилокси)этил] -4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2]октан получают из 3-(бут-3-инилокси)пропионовой кислоты и 3-оксиметил-3-н-пропилоксетана по методике, описанной в примере 1.

Используя вышеуказанную методику и в качестве исходного материала этиловый эфир 2-бромпропионовой кислоты и бут-3-уин-1-ол (поставляемых фирмой "Lancaster Synthesis"), получают 1-[1- (бут-3-инилокси)этил]-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан.

Пример XX. 1-(7-Метоксигепт-5-инил)-4-н-пропил-2,6,7- триоксабицикло[2,2,2]октан
(I). Смесь 7-хлор-1-метоксигепт-2-ина (8,0 г) и цианистого натрия (5,0 г), растворенного в диметилформамиде (20 мл) и воде (20 мл) перемешивают при 80^oС в течение 7 часов. Смесь охлаждают и разводят водой. Водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 7-циано-1-метоксигепт-2-ина в виде желтого масла (6,0 г).

Масс-спектр (химическая ионизация): M+1, 152.

(II). Смесь, состоящую из 7-циано-1-метоксигепт-2-ина (6,0 г) и водного раствора гидроксида натрия (100 мл, 2 н.) кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем смесь охлаждают и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Водно-щелочной раствор подкисляют соляной кислотой, и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 8-метоксиокт-6-иновую кислоту в виде бесцветного масла (6,0 г).

1-(7-Mетоксигепт-5-инил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан получают из 8-метоксиокт-6-иновой кислоты и 3-оксиметил-3-н-пропилоксетана по методике примера 1.

Пример XXI. 4-трет-бутил-(7-метоксигепт-5-инил)-2,6,7- триоксабицикло[2,2,2]октан
(I). Хлоргидрат метилового эфира 5-бромпентаиминокислоты ( т.пл. 89^oС) получают из 5-бромвалеронитрила по методике, описанной в стадии (I) примера XI.

(II). Триметил 5-бромортопентанат (бесцветная жидкость, т.кип. 108-110^oC, давление 16 мм Hg) получают из хлоргидрата метил-6-бромпентанимидата по методике, описанной в стадии (II) примера XI.

(III). 1-(4-Бромбутил)-4-трет-бутил-2,6,7-триоксабицикло [2.2.2] октан (т. пл. 111-115^oС) получают из 5-бромортопентаната и 2-трет-бутил-2-оксиметилпропан-1,3-диола по методике, описанной в методе 2 примера VI.

Масс-спектр (химическая ионизация): M+1, 307, 309.

(IV). К перемешанному раствору, содержащему безводный жидкий аммиак (70 мл) и сухой диэтиловый эфир (20 мл), прибавляют натрий (0,1 г) при -70^oС в атмосфере азота. Через 10 минут к полученному темно-голубому раствору прибавляют нитрат железа (15 мг). Реакционную смесь, которая становится зеленой, доводят до температуры -30^oС и прибавляют небольшими порциями дополнительное количество натрия (0,75 г). Смесь перемешивают в течение 30 минут при -30^oС и прибавляют метилпропаргилэфир (2,2 г). Смесь перемешивают еще час при -30^oС и прибавляют 1-(4-бромбутил)-4-трет-бутил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан (1,0 г) в сухом диэтиловом эфире (50 мл). Смесь перемешивают при -30^oС в течение 1 часа. Прибавляют твердый хлорид аммония (1,7 г), а затем метанол (5 мл), и реакционную смесь доводят до комнатной температуры. Добавляют воду (20 мл), и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на глиноземе, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-насыщенный аммиаком гексан 1:9.

4-трет-бутил-(7-метоксигепт-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан получают в виде бесцветного твердого вещества (т.пл. 47-49^oС, рекристаллизованного из гексана)
Пример ХХII. Бут-3-инил-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло [2,2,2]октан-1-карбоксилат
(I). Хлористый оксалил (4,3 мл) прибавляют к перемешанному раствору бут-3-ин-1-ола (3,5 г) в сухом дихлорметане (75 мл) при 0^oС. Полученный раствор перемешивают при 0^oС в течение 30 минут и затем по каплям прибавляют к перемешанному раствору, содержащему 3-оксиметил-3-н-пропилоксетан (6,4 г) и сухой пиридин (30 мл) в сухом дихлорметане (75 мл). Смесь перемешивают в течение 24 часов при 20^oС. Добавляют воду, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают 5% раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и в конце водой. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное масло хроматографируют на двуокиси кремния ( с предварительным элюированием 1% триэтиламином в гексане), и с элюированием смесью 1:1 диэтиловый эфир:гексан. Получают бут-3-инил (3-н-пропилоксетан-3-ил)метилоксалат в виде бесцветного масла (7,0 г).

(II). Бут-3-иниловый эфир 4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2, 2]октан-1-карбоновой кислоты получают из бут-2-инил(3- н-пропилоксетан-3-ил)метилоксалата по методике, описанной в примере 1.

Пример ХХIII. N-(проп-2-инил)-4-н-пропил-2,6, 7-триоксибицикло [2,2,2] октан-1-карбоксамид
(I). Этиловый эфир 4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло [2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты получают из 3-оксиметил-3-н-пропилоксетана и этилоксалилхлорида (поставляемого фирмой Aldrich ) по методике, описанной в примере 1 (бесцветное твердое вещество, т.пл. 70^oС).

Масс-спектр (химическая ионизация): M+1, 231.

(II). Раствор, содержащий этиловый эфир 4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2]октан-1-карбоновой кислоты (0,12 г) и 2-провиниламин (0,5 мл), и метанол (20 мл) выдерживают при 20^oС в течение 4 дней. Раствор упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на глиноземе, используя в качестве элюента смесь дихлорметан:насыщенный аммиаком гексан 2:3.

N-(проп-2-инил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан-1-карбоксамид получают в виде бледно-желтого твердого вещества (0,12 г).

Пример ХХIV. Проп-2-иниловый эфир 2- 4-н-пропил-2, 6,7- триоксабицикло[2.2.2]октан-1-ил уксусной кислоты
(I). Этил 2- 4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] окт-1-ил ацетат получают из этиламонийхлорида и 3-оксиметил-3-н-пропилоксетана по методике, описанной в примере 1.

(II). Смесь, состоящую из этил 2-n-4-н-пропил-2,6,7- триоксабицикло[2,2,2] окт-1-ил ацетата (0,48 г) и гидроксида натрия (0,35 г) в метаноле (10 мл) и воды (2,0 мл) перемешивают при температуре 20^oС в течение 3 часов. Прибавляют гранулированную двуокись углерода (10 мл), а затем смесь упаривают досуха. Сырой 2- 4-н-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2,2,2] окст-1-ил ацетат натрия используют без дополнительной очистки.

(III). Смесь, состоящую из 2- 4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] окт-1-ил ацетат (1,0 г) и бромистый пропаргил (1,8 мл из 80% раствора в толуоле, поставляемого фирмой Aldrich) в сухом диметилформамиде (30 мл), перемешивают при 20^oС в течение 24 часов. Прибавляют воду, и водную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток хроматографируют на двуокиси кремния (предварительно элюированный смесью дихлорметан:гексан, содержащий 3% триэтиламин, 1:3) и элюируют смесью из дихлорметана и 3% триэтиламина в гексане 1:3. Проп-2-инил 2-n-4-н-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2,2,2] окт-1- ил ацетат получают в виде бесцветного твердого вещества (0,45 г).

Пример ХХV. 1-(бут-3-инилтиометил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2]октан
(I). Бут-3-инилметансульфонат получают из бут-3-ин-1-ола по методике, описанной в стадии (I) примера 1.

(II) 2-(Бут-3-инилтио)уксусная кислота
Метод А.

