(-)-1-( @ -амино- @ -цианофенил)-2-изопропиламиноэтанол или его физиологически переносимая кислотно-аддитивная соль, обладающие @ -миметическим и улучшающим функции животных действиями - RU2002737C1
Код документа: RU2002737C1
Описание
3
§
Изобретение относится к новому произ- получаемого раствора в энантиомерное ос- водному эминоэтанола, обладающему цен- нование, которое известными приемами ными фармакологическими свойствами, в можно переводить в физиологически перечастности к (-)-1- (4,-амино-3 ,-цианофенил)- носимую соль путем обработки неорганиче- 2-изопропиламиноэтанолу и его физиологи- 5 ской или органической кислотой. В качестве чески переносимой кислотно-аддитивной кислоты можно использовать, например, со- соли.ляную, бромистоводородную, серную, фосИзвестно , что рацематические и оптиче- форную, фумаровую, янтарную, молочную, ски активные соединения общей формулылимонную, винную или малеиновую кислоЮ ту.
Нижеследующие примеры поясняют получение изомера согласно изобретению.
CH-CHrNH-CH-0-U (ППример 1.(-Ж4-Амино-3 -цианофе Iз , нил)-2-изопропиламиноэтанол.
ОНСЬЦ15 а)50г(0,23моль)1-(4|-амино-3|-ципчофе3нил )-2-изопропиламиноэтанола и 82,4 i - 0,23 моль) (+ )-0,0,-дибензоил-Г винной кислоты
где RI - водород, атом галогена или цианог-при размешивании и при температуре 25руппа;28°С растворяют в 500 мл метанола, размеЙ2 - фтор, трифторметил, нитрогруппа 20щенного в трехгорлой колбе емкостью 1 я. По
или цианогруппа;истечении 1-2 мин из прозрачного раствора
Ra - а л кил с 3-5 атомами углерода, окси-выкристаллизовывается левовращающийся лалкил с 3-5 атомами углерода в алкильнойдизстереомерный гидрогентартрат. Продол- части, циклоалкил с 3-5 атомами, углерода,жают перемешивать в течение примерно 2 ч, НЗ, 4-метилендиоксифенил)-2-пропил или 25затем кристаллизат отсасывают, промывают Цп-оксмфения)-2-пропил, и их физиологи-небольшим количеством метанола и сушат в чески переносимые кислотно-аддитивныесушильном шкафу при температуре 50°С. соли обладают, в частности, аналгетически-Выход 44 г (66,5% теории); т.пл. 140- ми, спазмолитическими в отношении матки141° С.
и бронхов, а также противоспастическими 30 б) 42 г получаемого на стадии а) гидрогенсвойствами , в частности /3 2 -миметически-тартрата при размешивании и при температу&и и/или р 1 -блокирующими свойствами.ре кипения растворяют в 550 мл метанола в
Согласно приведенному примеру Н41,-трехгорлой колбе емкостью 1 л. Горячий расамино-3 ,ч|иано-фенил}-2-изопропиламиноэтвор фильтруют до прозрачности в фильтртанол получают в виде рацемата с т.пя. 159-35прессе емкостью 2 л, снабженном фильтром
161°С. Данныхпоегобиологическойактивно-Зайтц-ЭК. Фильтрат в слабом вакууме сгущают сти не приводится. Получение энантиомеров , до объема примерно 100-150 мл, получаемую
данного соединения не описывается. В ре кристаллическую суспензию перемешивают
аультэте собственных опытов было выявлено при температуре 25-28°С примерно в течение
что биологическая активность Н.-амино-З1,- 40часа. Криствляизат отсасывают, промывают
цмано-фенил)-2-изопропиламиноэтанола внебольшим количеством метанола и сушат в
виде рацемата не является полностью удов-сушильном шкафу при температуре 50°С. летеорительной.Выход 35,7 г (85%, в пересчете на исЗадачей изобретения является получе-пользуемый гидрогентартрат); т.пл. 140ние нового эминоэтанола с лучшей активно- 45141°С.
стью. по сравнению с вышеприведеннымв) (-)-1-(4-амино-3-цианофенил)-2-изорацематом . Эта задача решается {-НЧ4-пропиламиноэтанол. амино-3 -циано-фенил)-2-изопропилами-35,7 г получаемого на стадии б) гидро
ноэтанолом и его физиологически пере-гентартрата при комнатной температуре медносимой кислотно-йддитианой солью. 50ленно добавляют к смеси 50 мл
концентрированного аммиака в 150 мл воды.