Тиогликолевую кислоту (6,0 г) прибавляют к перемешанному раствору гидроксида натрия (8,0 г) в этаноле (50 мл). Прибавляют бут-3-инилметансульфонат (7,4 г), и смесь перемешивают при 20^oС в течение 24 часов. Реакционную смесь выливают в воду и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Водно-щелочные экстракты подкисляют соляной кислотой, и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученное масло перемешивают в сухом диметилформамиде (100 мл) и прибавляют безводный карбонат натрия (15 г). Прибавляют йодистый метил (7,0 мл), и реакционную смесь затем перемешивают при 20^oС в течение 3 дней. Прибавляют воду, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток хроматографируют на двуокиси кремния с элюированием смесью диэтиловый эфир:гексан 1:4. Получают метиловый эфир 2-(бут-3-инилтио)уксусной кислоты в виде бесцветного масла (1,2 г) (как примесь присутствует незначительное количество метилового эфира 2-(буту-3-ин-1-илтио) пропионовой кислоты). Смесь, состоящую из метил 2-(бут-3- инилтио)ацетата (0,6 г) и раствора гидроксида натрия (20 мл, 2 н. 1:1 метанол:вода), перемешивают в течение 24 часов при 20^oС. Прибавляют воду, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Водно-щелочные экстракты подкисляют соляной кислотой и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривают в вакууме. Получают 2-(бут-3-инилтио)уксусную кислоту в виде бесцветного масла (0,5 г). Присутствует незначительное количество 2-(бут-3-инилтио)пропионовой кислоты.

2-(бут-3-ин-1-илтио)уксусная кислота
Метод В.

2-(бут-3-инилтио)уксусную кислоту получают из тиогликолевой кислоты и бут-3-инилметансульфоната по методике, описанной в стадии (I) примера ХIII.

(III). 1-(бут-3-инилтиометил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан получают из 2-(бут-3-инилтио)уксусной кислоты и 3-оксиметил-З-н-пропилоксетана по методике, описанной в примере 1.

4-трет-бутил-1-(бут-3-инилтиометил)-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан получают из 2-(бут-3-инилтио)уксусной кислоты и 3-трет-бутил-3-оксиметилоксетана по методике, описанной в примере 1. Присутствует незначительное количество 4-трет-бутил-1-[ 1-(бут-3-инил-1-илтио)этил]2,6,7-триоксабицикло [2,2,2]октана.

Пример ХХVI. N-(проп-2-инил)-2-(4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] окт-1-ил)ацетамид
К перемешанному раствору этилового эфира 2-(4-н-пропил-2, 6,7-триксабицикло[2,2,2] -окт-1-ил)уксусной кислоты (300 мг) (пример ХХIV) в метаноле (5 мл) прибавляют 2-пропиниламин (2,0 мл), а затем цианистый натрий (20 мг). Смесь перемешивают в течение 12 часов при 70-80^oС. Прибавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты сушат над безводным сульфатом магии и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния с использованием градиентного элюирования смесью этилацетат:гексан с 1% триэтиламином.

N-(проп-2-инил)-2-(4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло [2,2,2] окт-1-ил)ацетамид получают в виде желтоватого масла (122 мг).

ГЖХ: ОУ-17 при 245^oС дает один пик.

Пример ХХVII. 1-(1-метилгекс-5-инил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2]октан
(I). Используя строго ту же методику, которая описана в стадии (I) примера II, пент-4-инилметансульфонат (37,8 г) получают из метансульфонилхлорида (22 мл), триэтиламина (44 мл) и пент-4-ин-1-ола (получен по cинтезу Lancaster 20 г.)
(II). Раствор диэтилового эфира метилмалоновой кислоты (производимого Aldrich Chemical Company, 35,6 мл) в сухом тетраридрофуране (200 мл) прибавляют по каплям к перемешанной суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 9,1 г) в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота. Когда закончат введение, смесь нагревают с орошением в мягких условиях в течение 1 часа, а затем охлаждают, прежде чем ввести раствор пент-4-инилметансульфоната (35,2 г) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную в результате смесь нагревают до мягкого орошения в течение еще 2 часов. Весь используемый растворитель затем отгоняют в вакууме, а остаток разделяют на слои диэтилового эфира и воды. Органическую фазу отделяют и промывают водой и солевым раствором до просушки над безводным сульфатом магния и упаривания при пониженном давлении. После перегонки получают диэтиловый эфир 2- метил-2-(пент-4-инил)малоновой кислоты (45,8 г) в виде бесцветного масла (т. кип. 92-97^oС, давление 0,5 мм Hg).

ГЖХ: ОУ-17 с программированием в интервале 120-210^oС дает один пик.

(III). Смесь, состоящую из диэтилового эфира 2-метил-2- (пент-4-инил)-малоновой кислоты (11 г) и гидроксида калия (15 г) в 95% этаноле (150 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, а затем доводят до комнатной температуры 15 минут. Весь растворитель отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в воде. Полученный водный слой промывают дихлорметаном, подкисляют концентрированной кислотой до pН 1, и затем экстрагируют свежим дихлорметаном. Органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 2-метил-2-(пент4-инил)малоновую кислоту в виде бледно-желтого масла (6,7 г).

(IV). Смесь, состоящую из 2-метил-2-(пент-4-инил)малоновой кислоты (5,7 г) и закиси меди (0,22 г) в ацетонитриле (150 мл), нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4,25 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, к остатку прибавляют воду, а затем для гидролиза солей меди достаточное количество концентрированной соляной кислоты. Полученную водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром, и органические экстракты промывают водой и солевым раствором. Сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 2-метилгепт-б-иновую кислоту (3,6 г) в виде бесцветного масла после перегонки (т.кип. 150-165^oС, 0,5 мм Hg)
(V). Согласно методике, описанной на стадиях (V) и (VI) примера 1, из 2-метилгепт-6-иновой кислоты и 3-оксиметил-3-н-пропилоксетана получают 1-(1-метилгекс-5-инил)-4-пропил-2, 6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан.

ГЖХ: ОУ-17 при 200^oС дает один пик.

Аналогичным способом получено, кроме того, следующее соединение:
4-трет-бутил-1-(1-метилгекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло [2,2,2]октан.

В соответствии с методикой, описанной в примере IV, получают 1-(1-метилгекс-5-инил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2]октан-3-карбонитрил.

Пример ХХVIII. Метил 7-(4-н-пропил-2,6, 7-триоксабицикло [2,2,2]окт-1-ил)гепт-2-инат
(I). н-Бутиллитий (5,2 мл, 1,6 М раствор в гексане) прибавляют к раствору, содержащему гепт-6-иновую кислоту (0,5 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) с перемешиванием при -70^oС в атмосфере азота. Полученную смесь выдерживают при -70^oС в течение 0,25 часа, прибавляя метиловый эфир хлоругольной кислоты. Полученный раствор перемешивают при -70^oС еще 0,5 часа, а затем нагревают до комнатной температуры в течение 0,5 часа. После этого прибавляют воду (5 мл), и весь используемый растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток разводят водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу отделяют, подкисляют до pН 1 концентрированной соляной кислотой, а затем повторно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают солевым раствором с последующим просушиванием над безводным сульфатом магния и упариванием в вакууме. Остаток очищают путем перегонки (при медленном кипении, давление 0,5 мм Hg). При температуре 220^oС отгоняют 1-метиловый эфир 1,8-окт-2-индикислоты в виде коричневого масла (183 мг).

Масс-спектр (проба) (химическая ионизация): M+1, 185.

(II). По методике, описанной в стадии (V) и (V1) примера 1, из 1-метилового эфира 1,8-окт-2-индикислоты и 3-оксиметил-3-н-пропилоксетана получают метиловый эфир 7-(4-пропил-2, 6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт-1-ил)гепт-2-иновой кислоты.

Пример XXIX. 1-(гекс-5-инил)-3-метил-4-н-пропил-2-окса-6,7 дитиабицикло[2,2,2]октан
(I). Раствор 2, 2-ди-(бензилтиометил)-пентан-1-ола (1,0 г, пример XI) в сухом дихлорметане (10 мл) прибавляют к перемешанной суспензии, содержащей хлорхромат пиридиния (1,8 г) и безводный ацетат натрия (0,11 г) в сухом дихлорметане (25 мл) при 0^oС в потоке азота. Реакционную смесь нагревают до 20^oС, а затем перемешивают в течение 2 часов. Прибавляют сухой диэтиловый эфир, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Эфирные экстракты декантируют, а остаток промывают дополнительными порциями диэтилового эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняют в вакууме. Остаток очищают на двуокиси кремния с древесным углем, при элюировании диэтиловым эфиром. Получают 2,2-ди-(бензилтиометил)пентаналь в виде бледно-желтого масла (0,27 г).

Масс-спектр (химическая ионизация): M+1, 359.

(II). Раствор 2,2-ди(бензилтиометил)пентаналя (3,54 г) в сухом диэтиловом эфире прибавляют по каплям к раствору, содержащему магнийметилиодид (полученный из йодистого метила) ( 1,2 мл) и магний (0,48 г) в сухом диэтиловом эфире (6% мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, а затем охлаждают. Прибавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония. Смесь затем перемешивают в течение 30 минут и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняют в вакууме. Получают 3,3-ди-(бензилтиометил) гексан-2-од в виде желтого масла (1,7 г).

Масс-спектр (химическая ионизация): M+1, 375.

1-(гекс-5-инил)-3-метил-4-н-пропил-2-окса-6,7-дитиабицикло [2,2,2]октан получают из 3,3-ди-(бензилтиометил)гексан-2-ола по методике, описанной в примере XI.

Пример XXX. 1-(2-метилгекс-5-инил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2]-октан-3-карбонитрил
(I). 1-4-Диметилциклогекс-1-ен (12 г) (см. Beilstein, 5, 74) растворяют в сухом дихлорметане (120 мл), и полученный раствор перемешивают при -70^oС. Через раствор пропускают поток озона в течение 3 часов. Затем раствору дают немножко нагреться, и далее выливают в раствор перекиси водорода в воде (600 мл 3% раствора). Дихлорметан удаляют в вакууме, и смесь энергично перемешивают при 20^oС в течение 48 часов. Далее смесь подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисляют 10% соляной кислотой, а затем экстрагируют диэтиловым эфиром. После просушивания над безводным сульфатом магния, оба эфирных экстракта упаривают в вакууме. Оба остатка содержат органическую кислоту и альдегид. Соединенные осадки (3,5 г) перемешивают в сухом диметилформамиде (30 мл) и прибавляют бихромат пиридиния (17,4 г). Смесь перемешивают при 20^oС в течение 24 часов, а затем разводят диэтиловым эфиром (50 мл). Эфирные экстракты декантируют, и черный осадок промывают повторно большим количеством диэтилового эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают разбавленной соляной кислотой, водой, и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, и получают 3-метил-6-оксогептановую кислоту в виде желтого масла (2,45 г).

Масс-спектр (химическая ионизация): М+1, 159.

(II). 3-Mетил-6-оксогептановую кислоту (2,45 г) перемешивают в сухом диметилформамиде (60 мл) при 20^oС, а затем прибавляют безводный бикарбонат натрия (1,64 г). По каплям прибавляют этилиодид (5,4 мл), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. Смесь охлаждают, выливают в воду, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, водой, и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, используя в качестве элюента смесь диэтиловый эфир:гексан 1:4. Получают этиловый эфир 3-метил-6-оксогептановой кислоты в виде оранжевого масла (2,0 г).

Масс-спектр (химическая ионизация): M+1, 187.

(III). Используя методику, описанную в примере ХVIII, из этилового эфира 3-метил-6-оксогептановой кислоты получают 3-метилгепт-6-иновую кислоту.

(IV). 1-(2-Mетилгекс-5-инил)-4-н-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[ 2,2, 2]октан-З-карбонитрил получают из 3-метилгепт-6-иновой кислоты по методике, описанной в примере IV.

Используя в качестве исходного материала 3-метилгепт-6- иновую кислоту и 3-формил-3-(проп-2-енил)оксетан (см. пример ХVII) в соответствии с методикой, описанной в примере IV, получают 1-(2-метилгекс-5-инил)-4-(проп-2-енил)-2,6, 7-триоксабицикло[ 2,2, 2]октан-3-карбонитрил.

Пример XXXI. 1-(бут-3-инилоксиметил)-4-н-пропил-2,6,7- триоксабицикло[2.2.2]октан
(I). Метансульфонилхлорид (74,0 г) прибавляют по каплям в течение 30 минут к раствору 2-оксиметил-2-н-пропилпропан-1, 3-диола (28,0 г) в сухом пиридине (200 мл) в атмосфере азота при 0^oС. Смесь нагревают до комнатной темпеаатуры. После перемешивания в течение 18 часов смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют хлороформом (2 х 200 мл). Экстракты хлороформа промывают водой (2 х 100 мл), сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме с выходом твердого вещества коричневого цвета. Этот продукт перемешивают в простом диэтиловом эфире (200 мл) с получением 2-оксиметил-2-н-пропилпропан-1,3-диола триметансульфоната в виде белого твердого вещества (70,0 г, т.пл. 103,6^oС).

(II). Тритиокарбонат натрия (18,0 г) в воде (25 мл) прибавляют к раствору, содержащему триметансульфонат 2-оксиметил-2-н-пропилпропан-1, 3-диола (12,0 г) в диметилформамиде (100 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником (130^oС) в течение 4 часов с последующим охлаждением до комнатной температуры. После перемешивания в течение 18 часов медленно прибавляют в течение 30 минут раствор разбавленной серной кислоты (50 мл). Смесь экстрагируют хлороформом. Полученные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме с выходом коричневой жидкости. Прибавляют гексан (200 мл), а затем смесь промывают водой (3 х 50 мл). Сушат над безводным сульфатом магния и после упаривания получают масло янтарного цвета (6,8 г). Неочищенное масло (6,4 г) в диэтиловом эфире (10 мл) прибавляют по каплям к суспензии алюмогидрида лития (3,0 г) в диэтиловом эфире (100 мл) при скорости, достаточной для поддержания орошения. После завершения введения алюмогидрида лития смесь перемешивают еще 1 час, а затем осторожно прибавляют воду (3 мл). Вводят разбавленную серную кислоту (3 мл) и прибавляют воду (3 мл). Смесь фильтруют, твердый осадок промывают диэтиловым эфиром (50 мл), а затем объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания в вакууме получают 2-меркаптометил-2-н-пропилпропан-1,3-диол в виде бледно-желтого масла (5,3 г).

(III). Хлористый водород (газ) барботируют через суспензию параформальдегида (4,3 г) в бут-3-ин-1-оле (10,0 г) (фирмы Aldrich) и сухого дихлорметана (30 мл) при -20^oС в течение 30 минут. Смесь нагревают до комнатной температуры, а затем перемешивают еще 18 часов. Прибавляют холодную воду (30 мл), полученный органический слой отделяют, сушат над безводным хлоридом кальция, и после упаривания получают простой хлорметиловый эфир бут-3-инила в виде жидкости янтарного цвета (14,2 г).

(IV). Смесь 2-меркаптометил-2-н-пропилпропан-1,3-дитиола ( 2,3 г) и триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты (1,74 г) нагревают в сухом толуоле, содержащем паратолуолсульфокислоту (5 мг) и этанол, полученного отгонкой. После охлаждения прибавляют толуол (15 мл), и полученную смесь промывают водой (2 х 10 мл). После сушки над безводным сульфатом магния и упаривания в вакууме получают светло-желтое масло. Полученное масло экстрагируют диэтиловым эфиром (50 мл), и экстракты упаривают в вакууме с выходом белого твердого вещества. После очистки хроматографией на глиноземе, элюируя смесью дихлорметан-насыщенный аммиаком гексан 1:10, получают 4-н-пропил-2,6,7-тритиабицикло[2,2,2]октан в виде белого твердого вещества (0, 33 г, т.пл. 139^oC).