Новое производное аминоэтанола гюлуча-Размешивают в течение часа, затем кристалют за счет того, что рацемический Н4 -амино-лический раствор фильтруют, тщательно про31-цианофенил )-2-изопропиламинозтанолипомывают деионизированной водой и при
меньшей мере два эквивалента оптически ак- 55комнатной температуре сушат в сушильном
тивной двухосновной вспомогательной кисло-шкафу до постоянства массы, ты переводят в раствор с последующейВыход 11,9 г(85,6% теории); т.пл. 146,5°С;
кристаллизацией целевой диастереомернойд« -4, 37°; fcrjD20 -31°; степень чистоты
соли при температуре 25-ЗСРС и переводом99,4%.
Степень чистоты можно повысить до 100% повторения процессов растворения и кристаллизации.
и м е р 2.(-)-1-{4 -амино-З -цианофе- ни , -2-изопропиламиноэтанол.
а)50 г (0,23 моль) Ч- -амино-З -циано- фенил}-2-изопропилэтанола и 82,4 г (0,23 моль) (+}-0,0,-дибензоил-О-винной кислоты при комнатной температуре растворяют в 500 мл метанола. Через некоторое бремя выкристаллизовывается гидрогентартрат аминоэтэнола. Кристаллическую суспензию продолжают перемешивать при комнатной температуре примерно в течение 2 ч, затем отсасывают, фильтровальный остаток про- мывают холодным метанолом и сушат при температуре 50°С до постоянства массы.
Выход 90 г (68,8% теории, в пересчете на используемый рацемат); т.лл. основания 162,8°С.
б)50 г получаемого на стадии а) гидро- гентартрата суспендируют 500мл метанола и перемешивают при внутренней температуре колбы примерно 28°С в течение одного часа. Затем отсасывают, промывают незна- чительным количеством метанола и сушат при температуре 50°С до постоянства массы .
Выход 28,0 г (56%, в пересчете на смесь рацемата и энантиомеров).
Полученный таким образом гидрогентартрат переводят а основание аналогично примеру 1 в разбавленным аммиаком.
Выход 9,14 г (86% теории); т.пл. 145°С;
о -4.37°; -31°, степень чистоты 98%.
Пример 3. Основание по примеру 2 обработкой фумаровой кислотой переводят
в фумарат. Т.пл. 194,5°С. a D ° - 52,6° (с 10 в метаноле).
Рассчитано, %: С 60,60; Н 6,90; N 15,10.
Найдено,%: С 60.63; Н 6,89; N 14,92.
Фармакологический опыт
1. /5 -миметическое действие на скелет- ную мускулатуру.
Опыт провели по методу Боумэн и Нотт (Pharmacol. Rev. 21, 27 (1969). Проверяли действие на напряжение неполно тетаниче- ски сокращающуюся камбаловидную мыш- цу наркотизированных кошек после внутривенной аппликации предлагаемого левовращающегося производного аминоэ- танола по примеру 2, его соли по примеру 3 и известного рацемата.
Полученные при этом результаты сведены в табл. 1.
2./3 -миметическое действие на гладкие мышцы бронха.
5
10 15
20
25
0
5
с
„ Q 5
0
Оно определялось как бронхиолитиче- ское действие по Концетту и Ресслеру (Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, стр. 71-74.1940 г.) путем выделения вызванного ацетилхоли- ном бронхоспазма у морской свинки после внутреннего введения предлагаемого лево- вращающегося производного аминоэтано- ла по примеру 2 и его соли по примеру 3. На основе достигаемого введением разных количеств исследуемого вещества торможения бронхоспазма путем линейного регрессионного анализа высчитывали ЭДю в качестве дозы, приводящей к 50%-ному тормбжению бронхоспазма. Эта доза составляла 0,27 мг/кг и 0,3 мкг/кг соответственно .
3.Острая токсичность
Опыт проводили на самках и самцах мышей массой 20-25 г после внутривенного введения предлагаемого левовращающегося производного аминоэтанола по примеру 2 и его соли по примеру 3. На основе процента мышей, умерших в течение 14 дней после введения соответствующего вещества , по анализу Пробит высчитывали ЛДзо. Эта доза составляла 74,8 и 75,2 мг/кг соответственно .
4.Улучшающее функции животных действие .