Масс-спектр (химическая ионизация): M+1, 207.

(V). н-бутиллитий (0,3 мл, 1,6 М раствор в гексане) прибавляют к раствору 4-н-пропил-2,6, 7-тритиабицикло[2,2,2] октана (0,1 г) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при -70^oС в атмосфере азота. Раствор перемешивают в течение 30 минут и прибавляют простой хлорметиловый эфир бут-3-инила (0,58 г) в сухом тетрагидрофуране (2,0 мл), реакционную смесь нагревают до 20^oС. Прибавляют воду (10 мл), а затем полученную cмесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния, и растворитель упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на глиноземе с элюированием смесью 1:10 дихлорметан:насыщенный аммиаком гексан.

Получают 1-(бут-3-инилоксиметил)-4-н-пропил-2,6, 7-тритиабицикло [2,2,2] октан в виде воскообразного твердого вещества (0,032 г).

Пример ХХХII. 1-[(E/Z)-гекс-3-ен-5-инил]-4-пропил-2,6,7- триоксабицикло[2,2,2]октан-3-карбонитрил
(I) Смесь (E/Z)-5-бромпент-4-еновой кислоты получают из диэтилового эфира малоновой кислоты и 1, 3-дибромпропена (смесь изомеров, фирмы Aldrich Chemical Company по методике, описанной в примере ХVI, стадии (I) и (II).

(II). По методике, описанной в стадиях (II) и (III) примера IV, из (Е/Z)-5-бромпент-4-еновой кислоты и 3-формил-З-н-пропилоксетана получают 1-[(E/Z)-4-бромбут-3-енил] -4- пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан-3-карбонитрил (в виде масла).

ГЖХ: ОУ-17 при 230^oС дает один пик.

Масс-спектр: M+1, 316, 318.

(III). Смесь, состоящую из 1-[(Е/Z)-4-бромбут-3-енил]-4- пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2, 2] октан-3-карбонитрила (500 мг), триметилсилилацетилена (0,45 мл), бис-трифенилфосфинпалладиевого дихлорида (30 мг) и иодида меди (5 мг) в сухом диэтиламине (10 мл), перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 часов. Затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и промывают водой и солевым раствором перед сушкой над безводным сульфатом магния и упариванием при пониженном давлении. Осадок очищают колоночной хроматографией на глиноземе с элюированием гексаном, содержащим 15% насыщенный аммиаком дихлорметан. Получают 4-пропил-1-[(E/Z)-6-(триметилсилил) гекс-3-ен-5-инил] -2,6,7-триоксабицикло[2,2, 2]октан-3-карбонитрил в виде бледно-желтого масла (365 мг).

ГЖХ: ОУ-17 при 250^oС дает два пика (E/Z -изомеры).

(IV). Фторид тетрабутиламмония (1,1 мл 1М раствора в тетрагидрофуране) прибавляют к перемешанному раствору 4-пропил-1-[( E/Z)-6-(триметилсилил)гекс-3-ен-5инил] -2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2]октан-3-карбонитрила (293 мг) в тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток разделяют на фазы диэтилового эфира и воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой и затем упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на глиноземе с элюированием гексаном, содержащем 15% насыщенным аммиаком дихлорметан. Получают 1-[(E/Z)- гекс-3-ен-8-инил]-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан3-карбонитрил в виде бесцветного масла (143 мг).

ГЖХ: ОУ-17 при 250^oС дает один пик.

Аналогичным способом из 1-[(E/Z)-4-бромбут-3-енил] -4- пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан-3-карбонитрила и требуемого концевого ацетилена (приведенного в скобках) получены следующие соединения:
1-[(E/Z)-7-метоксигепт-3-ен-5-инил] -4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2, 2]октан-3-карбонитрил (простой метилпропаргиловый эфир).

1-[(Е/Z)-7-оксигепт-3-ен-5-инил] -4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан-З-карбонитрил (пропаргиловый спирт).

Пример ХХХIII. 4-трет-бутил-1-[(Е)-гекс-1-ен-5-инил]-2,6,7- триоксабицикло[2,2, 2]октан-3-карбонитрил
(I). По методике, описанной в примере IV, стадия (I), пент-4-ин-1-ол (фирма Aldrich Chemical Company) превращают пент-4-иналь. Сырой продукт очищают перегонкой при медленном кипении (температура печи <65^oС, давление 15 мм Hg).

ГЖХ: ОУ-17 при 80^oС дает 1 пик.

(II). Смесь, состоящую из пент-4-иналя (1, 2 г) и (карбоксиметилен)трифенилфосфорана (5,1 г) в дихлорметане (20 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Раствор упаривают при пониженном давлении, и остаток экстрагируют гексаном. Нерастворимый продукт выделяют фильтрованием, и после упаривания растворителя получают желтое масло. Этиловый эфир (Е)-гепт-2-ен-6-иновой кислоты получают в виде бесцветного масла после перегонки при медленном кипении (температура печи 155^oС, 15 мм Hg).

ГЖХ: ОУ-17 при 120^oС дает два пика (95:5).

(III). Раствор этилового эфира (Е)-гепт-2-ен-6-иновой кислоты (1,8 г) в 50% водном растворе метанола, содержащем 5% гидроксид натрия, перемешивают при темпетатуре окружающей среды в течение ночи. Метанол удаляют при пониженном давлении, и полученную водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Водный слой подкисляют до pН 1 концентрированной соляной кислотой и повторно экстрагируют дихлорметаном. Указанные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и после упаривания в вакууме получают изомер (Е)-гепт-2-еи-6-иновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,3 г).

(IV). По методике, описанной в примере IV, стадии (II) и (III), из 3-трет-бутил-3-формилоксетана и (Е)-гепт-2-ен-6-иновой кислоты получают 4-трет-бутил-1-[(Е)-гекс-1-ен-5-инил] 2,6,7-триоксабицикло[2, 2,2]октан-3-карбонитрил.

ГЖХ: ОУ-17 при 220^oС дает два пика (95:5).

Пример ХХХIV. 4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан-1 карбоксальдегида оксима проп-2-инилэфир
(I). Раствор, содержащий этиловый эфир 4-пропил-2,6,7- -триоксабицикло[2,2,2] октан-1-карбоновой кислоты (5,0 r) (пример ХХIII) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), прибавляют по каплям к перемешанной суспензии алюмогидрида лития (1,86 г) в сухом диэтиловом эфире (160 мл) при 0^oС в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 1,5 часа, а затем при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Прибавляют по каплям с охлаждением водный раствор гидроксида натрия (25 мл 10% раствора). Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, а затем упаривают в вакууме.

Осадок, 1-оксиметил-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло [2, 2,2] октан, получают в виде белого криcталлического твердого продукта (3, 4 г, т. пл. 100-101^oС).

Масс-спектр (химическая ионизация): M+1, 189.

(II). 4-Пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан-1-карбоксальдегид получают из 1-оксиметил-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2]октана по методике, описанной в примере IV,стадия (I).

4-Пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан-1-карбоксальдегид получают в виде белого твердого вещества (1,7 г, т. пл. 117- 118^oС).

Масс-спектр (химическая ионизация): M+1, 187.

(III). Раствор, содержащий 1-карбоксальдегид 4-пропил-2, 6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан (1,0 г) в 1,2-диметоксиэтане ( 15 мл), прибавляют к перемешанной смеси, состоящей из хлористоводородного гидроксиламина (1,51 г) и карбоната натрия (2,29 г) в воде (10 мл), при 20^oС. Перемешивание продолжают в течение 12 часов.

Полученную смесь разводят диэтиловым эфиром, затем полученный органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, а затем упаривают в вакууме. Осадок, 4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2, 2] октан-1-карбоксальдегидоксим, получают в виде белого смолистого твердого вещества (0,8 г).

ГЖХ: ОУ-17 при 210^oС дает единичный пик.

Масс-спектр (химическая ионизация): M+1, 202.

(IV). К перемешанному раствору, содержащему 4-пропил-2, 6,7-триоксабицикло[2,2,2]-октан-1-карбоксальдегидоксим (0,52 г) в сухом метаноле (10 мл), прибавляют пропаргилбромид (0,44 мл 80% раствора в толуоле), а затем метилат натрия (0,141 г). Смесь перемешивают при 20^oС в течение 12 часов. Смесь затем выливают в воду, и полученную водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, а затем спаривают в вакууме. Остаток, желтое масло, очищают хроматографией на двуокиси кремния (обработанное предварительно гексаном с 1% триэтиламином), используя в качестве элюента смесь 4:1 этилацетат: гексан с 1% триэтиламином.

4-Пропил-2, 6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан-1-карбоксальдегида оксима проп-2-иниловый эфир получают в виде белого кристаллического твердого вещества (0,085 г, т.пл. 73-74^oС).

Пример ХХХV. 2-(4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]окт1-ил)этилбут-2-инат
(I). Раствор этилового эфира 2-(4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] окт-1-ил) уксусной кислоты (5,0 г) (пример ХХIV) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) прибавляют по каплям к перемешанной суспензии алюмогидрида лития (1,8 г) в сухом диэтиловом эфире (100 мл) при 0^oС в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при 0^oС в течение 1,5 часов. По каплям прибавляют водный раствор гидроксида натрия (25 мл 10% раствора) при охлаждении. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, и эфирные экстракты промывают водой, солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, а затем упаривают в вакууме. Остаток, 1-(2-оксиэтил)-4-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан получают в виде бесцветного масла (3,5 г), которое кристаллизуется при хранении в воскообразное твердое вещество с низкой точкой плавлении.

ГЖХ: ОУ-17 при 210^oС дает единичный пик.

(II). К перемешанному раствору 1-(2-оксиэтил)-4-пропил-2, 6, 7-триоксабицикло[2,2,2] октана (0,5 г) в сухом дихлорметане (20 мл) при 0^oС прибавляют 4-диметиламинопиридин (55 мг), а затем тетроловую кислоту (210 мг). Смесь перемешивают в течение 5 минут при 0^oС, затем порциями (100 мг) прибавляют дициклогексилкарбодиимид (520 мг) в течение 2 часов. Перемешивание продолжают при 20^oС в течение 12 часов. Прибавляют воду, и водную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают 10% раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магнии и упаривают в вакууме. Остаток получают в виде смолы, которую очищают хроматографией на двуокиси кремния с предварительным вымыванием гексаном, содержащим 1% триэтиламин при элюировании смесью 2:3 этилацетат:гексан с 1% триэтиламином.

2-(4-Пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] окт-1-ил)этилбут-2-инат получают в виде белого кристаллического твердого вещества (0,266 мг, т.пл. 80-81^oС).

Пример ХХХVI. 1-(гекс-5-инил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] октан
(I). Раствор триметилсилилацетилена (12,0 г,Aldrich) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) перемешивают при 0^oС в потоке азота, и по каплям прибавляют н-бутиллитий (76,5 мл 1,6 М раствора в гексане). Раствор перемешивают в течение 30 минут и прибавляют раствор 1-хлор-З-иодпропана (25,0 г) в сухом тетрагидрофуране (75 мл). Реакционную смесь нагревают до 20^oС и перемешивают в течение 18 часов. Полученную смесь выливают в воду, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме, а остаток перегоняют. Получают 5-хлор-1-триметилсилилпент-1-ин в виде бесцветного масла (12, 7 г, т.пл. 67-72^oС, 15 мм Нg).

(II) Смесь, состоящую из 5-хлор-1-триметилсилилпент-1-ина ( 13,5 г) и натрийиодида (29 г) в бутаноне (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов. Затем растворитель упаривают в вакууме, и остаток разделяют на фазы диэтилового эфира и воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой и солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом магнии. Растворитель удаляют при пониженном давлении с выходом 5-иод-1-триметилсилилпент-1-ин в виде бесцветного масла (19,3 г).

(III). н-Бутиллитий (19, 0 мл, 1,6 М раствор в гексане) прибавляют по каплям к перемешанному раствору N, N-диметилгидразон ацетона (2,6 г) (см.R. H.Wiley и др. G. Org. Chem. вып. 22, стр. 204, 1957 г.) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) при -70^oС в потоке азота. Полученный раствор перемешивают в течение 30 минут, и прибавляют по каплям раствор, содержащий 5-иод-1-триметилсилилпент-1-ин (8,1 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при -70^oС в течение 1 часа, нагревают до 0^oС и перемешивают еще 2 часа. Реакционную смесь охлаждают до -70^oС, и по каплям прибавляют вторую порцию н-бутиллития (19 мл, 1,6 М раствор в гексане). Смесь перемешивают при -70^oС в течение 15 минут, нагревают до 0^oС и перемешивают 30 минут. Прибавляют раствор, содержащий 5-иодметил-2,2-диметил-5-н-пропил-1, 3-диоксан (9,0 г, по Европатенту N 216625) в сухом тетрагидрофуране (30 мл). Полученную смесь перемешивают при 0^o С в течение 30 минут, а затем 48 часов при 20^oС. Растворитель отгоняют в вакууме, и остаток выливают в воду. Водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, а затем эфирные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографического разделения остатка на двуокиси кремния, используя в качестве элюента диэтиловый эфир:гексан 1:9, получают желтое масло, которое состоит из 2,2-диметил-5-(3-оксо-9-триметилсилилнон-8-инил)-5-н-пропил-1, 3-диоксана и 7-оксо-1-триметилсилилокст-1-ина в соотношении 3:1 (1,4 г). Вышеуказанную смесь в тетрагидрофуране (25 мл) и соляную кислоту (50 мл, 1н. раствор) интенсивно перемешивают при 20^o С в течение 1 часа. Тетрагидрофуран удаляют в вакууме, и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты сушат над сульфатом магния, и растворитель упаривают в вакууме. Получают 4-н-пропил-1-(6-триметилсилилгекс-5-инил)- 2,6-диоксабицикло[2,2,2] октан в виде бесцветного масла ( 1,6 г), которое используют без последующей очистки.

Масс-спектр (химическая ионизации): М+1, 309.

(IV). Раствор фторида тетрабутиламмония (1,0 М раствор, 4,0 мл) прибавляют к перемешанному раствору 4-н-пропил-1-(6- триметилсилигекс-5-инил)-2,6-диоксабицикло[2, 2,2] октана в сухом тетрагидрофуране (40 мл) при 20^oС, и полученную смесь перемешивают 1 час. Растворитель упаривают в вакууме, и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром с водой. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии на глиноземе с элюированием из смеси дихлорметан:насыщенный аммиаком гексан 1: 9, получают 1-(гекс-5-инил)-4-н-пропил-2,6-диоксабицикло[2,2,2]октан в виде бесцветного масла (0,45 г).

Пример ХХХVII. 1-[(Z)-1-фтор-3,3-диметилбут-1-енил] -4-пропил-2, 6,7-триоксабицикло[2,2, 2]октан-3-карбонитрил
(I). Смесь, состоящую из этилового эфира бромфторуксусной кислоты (25 г) (Flurochem) и триэтилфосфита (30 мл) нагревают до 150^oС в аппарате, приспособленном для дробной перегонки до прекращения образовании бромэтана. После перегонки остатка при пониженном давлении получают этиловый эфир диэтилфосфонфторуксусной кислоты в виде бесцветного масла ( 9,05 г, т.кип. 80-88^oС, давление 0,1 мм Hg).