Это действие предлагаемого левовращающегося производного аминоэтанола по примеру 2 и его соли по примеру 3 определяли в группах по 10 восьмимесячных ягнят, которые в течение 6 недель кормили кормом состава (в пересчете на 1 кг сухого вещества ): 145 г сырого белка, 70 г сырой клетчатки, 17 г масла и 50 г сырого пепла, к которому добавляли соответственно 2 мг и 2,5 мг на 1 кг исследуемого вещества. Одновременно обеспечивали избыток корма по меньшей мере 10% за весь период опыт. Затем ягнят убивали и определяли приведенные в табл. 2 параметры.
Фармакологические опыты показывают, что предлагаемое соединение и его физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли пригодны для лечения обструктивного изменения легкого, бронхиальной астмы, спастических бронхитидов, воспаления или предотвращения преждевременной родовой деятельности.
При этом отдельная доза для взрослых составляет от 0,01 до 50мг, предпочтительно от 0,01 до 10мг, по 2-4 раза в день. Кроме того, предлагаемое соединение или его физиологически переносимые соли в случае необходимости можно вырабатывать вме- сте С другими активными веществами в обычные препараты, такие как, например,
порошки, таблетки, драже, капсюли, суппозитории или суспензии.
Как видно из табл. 2, предлагаемое соединение можно использовать для сокращения нежелательных жировых отложений при откорме животных, т.е. для улучшения качества мяса откармливаемых животных как евин, крупного рогатого скота, овец и птицы. Предлагаемое соединение можно .вводить животным орально или также неорально , например, в качестве добавки к корму или путем инъекции или также путем .имплантата. При этом ежедневная доза составляет от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 10 мг массы тела. Кроме того, предлагаемое соединение и его кислотно-аддитивные соли можно использовать для повышения производительности животных, т.е. для содействия и ускорения роста, повышения производительности молока и шерсти, а также для повышения привеса на единицу корма, качества тела убитых животных и для изменения соотношения мяса и жира в пользу мяса.. Количество активного вещества, которое дают животным для достижения желательного эффекта, ежедневно составляет предпочтительно около 0,01 до 50 мг/кг, в частности от 0,01 до 25 мг/кг массы тела. Оптимальное количество активного вещества, а также срок введения предпочтительно зависит от вида животного, возраста, пола, состояния здоровья и вида кормления животных-и это
может быстро определить каждым специалистом . Активное вещество дают животным обычными методами. Введение предпочтительно зависит от вида животного, поведения и состояния здоровья животных. Активное вещество дают орально или парентерально в виде пригодных препаратов или в чистом виде. 6 качестве оральных препаратов можно назвать порошки, грануляты , драже, пилюль, а также корм, предназначенные для смешивания с кор- мом препараты, препараты для подачи вместе с питьевой водой. Оральные препараты содержат активное вещество в концентрации от 0,01 ч/миллиард до 100%, предпочтительно от 0,01 ч/миллиард до 10%. В качестве парентеральных препаратов можно назвать инъекции в виде растворов, эмульсий и суспензий, а также имплантаты.
Активное вещество может содержаться в препаратах и в смеси с другими активными веществами, минеральными солями, микроэлементами , витаминами, красителями, жирами или вкусовыми веществами.
Концентрация активного вещества в готовом корме обычно составляет около 0.01 «ч/миллиард до 50%, предпочтительно 0,1 до 10 ч/миллиард. Активное вещество можно добавлять к корму в виде смеси или кормовой концентрации.
(56) Патент США N 4119710. кл. А 61 К 31/04,1978.
Реферат
Использование: в качестве биологически активных соединений, обладающих Э-миметическим и улучшающим функции животных действием Сущность изобретения: продукт ( - ) - 1 ( 4 - амино - 3 - цианофенил) - 2 - изопропиламиноэ- танол или его физиологически переносимая кислотно-аддитивная соль, для изомера: т па 145 146 .5°С;« -4.37°f.aЈ0 -31 °; для фумарата т. пд 1945°С; .е Реагент 1: 1 ( 4 - амино 3 цианофенил) 2« изопропиламиноэ- танол Реагент 2: ( + ) - 00 дибензоип D винной -кислоты Условия реакции: в метаноле при 25 - 28°С с последующим растворением образующегося осадка в метаноле при кипячении, дальнейшей фильтрациек отгонкой части растворителя и выдержкой полученной суспензии 1 ч при 25 - 28°С. 2 табл. .
Формула