(II). Раствор н-бутиллития (4,8 мл 1,6 М раствора в гексане) прибавляют к перемешанному раствору диизопропиламина (1,1 мл) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0^oС в атмосфере азота. Полученную смесь выдерживают при 0^oС в течение 0,5 часа, а затем охлаждают до -70^oС, прибавляя раствор этилдиэтилфосфонфторацетата (1,7 г) в тетрагидрофуране (5 мл). Через 0,5 часа при -70^oС, прибавляют чистый триметилацетальдегид (0,76 мл), и полученную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 5 часов. Затем добавляют воду (5 мл), и весь растворитель упаривают в вакууме при пониженном давлении. Остаток разделяют на слои диэтилового эфира и воды. Органический слой отделяют, промывают водой, 10% соляной кислотой и солевым раствором, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме. Получают этиловый эфир (2)- 2-фтор-4, 4-диметилпен-2-еновой кислоты в виде бледно-зеленого масла (1,0 г).

ГЖХ: ОУ-17 при 100^oС дает один пик.

(III). По методике, описанной в примере ХХХIII, стадия (III), из этил(Z)-2-фтор-4,4-диметилпент-2-ената получают (Z)-2- фтор-4,4-диметилпент-2-еновую кислоту.

(IV). По методике, описанной в примере IV, стадии (II) и (III) из 3-формил-3-н-пропилоксетана и (Z)-2-фтор-4,4-диметилпент-2-еновой кислоты получают 1-[(Z)-1-фтор-3,3-диметилбут1-енил] - -4-пропил-2,6, 7-триоксабицикло[2,2,2]октан-3-карбонитрил.

ГЖХ: ОУ-17 при 250^oС дает 1 пик.

Пример ХХХVIII. 4-Этоксиметил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2, 2]октан-З-карбонитрил
(I). К перемешанному раствору 5, 5-ди-(оксиметил)-2,2- диметил-1,3-диоксана (5,0 г) (Beilstein 19, 11, 93) в сухом диметилформамиде (50 мл) в атмосфере азота при 20^oС, прибавляют гидрид натрия (0,68 г, 80% дисперсия в масле). Cмесь перемешивают при 80^oС в течение 2 часов и охлаждают. Прибавляют этилиодид (4,4 г) в сухом диметилформамиде (40 мл), и реакционную смесь нагревают при 110^oС в течение 3 часов. Cмесь затем охлаждают и выливают в воду. Водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 2,2-диметил-5-этокcиметил-5-оксиметил-1,3- диоксан в виде бледно-желтого масла (1,2 г), которое используют без дальнейшей очистки.

(II). Смесь, состоящую из 2, 2-диметил-5-этоксиметил-5-оксиметил-1, 3-диоксана (15,0 г) и Амберлиста "15" (3,0 г) в метаноле (500 мл) с водой (10 мл) нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 часов. Смесь фильтруют, и фильтрат затем упаривают в вакууме.

Получают 2-этоксиметил-2-оксиметилпропан-1,3-диол в виде вязкого масла (10,5 г), которое используют далее без очистки.

(III). 4-Этоксиметил-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло [2,2,2] октан-З-карбонитрил получают из 2-этоксиметил-2-оксиметилпропан-1, 3-диола по методике, описанной в примере IV. Аналогичным образом получают 1-(гекс-5-инил)-4-метоксиметил-2, 6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан-3-карбонитрил.

Пример XXXIX. 4-трет-бутил-1-(гекс-5-инил)-2,6, -диокса-7- тиабицикло [2,2,2] oктан
4-трет-бутил-1-(гекс-5-инил)-2,6,-диокса-7-тиабицикло [2,2,2]oктан получают из триметилового эфира ортогепт-6-иновой кислоты и 2,2-ди(оксиметил)-3,3-диметилбутан-1-тиола (см. описание к Европатенту N 216625) по методике, описанной в указанном патенте.

Пример XI. 1-(3-метилгекс-5-инил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2]oктан-З-карбонитрил
(I). 2-Mетилпент-4-инилметанcульфонат получают из 2-метилпент-4-ин-1-ола по методике, описанной в примере II, стадия (I).

(II). Раствор диэтилмалоната (46 г) в сухом толуоле (500 мл) перемешивают при 0^oС в атмосфере азота. Прибавляют гидрид натрия (8,6 г 80% дисперсии в жидком парафине), соблюдая осторожность, и затем смесь перемешивают при 100^oС 1 час. Смесь охлаждают и прибавляют 2-метилпент-4-инилметансульфонат ( 10,2 г). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов. Затем смесь охлаждают, выливают в воду, и водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Избыток диэтилмалоната удаляют перегонкой при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния с элюированием 7,5% раствором диэтилового эфира в гексане. Диэтиловый эфир (2-метилпент-4-инил)малоновой кислоты получают в виде бесцветного масла (6, 5 г).

ГЖХ: ОУ-17 при 160^oС дает один пик.

Масс-спектр (химическая ионизация): М+1, 241.

4-Метилгепт-6-иновую кислоту получают из диэтилового эфира (2-метилпент-4-инил)малоновой кислоты по методике, описанной в стадиях (III) и (IV) примера ХХVII.

1-(3-Mетилгекс-5-инил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан-З-карбонитрил получают из 4-метилгепт-б-иновой кислоты и 3-формил-3-н-пропил-оксетана по методике, описанной в примере IV.

Используя стадии (II) и (III) примера XXX, а в качестве исходного продукта (3)-4-метил-6-оксогептановую кислоту (см.G. Am. Chem.Soc. вып. 85, стр. 937, 1963 г.) получают (S)-4-метилгепт-6-иновую кислоту.

1-[(S)-3-метилгекс-5-инил]-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2]октан-З-карбонитрил получают из (S)-4-метилгепт-6-иновой кислоты по методике, описанной в примере IV.

Из 3-изобутил-З-формилоксетана и 4-метилгепт-6-иновой кислоты получают 4-изобутил-1-(3-метилгекс-5-инил)-2,6,7- триоксабицикло[2,2,2] октан-З-карбонитрил.

Пример ХLI. 1-(трет-бутилтиометил)-4-н-пропил-2,6,7- триоксабицикло[2,2,2]октан-З-карбонитрил
В соответствии со стадиями (I) и (II) примера ХIII, используя в качестве исходного материала трет-бутилтиол и этиловый эфир бромуксусной кислоты, получают трет-бутилтиоуксусную кислоту.

1-(трет-бутилтиометил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октан-3-карбонитрил получают из трет-бутилтиоуксусной кислоты и 3-формил-3-н-пропилоксетана по методике, описанной в примере IV.

Пример ХLII. 1-(гепт-5-инил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло [2,2,2]октан
Раствор н-бутиллития (1,7 мл, 1М раствор в гексане) прибавляют по каплям к перемешанному раствору 1-(гекс-5-инил)-4- н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[2,2,2] октана (0,65 г) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) при 0^oС в потоке азота. Смесь перемешивают при 0^oС в течение 15 минут, а затем прибавляют йодистый метил (0,18 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0^oС в течение 1 часа, а затем упаривают в вакууме. Остаток разделяют на слои диэтилового эфира и воды. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магнии, а растворитель упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на глиноземе с элюированием смесью 1: 10 дихлорметан:насыщенный аммиаком гексан. Получают 1-(гепт-5-инил)-4-н-пропил-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2,2] oктан в виде бесцветного твердого кристаллического вещества (0,26 г) (содержащего 15% 2-(гекс-5-инил)-4-н-пропил-2, 6, 7-триоксабицикло[2,2,2]октана.

Пример ХLIII. 4-(2, 2-Дихлорциклопропилметил)-1-(гекс-5-инил)- 2,6,7-триоксабицикло[2,2,2]октан
(I). Триацетат 2-оксиметил-2-(проп-2-енил)пропан-1,3- диола (2,2 г) (пример ХVII) нагревают до 130^oС при перемешивании. Прибавляют трихлорацетат натрия (5,0 г) в течение 2 часов, а затем реакционную смесь нагревают до 155^oС в течение 24 часов. Эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния с элюированием смесью диэтиловый эфир-гексан 1:4.

Получают 2-(2, 2-дихлорциклопропилметил)-2-оксиметилпропан-1, 3-диола триацетат в виде бесцветного масла (1,4 г).

Масс-спектр (химическая ионизации): аммиак в качестве ионизирующего газа, М+18, 372.

(II). В соответствии с методикой, описанной в примере 1, стадия (I), из триацетата 2-(2, 2-дихлорциклопропилметил)-2- оксиметил-пропан-1,3-диола получают 2-(2, 2-дихлорциклопропилметил)- 2-оксиметилпропан-1,3-диол.

(III). Согласно методике, описанной в примере VI, метод 2, из 2-(2,2-дихлорциклопропилметил)-2-оксиметилпропан-1,3-диола и триметилового эфира ортогепт-6-иновой кислоты получают 4-(2,2-дихлорциклопропилметил)-1-(гекс-5-инил)-2,6,7-триоксабицикло[ 2,2, 2]октан.

Составы
1. Эмульгируемый концентрат
Соединение формулы (I) 10,00
Этилан КЕО 20,00
Ксилол 67,50
Бутилированный гваякол 2,50
Всего 100,00
2. Смачиваемый порошок
Соединение формулы (I) 25,00
Аттапульгит 69,50
Изопропилбензолсульфонат натрия 0,50
Натриевая соль конденсированной нафталинсульфокислоты 2,50
Бутилированный окситолуол 2,50
Всего 100,00
3. Дуст (порошок)
Соединение формулы (I) 0,50
Бутилированный гваякол 0,10
Тальк 99,40
Всего 100,00
4. Приманка
Соединение формулы (I) 40,25
Ледяной сахар 59,65
Бутилированный окситолуол 0,10
Всего 100,00
5. Лак
Соединение формулы (I) 0,1
Бутилат пиперонила 0,5
Бутилированный гваякол 10,1
Высокоароматический уайт-спирит 92,0
Всего 100,00
6. Аэрозоль
Соединение формулы (I) 0,30
Бутилированный гваякол 0,10
1,1,1-трихлорэтан 4,00
Непахнущий керосин 15,60
Арктон 11/12, 50:50 смесь 80, 00
Всего 100,00
7. Спрэй (раствор для опрыскивания)
Соединение формулы (I) 0,1
Бутилированный гваякол 0,1
Ксилол 10,0
Непахнущий керосин 89,8
Всего 100,00
8. Спрэй с усиливающим действием
Соединение формулы (I) 0,1
Бутилат пиперонила 0,5
Бутилированный гваякол 0,1
Ксилол 10,1
Непахнущий керосин 89,2
Всего 100,00
Биологическая активность
Не ограничивая объема, следующие примеры иллюстрируют пестицидную активность соединений формулы (I).

Испытания на действие растворов для опрыскивания
Активность соединений предлагаемого изобретения испытывали при растворении заявленных соединений в ацетоне (5%), а затем разведении полученного раствора в смеси вода: Synperonic (94,5:0,5%) для получения водной эмульсии. Затем указанный раствор используют для обработки следующих вредителей-насекомых.

Musca domestica
20 женских особей помещают в картотонный цилиндр с сеткой по обеим сторонам. Через сетку на насекомых распыляют раствор, содержащий испытуемое соединение. Через 48 часов при 25^oС оценивают летальность.

Следующие соединения проявляют активность при <1000 ч/млн: 4, 5, 14, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 28, 32, 43, 44, 45, 50, 53, 54, 56, 69, 71, 72, 76, 77, 82, 88, 89.

Следующие соединения проявляют пестицидную активность при <200 ч/млн: 6, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 29, 30, 31, 33, 34, 46, 47, 48, 52, 57, 58. 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 68, 74, 75, 78, 79, 80, 81, 83, 84, 85, 90. Sitophilus granaris и Tribolium castaneum 20 имаго Sitophilus и Tribolium прибавляют к 10 г пшеницы, зерна которой предварительно обработаны 2 мл раствора, содержащего предлагаемые соединения. Смертность оценивают через 6 дней при 25^oС.

Следующие соединения проявляют пестицидную активность против Sitophilus granaris при < 1000 ч/млн: 7, 10, 19, 22, 23, 25, 26, 27, 32, 43, 44, 50, 56, 69, 82, 85, 89, 90.

Следующие соединении проявляют активность против Sitpphilus granaris при расходе < 200 ч/млн: 3, 4, 5, 6, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 29, 30, 31, 33, 34, 45, 47, 48, 53, 54, 57, 58, 60, 61, 62, 68, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81.

Следующие соединения проявляют активность против Tribolium castaneum в дозе < 1000 ч/млн: 4, 6, 10, 14, 17, 33, 53, 57, 58, 65, 71, 76, 79, 82, 84.

Следующие соединения проявляют активность в качестве пестицидов против Tribolium castaneum при < 200 ч/млн: 9, 12, 15, 16, 34, 46, 63, 74, 75.

Myzus persicae
10 имаго Myzus помещают на пластинку листка китайской капусты. Через 24 часа листовую пластинку опрыскивают раствором, содержащим испытуемое соединение. Смертность оценивают через 2 дня при 25^oС.

Следующие соединения проявляют пестицидную активность при дозе < 1000 ч/млн: 4, 9, 17, 37, 46, 53, 56, 60, 71, 77, 78, 79, 80, 81, 84.

Следующие соединения проявляют пестицидную активность в дозе < 200 ч/млн: 6, 45, 47, 48, 57, 58, 59, 62, 63, 74, 75, 76.

Plutella xylostella
7 личинок Plutella oпрыскивают раствором, содержащим испытуемое соединение, и помещают на листок китайской капусты, который опрыскан аналогичным образом испытуемым соединением, и которому дают высохнуть. В альтернативном варианте 8-10 личинок Plutella помещают на пластинки листьев и опрыскивают раствором, содержащим испытуемое соединение. Процент смертности подсчитывают через 2 дня при 25^oС.

Следующие соединения проявляют пестицидную активность при < 1000 ч/млн: 15, 16, 25, 29, 31, 33, 34, 35, 48, 55, 56, 58, 59, 65, 68, 71, 75, 77, 78, 79, 80, 81, 83, 85, 87.

Следующие соединения проявляют активность при дозе < 200 ч/млн: 9, 12, 13, 46, 47, 57, 74.

Tetranychus urticae
Пластины листьев, содержащие смешанную популяцию Tetranuchus urticae, oпрыскивают раствором испытуемого соединения. смертности оценивают через 2 дня при 25^oС.

Следующие соединения проявляют активность в дозе < 1000 ч/млн: 78, 81, 83, 90.

Следующие соединения проявляют пестицидную активность в дозе < 200 ч/млн: 60, 80.

Дополнительные испытания на действие раствора для опрыскивания
Пестицидная активность предлагаемых соединений была исследована дополнительно. Соединения растворяют в ацетоне (75%) и затем прибавляют воду. Далее указанный раствор используют для опрыскивания следующих насекомых-вредителей: Aphis fabae
Смешанную популяцию Aphis fabae испытывали на листьях настурции.

Следующие соединения проявляют пестицидную активность в дозе < 1000 ч/млн: 4, 6, 13, 16, 17, 25, 26, 29, 30, 31, 33, 46, 47, 50, 54, 63, 65.

Macrosteles fascifrans
Имаго Macrosteles fascifrans испытывали на ростках пшеницы.

Следующие соединения проявляют активность в дозе < 1000 ч/млн: 6, 9, 13, 16, 17, 23, 25, 26, 29, 31, 33, 34, 46, 47, 64, 65, 68.

Tetranychus urticae
Смешанную популяцию Tetranychus urticae испытывали на листьях бобовых. Следующие соединения проявляют активность в дозе < 1000 ч/млн: 5, 9, 16, 30, 33, 31, 46, 47, 50, 65, 68.

Diabrotica undecimpunctata в третьей стадии развития подвергают испытанию на фильтровальной бумаге.

Следующие соединения проявляют пестицидную активность в дозе < 1000 ч/млн: 3, 4, 5, 6, 13, 16, 17, 23, 25, 26, 29, 30, 31, 33, 34, 46, 47, 53, 63, 65, 68.

Испытания на местное применение
Активность предлагаемых соединений против неанестезированной женской особи обыкновенной мухи Musca domcstica (WRL -линии) показана при местном применении на испытуемом насекомом раствора, содержащего испытуемое соединение и бутилат пиперонила в бутаноне. Смертность оценивают через 48 часов.

Следующие соединения проявляют пестицидную активность в дозе 1 мкг: 9, 10, 11, 12, 13, 15, 17, 29, 30, 31, 33, 34, 47, 52, 63, 64, 68, 83, 84, 85.

Активность предлагаемых соединений против анестезированной мужской особи Periplaneta americana продемонстрирована при местном применении на испытуемом насекомом раствора, содержащего испытуемое соединение в бутаноне. Смертность оценивают через 6 дней.

Следующие соединения проявляют активность в дозе < 50 мкг: 2, 6, 16, 17, 25, 31, 39, 83.

Пестицидную активность предлагаемых соединений против анестезированной мужской особи Blattelba germanica продемонстрирована путем местного применения на испытуемом насекомом раствора, содержащего испытуемое соединение в бутаноле.

Смертность определяют через 6 дней.

Следующие соединения проявляют пестицидную активность в дозе < 5 мкг: 6, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 20, 29, 30, 31, 33, 34, 45, 46, 48, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 71, 72, 74, 75, 83 84, 90.

Нематоцидная активность
Meloidogyne incognita
Отобранные соединения предлагаемого изобретения анализировали на только что вылупившейся нематоде Meloidogyne incognita 2. Испытуемый раствор, содержит смесь 1% ацетона со 100 ч/млн ТритонаX-100. Нематоцидную активность определяют через 24 часа.

Следующие соединения проявляют активность в дозе < 100 ч/млн; 6, 16, 17, 26.

Токсичность относительно млекопитающих
Токсичность предлагаемых соединений устанавливают при оральной интубации мыши Cbarles River CDL, голодавшей 3 часа. Импытуемые соединения вводят в виде растворов в ДМСО в дозе 200 мг/10 мл/кг, 20 мг/10 мл/кг и 2/мг/10 мл/кг. Токсичность определяют через 14 дней после приема.

Следующие соединения проявляют токсичность с LD₅₀ 200 мгкг^-1.

17, 60.

Следующие соединения проявляют токсичность с LD₅₀ в интервале 20-200 мгкг^-1.

16,75
Результаты сравнительных испытаний соединений настоящего изобретения (соответствуют Европейской патентной заявке 300297) с соединениями в Европейских патентных заявках 152229, 211598, 216624 и 216625
Прилагаемая таблица V показывает значения ppm (частей на млн), при которых соединения являются активными.

(А). За исключением соединений 9, 83 и 14, все соединения в заявке на Европатент N 300297 являются активными в отношении цикадки, однако ни одно из соединений в предшествующих патентах (патентах Европейского ведомства N 211598, 216624 и 216625) не проявляет данную активность.

(В). Все соединения в Европатенте N 300297 являются активными в отношении тли бобовой, однако только два соединения в предшествующих патентах проявляют данную активность.

(С). Все соединения в Eвропатенте N 300297 являются активными в отношении блошки длинноусой, однако только некоторые соединения в предыдущих патентах проявляют эту активность. Во вторичных испытаниях соединения Европатента N 300297 в основном являются более активными.

Di Diabrotica undecimpunctata (блошка длинноусая)
Ма Macrostiles fascifrans (цикадка)
Аp Aphis fabae (тля бобовая)
Тu Tetranychus urticae (клещик паутинный двупятнистый)
Sg Sitophilus granaris (взрослые (каландрины)
Тc Tribolium castaneum взрослые (мучной хрущак)
Рх Plutelia xylostella личинки (моль капустная)
Мp Myzus persicae взрослые (тля персиковая)
Вg Blattella germanica взрослые (таракан рыжий)
Md Musca domesfica взрослые (муха комнатная)
(U) несинергизировано под действием пиперонилбутоксида.

Обычно испытания на Вlаttеllа несинергизированы и испытания на Мusса несинергизированы. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ТТТ7 ТТТ8 ТТТ9 ТТТ10 ТТТ11 ТТТ12 ТТТ13 ТТТ14 ТТТ15 ТТТ16 ТТТ17 ТТТ18 ТТТ19 ТТТ20 ТТТ21 ТТТ22 ТТТ23 ТТТ24 ТТТ25 ТТТ26 ТТТ27 ТТТ28 ТТТ29

Реферат

Использование: в сельском хозяйстве в качестве пестицидов, особенно против членистоногих вредителей. Сущность: продукт-гетероциклоалканов ф-лы I с определенными значениями радикалов. Структура соединения ф-лы I приведена в тексте описания. 5 табл.

Формула

Производные гетеробициклоалканов формулы

где Y и Y1 O или S;
Z CH₂O или CH₂S;
R¹ водород;
R² водород или C₁-C₃-алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена или цианогруппой;
АХ содержит от 4 до 20 атомов углерода, где Х водород, А прямой или разветвленный C₂ -C₁₂-алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆-алкинилом, C₁-C₆ -алкинилоксигруппой, C₁-C₆-алкинилтиогруппой, C₁ -C₆ -алкинилоксииминогруппой или C₁-C₆-алкинилоксикарбонильной группой; C₂ -C₆ -алкенил, незамещенный или замещенный атомом галогена; C₂-C₁₂-алкенил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой, C₁-C₆ -алкоксигруппой или Si(CH₃)₃ группой; C₁-C₆ -алкинилоксикарбонил; N-(C₁-C₆алкинил)-карбамоил или N-(C₁-C₂алкинил)ацетамидогруппа;
R C₁-C₆-алкил, незамещенный или замещенный C₂-C₆-алкилоксигруппой, C₂-C₆-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил, незамещенный или замещенный атомом галогена.

Приоритет по признакам:
22.07.87 при Y и Y¹ O или S, Z CH₂O или -CH₂S, R¹ водород, R² водород или C₁-C₃алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена или цианогруппой, R C₁-C₆алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆алкоксигруппой; C₂ -C₆-алкенил; C₃-C₆-циклоалкил, незамещенный или замещенный атомом галогена, Х - водород, А прямой или разветвленный C₂-C₁₂-алкил, незамещенный или замещенный C₁-C₆-алкинилом или C₁-C₆-алкинилкарбонильной группой, C₂-C₁₂-алкенил, незамещенный или замещенный C₁-C₆-алкоксигруппой или Si(CH₃)₃группой;
07.10.87 при Х, Y, Y¹, Z, R, R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, А C₂-C₆алкенил, незамещенный или замещенный атомом галогена;
26.04.88 при X, Y, Y¹, Z, R, R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, А C₂-C₆ -алкенил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой; C₂-C₆алкинилоксикарбонил; N-(C₁-C₆ -алкинил)карбомоил или N-(C₁-C₆ -алкинил)ацетоамидогруппа.

21.07.88 при остальных значениях А.

Авторы

Джон Бернард Вестон[GB]

Джон Патрик Ларкин[GB]

Ян Гарольд Смит[GB]

DZHON BERNARD VESTON

DZHON PATRIK LARKIN

YAN GAROLD SMIT

DZHON BERNARD VESTON

DZHON PATRIK LARKIN

YAN GAROLD SMIT

Патентообладатели

ROUSSEL UCLAF

RUSSEL-YUKLAF

Заявители

Руссель-Юклаф (FR)

ROUSSEL UCLAF

RUSSEL-YUKLAF

СПК: A01N43/90 A01N47/06 A01N47/48 A01N55/00 A01N55/04 A61P33/10 C07C321/04 C07D305/06 C07D305/08 C07D493/00 C07D493/08 C07D495/08 C07D497/08

МПК: A61K31/38 A61K31/335 A61P33/10 A01P7/02 A01P7/04 A01P5/00 A01N47/06 A01N47/48 A01N43/24 A01N43/90 A01N55/00 A01N55/04

Публикация: 1996-07-20

Дата подачи заявки: 1992-05-05

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь