Новые композиции и способы контроля нематод как вредителей сельского хозяйства - RU2582997C2
Код документа: RU2582997C2
Описание
Нематоды (произошло от греческого слова «нить») являются активными, гибкими, продолговатыми организмами, которые живут во влажных поверхностях или жидких средах, включая пленки воды в почве и влажные ткани в других организмах. В то время как было идентифицировано только 20000 видов нематод, считается, что фактически существует от 40000 до 10 миллионов видов. Много видов нематод эволюционировали таким образом, что сейчас являются очень успешными паразитами растений и животных и ответственны за значительные экономические потери в сельском хозяйстве и животноводстве, а также смертность и заболеваемость у людей (Whitehead (1998) Plant Nematode Control. CAB International, New York).
Паразитарные нематоды растений могут заражать все части растений, включая корни, развивающиеся цветочные бутоны, листья и стебли. Паразиты растений классифицируют на основе их привычек питания в широкие категории мигрирующих эктопаразитов, мигрирующих эндопаразитов и прикрепленных эндопаразитов. Прикрепленные эндопаразиты, которые включают клубеньковые нематоды (Meloidogyne) и цистообразующие нематоды (Globodera и Heterodera), индуцируют участки питания и устанавливают продолжительные во времени инфекции в корнях, которые часто сильно поражают культуры (Whitehead, supra). Оценено, что паразитарные нематоды стоят садоводству и сельскому хозяйству более чем 78 миллиардов долларов США в год во всем мире, на основе установленной средней ежегодной потери 12%, распространенной среди всех основных культур. Например, установлено, что нематоды вызывают потери соевых бобов примерно 3,2 миллиардов долларов США в год по всему миру (Barker et al. (1994) Plant and Soil Nematodes: Societal Impact and Focus for the Future. The Committee on National Needs and Priorities in Nematology. Cooperative State Research Service, US Department of Agriculture and Society of Nematologists). Несколько факторов обуславливают потребность в безопасном и эффективном немедленном контроле нематод. Продолжение роста населения, голод и разрушение окружающей среды усилили озабоченность относительно устойчивости сельского хозяйства, и новые правительственные правила могут предотвратить или по существу ограничить использование многих доступных сельскохозяйственных противогельминтных препаратов.
Для эффективного контроля нематод существует лишь небольшой набор химических препаратов (Becker (1999) Agricultural Research Magazine 47(3):22-24; патент США No. 6048714). В целом, химические нематициды являются высокотоксичными соединениями, которые, как известно, вызывают значительное повреждение окружающей среды и все в большей степени ограничены в количествах и местах, в которых они могут использоваться. Например, почвенный фумигант метилбромид, который эффективно использовали для снижения поражения нематодами в целом ряде отдельных культур, контролируется Монреальским протоколом ООН в качестве вещества, разрушающего озоновый слой, и переживает этап поэтапного сокращения в своем использовании в США и по всему миру (Carter (2001) California Agriculture, 55(3):2). Ожидается, что на производство клубники и других обычных сельскохозяйственных культур будет оказано существенное воздействие в случае отсутствия подходящей замены метилбромиду. Подобным образом, нематициды широкого спектра, такие как Телон (различные композиции 1,3-дихлорпропена), имеют значительные ограничения в своем использовании по причине токсикологических воздействий (Carter (2001) California Agriculture, 55(3):12-18). Органофосфатные и карбаматные пестициды являются другим важным классом нематицидов, которые проходят регуляторные проверки, и в настоящее время постепенно снижают использование некоторых таких соединений (например, фенамифос, тербуфос, кадусафос).
На сегодняшний день был достигнут незначительный успех в поиске эффективных безопасных замен токсических, но эффективных и используемых обычно нематицидов. Недавний полученный пример плохой эффективности многих новейших потенциальных замен органофосфатов и карбаматов представлен исследованием альтернатив фенамифосу для контроля паразитарных нематод растений в бермудской траве. В этих исследованиях ни одна из экспериментальных обработок не снизила плотность популяции паразитарных нематод растений и последовательно не способствовала образованию торфа или выработке торфа корнями (Crow (2005) Journal of Nematology, 37(4):477-482). Вследствие этого, сохраняется настоятельная потребность в разработке безопасных для окружающей среды и эффективных способов контроля паразитарных нематод растений.
Известно, что некоторые виды растений являются чрезвычайно резистентными к нематодам. Наилучшие описанные из них включают бархатцы (Tagetes spp.), погремок (Crotalaria spectabilis), хризантемы (Chrysanthemum spp.), клещевину обыкновенную (Ricinus communis), мелию (Azardiracta indica) и много членов семейства Asteraceae (семейство Compositae) (Hackney &Dickerson. (1975) J Nematol 7(1):84-90). В случае с Asteraceae, фотодинамическое соединение альфа-тертиенил, как было показано, было ответственно за сильную нематицидную активность корней. Клещевину обыкновенную запахивают в качестве зеленого удобрения перед посадкой сельскохозяйственной культуры. Однако существенным недостатком клещевины обыкновенной является то, что семена содержат токсические соединения (такие как рицин), которые губительны для человека, домашних животных и скота, а также являются сильными аллергенами. Однако в большинстве случаев активный принцип(-ы) нематицидной активности растений не был открыт, и остается затруднительным получение коммерчески успешных нематицидных продуктов из этих резистентных растений или перенос резистентности растениям сельскохозяйственной значимости, таким как соевые бобы и хлопок.
Генетическая резистентность к определенным нематодам имеется в некоторых коммерческих сортах (например, соевых бобов), однако они ограничены по численности, и наличие сортов с требуемыми агрономическими характеристиками и резистентностью ограничено. Кроме того, получение резистентных к нематодам коммерческих видов стандартными способами разведения растений, основанное на генетической рекомбинации посредством половых скрещиваний, является медленным процессом и часто дополнительно осложняется отсутствием соответствующей зародышевой плазмы.
Химические способы контроля паразитарных нематод растений продолжают оставаться важными для многих культур с отсутствием адекватной естественной резистентности или источника трансгенной резистентности. На специализированных рынках экономические затруднения, возникшие в результате поражения нематодами, особенно высоки для клубники, бананов и других овощей и фруктов, обладающих большой ценностью. На рынках выращивания культур на больших площадях поражение нематодами наиболее часто отмечается для соевых бобов и хлопка. Однако существует множество других культур, которые страдают от значительного поражения нематодами, включая картофель, перец, лук, цитрусовые, кофе, сахарную свеклу, парниковые декоративные растения и дерновые растений гольф-полей.
Для использования в современном сельском хозяйстве, нематициды должны обладать высокой активностью, широким спектром активности относительно различных штаммов нематод и не должны быть токсичными для организмов, не являющихся мишенями.
Паразитарные нематоды позвоночных (например, человека, сельскохозяйственного скота и домашних животных) включают круглых червей кишечника, анкилостомы, острицы, власоглавы и филярии. Заражение может быть осуществлено различными путями, включая заражение водой, проникновение через кожу, укусы насекомых или проглатывание зараженной еды.
У одомашненных животных контроль нематод или «дегельминтизация» играет важную роль в экономической жизнеспособности производителей животноводческой продукции и является необходимой частью ветеринарного ухода за домашними животными. Паразитарные нематоды вызывают смертность у животных (например, сердечный гельминт у кошек и собак) и заболеваемость в результате ингибирования паразитами способности пораженного животного поглощать питательные вещества. Недостаточность питательных веществ, вызванная паразитами, ведет к заболеваниям и замедлению роста у сельскохозяйственных и домашних животных. Например, у крупного рогатого и молочного скота одна непролеченная инфекция остертагией может постоянным образом ограничить способность животного преобразовывать пищу в мышечную массу или молоко.
Два фактора обуславливают потребность в новейших противогельминтных препаратах и вакцинах для контроля паразитарных нематод животных. Во-первых, некоторые более доминирующие виды паразитарных нематод рогатого скота приобретают резистентность к противогельминтным препаратам, имеющимся в настоящее время, что означает, что эти продукты теряют свою эффективность. Такие факты неудивительны, поскольку имеется малое количество эффективных противогельминтных препаратов, доступных на рынке, и большинство из них используется на постоянной основе. Некоторые виды паразитов выработали устойчивость к большинству антигельминтиков (Geents et al. (1997) Parasitology Today 13:149-151; Prichard (1994) Veterinary Parasitology 54:259-268). Тот факт, что большинство антигельминтиков имеет подобные механизмы действия, осложняет дело, поскольку утрата чувствительности паразита к одному препарату часто сопровождается сторонней резистентностью, т.е. резистентностью к другим препаратам этого же класса (Sangster & Gill (1999) Parasitology Today 15(4): 141-146). Во-вторых, существуют некоторые вопросы токсичности для большинства имеющихся сейчас соединений.
Инфекции паразитарными нематодами также приводят к значительной заболеваемости и смертности у людей, особенно в тропических регионах Африки, Азии и Америки. Всемирная организация здравоохранения указывает на показатель пораженных людей 2,9 миллиардов, и в некоторых областях 85% населения являются переносчиками нематод. В то время как показатель смертности низкий относительно инфекций, заболеваемость является значительной и конкурирует с показателями лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (DALY), вызванными диабетом и раком легких по всему миру. Примеры паразитарных нематод человека включают анкилостомы, филярии и острицы. Анкилостомы (1,3 миллиардов инфекций) являются основной причиной анемии у миллионов детей, приводя к задержке роста и нарушению развития когнитивной функции. Филярии поражают лимфатическую систему, приводя к постоянно отекшим и деформированным конечностям (слонизм), и глаза, вызывая африканский онхоцеркоз. Круглый червь толстого кишечника Ascaris lumbricoides поражает более чем один миллиард людей по всему миру и вызывает расстройство пищеварения и обструктивную болезнь кишечника. В развитых странах острицы встречаются часто и обычно переносятся детьми в детском саду. Даже при бессимптомных паразитарных инфекциях нематоды могут лишать хозяина ценных питательных веществ и повышать способность других организмов осуществлять вторичные инфекции. В некоторых случаях инфекции могут вызвать изнурительные заболевания и могут привести к анемии, диареи, обезвоживанию, потере аппетита или смерти.
Несмотря на некоторый прогресс в доступности препаратов и развитие инфраструктуры здравоохранения, а также практически полную элиминацию одной трофической нематоды (плавающей ришты), большинство нематодных заболеваний остается трудноразрешимыми задачами. Лечение анкилостомоза антигельминтиками, например, не обеспечивает соответствующий контроль в областях с высокой частотой возникновения по причине быстрой повторной инфекции, возникающей после лечения. На деле, в течение последних 50 лет, тогда как показатели инфекции нематодами в США, Европе и Японии упали, общее количество инфекций по всему миру повышается с ростом населения мира. С помощью широкомасштабных инициатив, проводимых региональными правительствами, Всемирной организацией здравоохранения, фондами и фармацевтическими компаниями, в настоящее время пытаются контролировать инфекции нематодами имеющимися в настоящее время способами, включая три программы для контроля онхоцеркоза в Африке и Америке с использованием ивермектина и борьбы с переносчиками; Глобальный альянс по элиминации лимфатического филяриатоза с использованием DEC, албендазола и ивермектина; и чрезвычайно успешную программу по уничтожению ришты. До тех пор, пока не будут разработаны безопасные и эффективные вакцины для профилактики инфекций паразитарными нематодами, антигельминтики будут продолжать использовать для контроля и лечения инфекций паразитарными нематодами у человека и домашних животных. В науке были описаны определенные инсектицидные оксазолы (патент США No. 4791124) и тиазолы (патент США No. 4908357), а также нематицидные пиразолы (патент США No. 6310049). Данное изобретение описывает специфические соединения тетразолов с удивительно сильной нематицидной активностью, сопоставимой с представленными на рынке стандартами. Нематицидная активность коммерческого уровня ранее не была продемонстрирована для тетразолов. Важным является и тот факт, что эти соединения имеют широкий спектр активности относительно нематод, при этом безопасный для других организмов.
Сущность изобретения
Описаны композиции и способы для контроля нематод, например, нематод, поражающих растения или место произрастания растений. Нематоды, паразитирующие на позвоночных (например, у человека или другого позвоночного, в частности, склонного к инфицированию или инфицированного одним или более видов нематод), также могут контролироваться с использованием описанных здесь способов и композиций.
Данное изобретение описывает нематицидные композиции, включающие эффективное количество соединения или смеси соединений, имеющих любую из описанных здесь формул, например, соединений, представленных ниже.
Данное изобретение описывает соединение по Формуле I или его соль, например, фармацевтически приемлемую соль,
где
A является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным арилалкилом (например, арилC1алкилом или арилC2алкилом) или необязательно замещенным арилоксо или необязательно замещенным арилтио, или необязательно замещенным гетероарилом (включая пиридил, пиразил, оксазолил или изоксазолил) или необязательно замещенным гетероарилалкилом (например, гетероарилC1алкилом или гетероарилC2алкилом или гетероарилC3алкилом или гетероарилC4алкилом) или необязательно замещенным гетероарилоксо, или необязательно замещенным гетероарилтио, при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, C1-C6 галогеналкила, C6-C10 арила, C4-C7 циклоалкила, C2-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C6-C10 арил(C1-C6)алкила, C6-C10 арил(C2-C6)алкенила, C6-C10 арил(C2-C6) алкинила, C1-C6 гидроксиалкила, амино, уреидо, циано, C1-C6 ациламино, гидрокси, тиола, C1-C6 ацилокси, азидо, C1-C6 алкокси и карбокси, C(H)O; и
C является гетероарилом (включая тиенил, фуранил, оксазолил и изоксазолил), каждый из которых независимо может быть необязательно замещен одним или более заместителей, выбираемых из: фтора, хлора, CH3 и OCF3 или независимо необязательно замещен пирролидинилом (включая пирролидинил-1, пирролидинил-2 и пирролидинил-3) или независимо необязательно замещен пиперидинилом (включая пиперидинил-1, пиперидинил-2 или пиперидинил-3 и пиперидинил-4) или независимо необязательно замещен пирролилом (включая пирролил-1, пирролил-2 или пирролил-3) или независимо необязательно замещен пирролилоксо (включая пирролил-2 и пирролил-3) или независимо необязательно пирролилтио (включая пирролил-2 и пирролил-3) или независимо необязательно замещен пирролилалкилом (например, пирролил C1 алкилом и пирролил C2 алкилом) (включая пирролил-1, пирролил-2 и пирролил-3), при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из метила, алкила (например, C2, C3, C4, C5 и C6 алкила), цикла, гетероцикла, гидроксиалкила и галогена.
Соединение по Формуле Ia или его соль,
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3 и OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN и C(H)O;
R6, R7, R8 и R9 независимо выбрано из водорода, CH3, алкила, циклоалкила, гетероцила и галогена.
Соединение по Формуле Ib или его соль,
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3 OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN, C(H)O;
R7, R8 и R9 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CH3, OCF3;
E является O или S.
Соединение по Формуле Ic или его соль,
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3, OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN, C(H)O;
R6, R8 и R9 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CH3, OCF3;
Е является O или S.
Соединение по Формуле Id или его соль,
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3 и OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN и C(H)O;
R6-R13 независимо выбрано из водорода, CH3, алкила, циклоалкила, гетероцила и галогена:
Соединение по Формуле II или его соль, например, фармацевтически приемлемую соль,
где
A является необязательно независимо замещенным арилом или необязательно независимо замещенным арилалкилом (например, арилC1 алкилом и арилC2алкилом) или необязательно замещенным независимо арилоксо или необязательно независимо замещенным арилтио, или необязательно замещенным независимо гетероарилом (включая пиридил, пиразил, оксазолил и изоксазолил) или необязательно замещенным независимо гетероарилалкилом (например, гетероарилC1алкилом или гетероарилC2алкилом или гетероарилC3алкилом или гетероарилC4алкилом) или необязательно замещенным независимо гетероарилоксо - или необязательно замещенным независимо гетероарилтио, при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, метила, C1-C6 галогеналкила, C6-C10 арила, C4-C7 циклоалкила, C2-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C6-C10 арил(C1-C6)алкила, C6-C10 арил(C2-C6)алкенила, C6-C10 арил(C2-C6)алкинила, C1-C6 гидроксиалкила, амино, уреидо, циано, C1-C6 ациламино, гидрокси, тиола, C1-C6 ацилокси, азидо, C1-C6 алкокси и карбокси, C(H)O;
и C является гетероарилом, включая тиенил, фуранил, оксазолил или изоксазолил, каждый из которых независимо может быть необязательно замещен одним или более заместителей, выбираемых из: фтора, хлора, CH3 и OCF3 или необязательно замещенным независимо пирролидинилом (включая пирролидинил-1, пирролидинил-2 и пирролидинил-3) или необязательно замещенным независимо пиперидинилом (включая пиперидинил-1, пиперидинил-2 или пиперидинил-3 и пиперидинил-4) или необязательно замещенным независимо пирролилом (включая пирролил-1, пирролил-2 или пирролил-3) или необязательно замещенным независимо пирролилоксо (включая пирролил-2 и пирролил-3) или необязательно замещенным независимо пирролилтио (включая пирролил-2 и пирролил-3) или необязательно замещенным независимо пирролилалкилом (например, пирролил C1 алкилом и пирролил C2 алкилом) (включая пирролил-1, пирролил-2 и пирролил-3), при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из метила, алкила (например, C2, C3, C4, C5 и C6 алкила), цикла, гетероцикла, гидроксиалкила и галогена.
Соединение по Формуле IIa или его соль,
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3 и OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN и C(H)O;
R6, R7, R8 и R9 независимо выбрано из водорода, CH3, алкила, циклоалкила, гетероцила и галогена.
Соединение по Формуле IIb или его соль,
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3, OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN, C(H)O;
R7, R8 и R9 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CH3, OCF3;
E является O или S.
Соединение по Формуле IIc или его соль,
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3, OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN, C(H)O;
R6, R8 и R9 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CH3, OCF3;
E является O или S.
Соединение по Формуле IId или его соль,
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3 и OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN и C(H)O;
R6-R13 независимо выбрано из водорода, CH3, алкила, циклоалкила, гетероцила и галогена.
Кроме того, в тексте данной заявки описан способ контроля нежелательных нематод, и такой способ включает введение млекопитающим, птицам, или в их корма, растения, семена или почву композиции, включающей эффективное количество соединения по любой из Формул I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc и IId.
В некоторых случаях способ включает контроль паразитарных нематод растений и включает введение растению, подвергнутому атаке (или уже инфицированному) такими нематодами, в семена таких растений или почву, в которой такие растения растут или предполагается взращивать.
Также описана нематицидная композиция, включающая соединение по любой из Формул I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc и IId, в концентрации, достаточной для снижения жизнеспособности паразитарных нематод.
В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает водный сурфактант. Примеры сурфактантов, которые могут использоваться, включают Спан 20, Спан 40, Спан 80, Спан 85, Твин 20, Твин 40, Твин 80, Твин 85, Тритон X 100, Макон 10, Игепал CO 630, Бридж 35, Бридж 97, Бридж 58, Бридж 78, Бридж 98, Тергитол TMN 6, Доуфакс 3B2, Физан, Агример VA6 и и Токсимул TA 15. В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает усилитель проницаемости (например, циклодекстрин). В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает со-растворитель. Примеры со-растворителей, которые могут использоваться, включают этиллактат, метилсойат/этиллактатные смеси со-растворителей (например, Степозол), изопропанол, ацетон, 1,2-пропандиол, n-алкилпирролидоны (например, серию Agsolex), масло на нефтяной основе (например, ароматическое 200) или минеральное масло (например, парафиновое масло). В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематицид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, абамектин, ивермектин), милбемицин, флуенсульфон, хлотианидин, тиаметоксан, имидаклоприд, тиодикарб, алдикарб, оксамил, фенамифос, фостиазат, метам натрия, этридиазол, пента-хлор-нитробензен (PCNB), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-ал. Полезные фунгициды включают, но не ограничиваются перечисленным, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, трифлоксистробин, хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробии. Композиция может также включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические вещества для контроля заболевания (например, хитозан).
Также описана нематицидная композиция, включающая: аналоги тетразола или смеси аналогов, выбираемых из группы, состоящей из соединений 2-фенил-5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 5-(фуран-2-ил)-2-фенил-2H-тетразол, 2-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 2-(4-хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-2H-тетразол, 2-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 2-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-2H-тетразол, 5-фенил-2-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 2-(фуран-2-ил)-5-фенил-2H-тетразол, 5-(4-хлорфенил)-2-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 5-(4-хлорфенил)-2-(фуран-2-ил)-2H-тетразол, 5-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 5-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(фуран-2-ил)-2H-тетразол.
В различных вариантах воплощения композиция дополнительно включает водный сурфактант. Примеры сурфактантов, которые могут использоваться, включают Спан 20, Спан 40, Спан 80, Спан 85, Твин 20, Твин 40, Твин 80, Твин 85, Тритон X 100, Макон 10, Игепал CO 630, Бридж 35, Бридж 97, Бридж 58, Бридж 78, Бридж 98, Тергитол TMN 6, Доуфакс 3B2, Физан, Агример VA6 и Токсимул TA 15. В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает усилитель проницаемости (например, циклодекстрин). В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает со-растворитель. Примеры со-растворителей, которые могут использоваться, включают этиллактат, метилсойат/этиллактатные смеси со-растворителей (например, Степозол), изопропанол, ацетон, 1,2-пропандиол, n-алкилпирролидоны (например, серию Agsolex), масло на нефтяной основе (например, ароматическое 200) или минеральное масло (например, парафиновое масло). В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематицид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, абамектин, ивермектин), милбемицин, флуенсульфон, хлотианидин, тиаметоксан, имидаклоприд, тиодикарб, алдикарб, оксамил, фенамифос, фостиазат, метам натрия, этридиазол, пента-хлор-нитробензен (PCNB), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-ал. Полезные фунгициды включают, но не ограничиваются перечисленным, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, трифлоксистробин, хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция может также включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические вещества для контроля заболевания (например, хитозан).
Также описан способ контроля нежелательных паразитарных нематод (например, нематод, кроме C. elegans), и такой способ включает введение позвоночным, растениям, в семена или почву нематицидной композиции, включающей соединение по любой описанной здесь формуле в любой описанной здесь нематицидной композиции.
В некоторых случаях нематоды инфицируют растения, и нематицидная композиция применяется к почве или растениям. В некоторых случаях нематицидную композицию применяют к почве перед посадкой растений. В некоторых случаях нематицидную композицию применяют к почве после посадки растений. В некоторых случаях нематицидную композицию применяют к почве с использованием капельной системы орошения. В некоторых случаях нематицидную композицию применяют к почве с использованием дренажной системы. В некоторых случаях нематицидную композицию применяют к корням растения или листовой системе растения (например, листьям, стеблям). В некоторых случаях нематицидную композицию вводят в почву при вспашке или в борозды. В некоторых случаях нематицидную композицию применяют к семенам. В некоторых случаях паразитарные нематоды инфицируют позвоночное животное. В некоторых случаях нематицидную композицию вводят позвоночному животному (например, человеку или позвоночному животному, не являющемуся человеком, в частности, подвергнутому или инфицированному одним или более видов нематод). В некоторых случаях нематицидную композицию вводят позвоночному животному, не являющемуся человеком. В некоторых случаях нематицидную композицию вводят человеку. В некоторых случаях нематицидную композицию разрабатывают в виде дозы для введения животному, не являющемуся человеком. В некоторых случаях нематицидную композицию разрабатывают в виде перорально вводимого препарата. В некоторых случаях нематицидную композицию разрабатывают в виде инъецируемого препарата. В некоторых случаях нематицидную композицию разрабатывают для местного применения, такого как подливание, или для использования в бирках или холках.
Также описан способ лечения нарушения (например, инфекции), вызванного паразитарной нематодой (например, М. incognita, Н. glycines, В. longicaudatus, Н. contortus, A. suum, В. malayi), у субъекта, например, растения-хозяина, животного или индивидуума. Способ включает введение субъекту эффективного количества соединения по формуле I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc или IId. Соединение может быть доставлено несколькими способами, включая обработку перед посадкой, после посадки, обработку семян и в качестве добавки в корм, дренаж, в виде способа для наружного применения, пилюли или инъекции.
А еще одном аспекте описаны способы ингибирования паразитарных нематод (например, М. incognita, Н. glycines, В. longicaudatus, Н. contortus, A. suum, В. malayi). Такие способы могут включать контакт нематоды (на любой стадии роста) с соединением, например, соединением по Формуле I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc или IId.
В другом аспекте описаны способы снижения жизнеспособности или плодовитости или замедления роста или развития или ингибирования инфекционной способности нематоды с использованием нематицидного соединения, например, соединения по Формуле I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc или IId. Такие способы могут включать контакт нематоды со специфическим соединением, например, соединением по Формуле I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc или IId; (c) снижение жизнеспособности или плодовитости паразитарной нематоды.
Также описан способ снижения жизнеспособности, роста или плодовитости паразитарной нематоды, и такой способ включает воздействие на нематоду соединением по Формуле I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc или IId и способ защиты растения от инфекции нематодами, и такой способ включает применение к растению, почве или семенам растения соединения по Формуле I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc или IId.
Также описан способ защиты позвоночного животного (например, птицы или млекопитающего) от инфекции нематодами, и такой способ включает введение позвоночному соединения по Формуле I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc или IId. Птица может быть представлена одомашненной птицей (например, курицей, индюшкой, уткой или гусем). Млекопитающее может быть представлено одомашненным животным, например, домашним животным (например, собакой, кошкой, лошадью или кроликом) или домашним скотом (например, коровой, овцой, свиньей, козой, альпакой или ламой), или может быть представлено человеком.
Изобретение описывает способы контроля паразитарных нематод путем введения описанного здесь соединения. Способы включают введение позвоночным, растениям, в семена или почву нематицидной композиции, включающей:
(a) эффективное количество соединения или смеси соединений, имеющих любую из описанных здесь формул, например, одну из следующих формул:
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3 и OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN и CO;
R6, R7, R8 и R9 независимо выбрано из водорода, CH3, алкила, циклоалкила, гетероцила и галогена:
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3, OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN, C(H)O;
R7, R8 и R9 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CH3, OCF3;
E является O или S;
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3, OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN, C(H)O;
R6, R8 и R9 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CH3, OCF3;
E является O или S;
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3 и OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN и C(H)O;
R6-R13 независимо выбрано из водорода, CH3, алкила, циклоалкила, гетероцила и галогена. Композиции также могут включать водный сурфактант.Примеры сурфактантов, которые могут использоваться, включают Спан 20, Спан 40, Спан 80, Спан 85, Твин 20, Твин 40, Твин 80, Твин 85, Тритон X 100, Макон 10, Игепал CO 630, Бридж 35, Бридж 97, Бридж 58, Бридж 78, Бридж 98, Тергитол TMN 6, Доуфакс 3B2, Физан, Агример VA6 и Токсимул TA 15. В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает усилитель проницаемости (например, циклодекстрин). В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает со-растворитель. Примеры со-растворителей, которые могут использоваться, включают этиллактат, метилсойат/этиллактатные смеси со-растворителей (например, Степозол), изопропанол, ацетон, 1,2-пропандиол, n-алкилпирролидоны (например, серию Agsolex), масло на нефтяной основе (например, ароматическое 200) или минеральное масло (например, парафиновое масло). В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематицид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, абамектин, ивермектин), милбемицин, флуенсульфон, хлотианидин, тиаметоксан, имидаклоприд, тиодикарб, алдикарб, оксамил, фенамифос, фостиазат, метам натрия, этридиазол, пента-хлор-нитробензен (PCNB), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-ал. Полезные фунгициды включают, но не ограничиваются перечисленным, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, трифлоксистробин, хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция может также включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические вещества для контроля заболевания (например, хитозан).
Также описан способ контроля нежелательных нематод, включающий введение в растения, семена или почву нематицидной композиции, включающей эффективное количество: (а) соединения, выбираемого из группы, состоящей из 2-фенил-5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 5-(фуран-2-ил)-2-фенил-2H-тетразол, 2-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 2-(4-хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-2H-тетразол, 2-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 2-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-2H-тетразол, 5-фенил-2-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 2-(фуран-2-ил)-5-фенил-2H-тетразол, 5-(4-хлорфенил)-2-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 5-(4-хлорфенил)-2-(фуран-2-ил)-2H-тетразол, 5-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 5-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(фуран-2-ил)-2H-тетразол.
Также описан способ контроля нежелательных нематод, включающий введение позвоночным (например, человеку или другому позвоночному, не являющемуся человеком, в частности, подвергнутому или инфицированному одним или более видов нематод) нематицидной композиции, включающей эффективное количество: (а) соединения, выбираемого из группы, состоящей из 2-фенил-5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 5-(фуран-2-ил)-2-фенил-2H-тетразол, 2-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 2-(4-хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-2H-тетразол, 2-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 2-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-2H-тетразол, 5-фенил-2-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 2-(фуран-2-ил)-5-фенил-2H-тетразол, 5-(4-хлорфенил)-2-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 5-(4-хлорфенил)-2-(фуран-2-ил)-2H-тетразол, 5-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 5-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(фуран-2-ил)-2H-тетразол.
В определенных вариантах воплощения способа композиция дополнительно включает водный сурфактант. Примеры сурфактантов, которые могут использоваться, включают Спан 20, Спан 40, Спан 80, Спан 85, Твин 20, Твин 40, Твин 80, Твин 85, Тритон X 100, Макон 10, Игепал CO 630, Бридж 35, Бридж 97, Бридж 58, Бридж 78, Бридж 98, Тергитол TMN 6, Доуфакс 3B2, Физан, Агример VA6 и Токсимул TA 15. В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает усилитель проницаемости (например, циклодекстрин). В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает со-растворитель. Примеры со-растворителей, которые могут использоваться, включают этиллактат, метилсойат/этиллактатные смеси со-растворителей (например, Степозол), изопропанол, ацетон, 1,2-пропандиол, n-алкилпирролидоны (например, серию Agsolex), масло на нефтяной основе (например, ароматическое 200) или минеральное масло (например, парафиновое масло). В некоторых случаях нематицидная композиция дополнительно включает другой пестицид (например, нематицид, инсектицид или фунгицид), такой как авермектин (например, абамектин, ивермектин), милбемицин, флуенсульфон, хлотианидин, тиаметоксан, имидаклоприд, тиодикарб, алдикарб, оксамил, фенамифос, фостиазат, метам натрия, этридиазол, пента-хлор-нитробензен (PCNB), флутоланил, металаксил, мефоноксам и фосетил-ал. Полезные фунгициды включают, но не ограничиваются перечисленным, силтиофам, флудиоксонил, миклобутанил, азоксистробин, трифлоксистробин, хлороталонил, пропиконазол, тебуконазол и пираклостробин. Композиция также может включать гербициды (например, трифлоксисульфурон, глифосат, галосульфурон) и другие химические вещества для контроля заболевания (например, хитозан); нематода инфицирует растения, и нематицидная композиция применяется в почве или к растениям; нематицидная композиция применяется в почве перед посадкой; нематицидная композиция применяется в почве после посадки; нематицидная композиция применяется в почве с использованием системы капельного орошения; нематицидная композиция применяется в почве с использованием дренажной системы; нематицидная композиция применяется к корням растения; пестицидная композиция применяется к семенам; нематицидная композиция применяется к листовой системе растения; нематода инфицирует позвоночное животное; нематицидную композицию вводят птице или млекопитающему, не являющемуся человеком; нематицидную композицию вводят человеку; нематицидную композицию разрабатывают в качестве раствора для введения животному, не являющемуся человеком; нематицидную композицию разрабатывают в виде перорально принимаемого препарата; и нематицидную композицию разрабатывают в виде инъецируемого препарата.
Описанные здесь способы особенно ценны для контроля нематод, атакующих корни соответствующих сельскохозяйственных культур, декоративных культур и дернообразующих культур. Соответствующие сельскохозяйственные культуры могут быть представлены, например, соевыми бобами, хлопком, кукурузой, табаком, пшеницей, клубникой, томатами, бананами, сахарной свеклой, сахарным тростником, картофелем или цитрусовыми. Также описаны нематицидные корма для позвоночного животного, не являющегося человеком, включающие:
(а) корм; и
(б) нематицидную композицию, включая описанную здесь нематицидную композицию. В некоторых случаях, корм выбраны из группы, состоящей из: сои, пшеницы, кукурузы, сорго, просо, люцерны, клевера и ржи.
Также описаны корма, которые использовали в качестве добавки для включения одного или более описанных здесь соединений.
Нематицидный корм для позвоночного животного, не являющегося человеком, может включать: (а) животный корм; и (б) эффективное количество нематицидного соединения или смесей соединений, имеющих любую из представленных здесь формул, например, имеющих одну из следующих формул:
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3 и OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN и C(H)O;
R6, R7, R8 и R9 независимо выбрано из водорода, CH3, алкила, циклоалкила, гетероцила и галогена:
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3, OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN, C(H)O;
R7, R8 и R9 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CH3, OCF3;
E является O или S;
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3, OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN, C(H)O;
R6, R8 и R9 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br, CH3, OCF3;
E является O или S;
где
R1 и R5 независимо выбрано из водорода, CH3, F, Cl, Br, CF3 и OCF3;
R2 и R4 независимо выбрано из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбрано из водорода, CH3, CF3, F, Cl, Br, OCF3, OCH3, CN и C(H)O;
R6-R13 независимо выбрано из водорода, CH3, алкила, циклоалкила, гетероцила и галогена.
Корм могут выбирать из группы, состоящей из: сои, пшеницы, кукурузы, сорго, проса, люцерны, клевера и ржи.
В контексте данного изобретения агент с «противогельминтной или антигельминтной или противоглистной активностью» является агентом, который при тестировании обладает измеряемой активностью в гибели нематод или приводит к снижению фертильности или стерильности нематод, что приводит к немногочисленному жизнеспособному или отсутствующему потомству, или нарушает способность нематоды инфицировать или размножаться в его хозяине, или нарушает рост или развитие нематоды. Агент также может обладать или замещать свойства невосприимчивости нематод. В анализе агент комбинируют с нематодами, например, в лунке планшета для микротитрации, в жидкости или твердой среде или в почве, включающей агент. Стадии нематод помещают на среду. Измеряют время выживаемости, жизнеспособность потомства и/или передвижение нематод. Агент с «противогельминтной или антигельминтной или противоглистной активностью» может, например, снизить время выживаемости взрослых нематод в сравнении со взрослыми особями данной стадии, не подвергнутыми воздействию, например, примерно на 20%, 40%, 60%, 80% или более. С другой стороны, агент с «противогельминтной или антигельминтной или противоглистной активностью» может также вызвать прекращение репликации, регенерации и/или производства жизнеспособного потомства нематод, например, примерно на 20%, 40%, 60%, 80% или более. Эффект может наблюдаться немедленно или в последующих поколениях.
Термин «гало» или «галоген» обозначает любой радикал фтора, хлора, брома или йода.
Термин «алкил» в контексте данного изобретения, используемый одиночно или в составе другой группы, обозначает радикалы с прямой и разветвленной цепью до десяти атомов углерода. Обычные алкильные группы C1-10 (ссылка на, например, алкилы C1-C6, включает C1, C2, C3, C4, C5, C6, C2-С4, C3-C6 и т.д.) включают метиловые, этиловые, пропиловые, изопропиловые, бутиловые, вторичные бутиловые, третичные бутиловые, 3-пентиловые, гексиловые и октиловые группы, которые могут быть необязательно замещены.
Термин «алкенил» в контексте данного изобретения, используемый одиночно или в составе другой группы, обозначает радикал с прямой или разветвленной цепью из 2-10 атомов углерода, если не указана другая длина цепи, включая, по меньшей мере, одну двойную связь между двумя атомами углерода в цепи. Типичные группы алкенилов включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил.
Термин «алкинил» в контексте данного изобретения обозначает радикал с прямой или разветвленной цепью из 2-10 атомов углерода, если длина цепи не ограничена, при этом существует, по меньшей мере, одна тройная связь между двумя атомами углерода в цепи. Типичные группы алкинилов включают этинил, 1-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил и 2-бутинил.
Группы алкоксилов (например, метокси и этокси) содержат кислород, замещенный одной из алкильных групп C1-10, указанных выше, которая также может быть необязательно замещена.
Алкилтио группы содержат серу, замещенную одной из алкильных групп C1-10, указанных выше, которая также может быть необязательно замещена. Также включены сульфоксиды и сульфоны таких алкилтио групп.
Аминогруппы включают NH2, -NHR15 и -NR15R16, при этом R15 и R16 являются алкильными или циклоалкильными группами C1-10, или R15 и R16 соединены с N с образованием кольцевой структуры, такой как пиперидин, или R15 и R16 соединены с N и другой группой с образованием кольца, такого как пиперазин. Алкильная группа может быть необязательнозамещена.
Термин «арил» в контексте данного изобретения, используемый одиночно или в составе другой группы, обозначает моноцикличные, бицикличные или трицикличные ароматические группы, содержащие от 6 до 14 (например, 6 или 8) атомов углерода в кольце.
Обычные арильные группы включают арил C6-14, преимущественно, арил C6-10. Обычные арильные группы C6-14 включают группы фенила, нафтила, фенантренила, антраценила, инденила, азуленила, бифенила, бифениленила и фторфенила.
Циклоалкильные группы являются циклоалкилом C3-8. Обычные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин «арилалкил» в контексте данного изобретения обозначает любую из представленных выше алкильных групп C1-10, замещенную любой из указанных выше арильных групп C6-14. Преимущественно, арилалкильная фуппа является бензилом, фенетилом или нафтилметилом. Преимущественно, арилалкильные группы явлются арилC1алкилом и арилC2алкилом.
Термин «арилалкенил» в контексте данного изобретения обозначает любую из представленных выше алкенильных групп C2-10, замещенную любой из указанных выше арильных групп С6-14.
Термин «арилалкинил» в контексте данного изобретения обозначает любую из представленных выше алкинильных групп C2-10, замещенную любой из указанных выше арильных групп C6-14.
Термин «арилокси» в контексте данного изобретения обозначает кислород, замещенный одной из указанных выше арильных групп С6-14, которая может быть необязательнозамещена. Обычные арилоксильные группы включают фенокси и 4-метилфенокси.
Термин «арилалкокси» в контексте данного изобретения обозначает любую из представленных выше алкоксильных групп C1-10, замещенную любой из указанных выше арильных групп, которые могут быть необязательнозамещены. Типичные арилалкоксильные группы включают бензилокси и фенетилокси.
Типичные галогеналкильные группы включают алкильные группы c1-10, замещенные одним или более атомов фтора, хлора, брома или йода, например, группы фторметила, дифторметила, трифторметила, пентафторэтила, 1,1-дифторэтила, хлорметила, хлорфторметила и трихлорметила.
Группы ациламино (ациламидо) включают любой ацил C1-6 (алканоил), присоединенный к аминному азоту, например, ацетамидо, хлорацетамидо, пропионамидо, бутаноиламидо, пентаноиламидо и гексаноиламидо, а также арил-замещенные группы ациламино C1-6, например, бензоиламидо и пентафторбензоиламидо.
Обычные группы ацилокси являются любым ацилом C1-6 (алканоилом), присоединенным к оксигруппе (-O-), например, формилокси, ацетокси, пропионоилокси, бутаноилокси, пентаноилокси и гексаноилокси.
Термин гетероцикл в контексте данного изобретения обозначает насыщенную или частично насыщенную 3-7-членную моноцикличную или 7-10-членную бицикличную кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, которые независимо выбрано из группы, состоящей из O, N и S, при этом гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, азот может быть необязательнокватернизирован, и включать любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероцикличных колец слито с кольцом бензола, и при этом гетероцикличное кольцо может быть замещено атомом углерода или азота, если получаемое соединение устойчиво. Обычные насыщенные или частично насыщенные гетероцикличные группы включают группы тетрагидрофуранила, пиранила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, имидазолидинила, имидазолинила, индолинила, изоиндолинила, хинуклидинила, морфолинила, изохроманила, хроманила, пиразолидинила, пиразолинила, тетроноила и тетрамоила.
Термин «гетероарил», как это используется в тексте данной заявки, обозначает группы, имеющие от 5 до 14 атомов в кольце; 6, 10 или 14 π электронов, распределенных цикличным образом; и содержащие атомы углерода и 1, 2 или 3 гетероатома кислорода, азота или серы. Типичные гетероарильные группы включают тиенил (тиофенил), бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантренил, фурил (фуранил), пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиинил, пирролил, включая, без ограничения, 2H-пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил (пиридинил), включая, без ограничения, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3H-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4H-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталзинил, нафтиридинил, хинозалинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акриндинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил, 1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион, 7-аминоизокумарин, пиридо[1,2-α]пиримидин-4-он, пиразоло[1,5-α]пиримидинил, включая, без ограничения, пиразоло[1,5-α]пиримидин-3-ил, 1,2-бензоизоксазол-3-ил, бензимидазолил, 2-оксиндолил и 2-оксобензимидазолил. Если гетероарильная группа содержит атом азота в кольце, такой атом азота может быть представлен в форме N-оксида, например, пиридил N-оксида, пиразинил N-оксида и пиримидинил N-оксида.
Термин «гетероарилокси» в контексте данного изобретения обозначает кислород, замещенный одной из указанных выше гетероарильных групп, которая может быть необязательнозамещена. Используемые гетероарилоксильные группы включают пиридилокси, пиразинилокси, пирролилокси, пиразолилокси, имидазолилокси и тиофенилокси.
Термин «гетероарилалкокси» в контексте данного изобретения обозначает любую из представленных выше алкоксильных групп C1-10, замещенных любой из указанных выше гетероарильных групп, которые могут быть необязательнозамещены.
Преимущественный пирролалкил является пиррол C1 алкилом.
Преимущественные группы фуранилалкила, тиенилалкила, оксазолилалкила и изоксазолилалкила являются фуранилC1алкилом, тиенилC1алкилом, оксазолилC1алкилом и изоксазолилC1алкилом, соответственно.
Усилитель проникновения обычно является агентом, облегчающим проникновение активных соединений по изобретению.
Co-растворитель (т.е. латентный растворитель или непрямой растворитель) является агентом, который становится эффективным растворителем в присутствии активного растворителя и который может улучшать свойства первичного (активного) растворителя. Композиция может быть получена в концентрированной форме, которая включает незначительное количество воды или ее отсутствие. Композиция может быть разведена водой или другим растворителем перед использованием для обработки растений, почвы или позвоночных животных.
Детали одного или более вариантов воплощения изобретения представлены в прилагаемых чертежах и описании ниже. Другие характеристики, объекты и преимущества изобретения будут очевидными из описания, чертежей и формулы изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Изобретение описывает определенные соединения тетразолов с сильной нематицидной активностью широкого спектра действия.
Нематицидные соединения могут доставляться в растения экзогенно, например, посредством распыления. Такие соединения могут также применяться на оболочку семян. Соединения могут применяться к растениям или окружающей среде растений с требуемым нематодным контролем, или к животным или корму животных при необходимости контроля паразитарных нематод. Композиции могут применяться, например, посредством систем дренажа или капельного орошения. При использовании в системах капельного орошения, соединения могут применяться непосредственно на основание растений или почву, непосредственно прилегающую к растениям. Композиция может быть применена посредством существующих ирригационных систем капельного орошения. Эта процедура особенно применима для хлопка, клубники, томатов, картофеля, овощей и декоративных растений. С другой стороны, может использоваться дренажная система, при этом достаточное количество нематицидной композиции применяется таким образом, что она поступает к корневой зоне растений. Способ дренажа может использоваться для целого ряда культур и дерновых трав. Способ дренажа также может использоваться и у животных. Преимущественно, нематицидные композиции должны вводить перорально для обеспечения активности против внутренних паразитарных нематод. Нематицидные композиции также могут быть введены в некоторых случаях путем инъекции животному-хозяину или местными способами. Концентрации нематицидной композиции должно быть достаточно для контроля паразита без возникновения фитотоксичности по существу у соответствующего растения или нежелательной токсичности у животного-хозяина. Соединения, описанные в данном изобретении, имеют хорошее терапевтическое окно.
Мы были удивлены, обнаружив, что определенные аналоги тетразолов (например, 2-фенил-5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 5-(фуран-2-ил)-2-фенил-2H-тетразол, 2-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 2-(4-хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-2H-тетразол, 2-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 2-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-2H-тетразол, 5-фенил-2-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 2-(фуран-2-ил)-5-фенил-2H-тетразол, 5-(4-хлорфенил)-2-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 5-(4-хлорфенил)-2-(фуран-2-ил)-2H-тетразол, 5-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(тиофен-2-ил)-2H-тетразол, 5-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(фуран-2-ил)-2H-тетразол) обладают нематицидной активностью, сопоставимой со стандартными органофосфатами и карбаматами, однако характеризуются превосходной избирательностью относительно нематод растений и животных. Таким образом, такие аналоги обеспечат наличие полезных соединений для контроля паразитарных нематод.
Нематицидные агенты, описанные в тексте данной заявки, могут использоваться в комбинации с другими пестицидными агентами. Второй агент может быть применен, например, одновременно или последовательно. Такие пестицидные агенты могут включать, например, авермектины для применения у животных.
Указанные выше нематицидные композиции могут использоваться для лечения заболевания или поражения, вызванных нематодами следующих неограничивающих типичных родов: Anguina, Ditylenchus, Tylenchorhynchus, Pratylenchus, Radopholus, Hirschmanniella, Nacobbus, Hoplolaimus, Scutellonema, Rotylenchus, Helicotylenchus, Rotylenchulus, Belonolaimus, Heterodera, другие цистообразующие нематоды, Meloidogyne, Criconemoides, Hemicycliophora, Paratylenchus, Tylenchulus, Aphelenchoides, Bursaphelenchus, Rhadinaphelenchus, Longidorus, Xiphinema, Trichodorus, и Paratrichodorus, Dirofiliaria, Onchocerca, Brugia, Acanthocheilonema, Aelurostrongylus, Anchlostoma, Angiostrongylus, Ascaris, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Crenosoma, Dictyocaulus, Dioctophyme, Dipetalonema, Dracunculus, Enterobius, Filaroides, Haemonchus, Lagochilascaris, Loa, Manseonella, Muellerius, Necator, Nematodirus, Oesophagostomum,Ostertagia, Parafilaria, Parascaris, Physaloptera, Protostrongylus, Setaria, Spirocerca, Stephanogilaria, Strongyloides, Strongylus, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichinella, Trichostrongylus, Trichuris, Uncinaria и Wuchereria. В частности, предпочтительными являются нематоды, включая Dirofuaria, Onchocerca, Brugia, Acanthocheilonema, Dipetalonema, Loa, Mansonella, Parafilaria, Setaria, Stephanofilaria и Wucheria, Pratylenchus, Heterodera, Meloidogyne, Paratylenchus. Виды, являющиеся особенно предпочтительными, представлены следующими: Ancylostoma caninum, Haemonchus contortus, Trichinella spiralis, Trichurs muris, Dirofuaria immitis, Dirofuaria tenuis, Dirofdaria repens, Dirofdari ursi, Ascaris suum, Toxocara canis, Toxocara cati, Strongyloides ratti, Parastrongyloides trichosuri, Heterodera glycines, Heterodera schachtii, Globodera pallida, Globodera rostochiensis, Meloidogyne javanica, Meloidogyne incognita, и Meloidogyne arenaria, Radopholus similis, Longidorus elongatus, Meloidogyne hapla, Belonolaimus longicaudatus, Hoplolaimus galeatus, Pratylenchus scribberi, Pratylenchus brachyurus, Pratylenchus zeae и Pratylenchus penetrans.
Таким образом, представленные ниже примеры следует рассматривать только в качестве иллюстративных и не ограничивающих оставшуюся часть изобретения никоим образом. Все процитированные здесь публикации включены сюда во всей своей полноте посредством ссылки.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Тестирование нескольких нематицидных соединений на M. incognita в ходе миниатюрного анализа в теплице.
Обзор:
Исследуемое соединение растворяют в растворе ацетона и добавляют к воде. Пророщенные семена огурцов помещают во флакон с сухим песком, после чего немедленно добавляют водно-химический раствор. Спустя двадцать четыре часа добавляют яйца Meloidogyne incognita во флаконы, и спустя 10-12 дней корни оценивают на предмет налипания нематод.
Процедура:
Семена огурцов проращивают в течение 3 дней на влажных бумажных полотенцах. Подходящие проростки должны иметь в длину от 3 до 4 см с несколькими латеральными только что проклюнувшимися корешками. Маточные растворы химического препарата готовят в смеси ацетона и Тритона X100 (412 мг в 500 мл) до финальной концентрации 5 мг/мл. Маточный раствор химического вещества затем был добавлен до 10 мл деионизированной воды плюс 0,015% Тритон X100 и тщательно перемешан. Этого достаточно для тестирования каждого состояния в трех повторностях. Десять мл сухого песка вносят в каждый флакон. На данный момент растворимость химического препарата визуально определяют и записывают в показателях промилле (большой осадок) или непрозрачности (мелкодисперсный осадок). Проростки высаживают путем наклона флакона и расположения проростков в правильной ориентации, таким образом, чтобы семядоли располагались чуть выше песка, и затем обратного наклона для покрывания корешков песком. В каждый флакон добавляют 3,3 мл смеси воды/химического вещества, и флаконы помещают в штативы в условия флуоресцентного освещения. Спустя два дня после посадки, флаконы инокулируют путем внесения 500 червеобразных яиц M. incognita в каждый флакон в 50 мкл денонсированной или родниковой воды. Затем флаконы находятся под флуоресцентными лампами при комнатной температуре окружающей среды, и в них вносят 1 мл деионизированной воды при необходимости, обычно два раза в течение продолжительности теста. Сбор растений огурцов производят спустя 10-12 дней после инокуляции промыванием песка с корней. Показатель корневых клубеньков и визуальной фитотоксичности определяют с использованием следующей шкалы: шкала корневых клубеньков (Галл: % корневой массы с галлами): 0=0-5%; 1=6-20%; 2=21-50%; и 3=51-100%. Средний показатель галлов в трех повторностях затем рассчитывают следующим образом: зеленый=0,00-0,33 (отсутствие галлов); желтый=0,67-1,33 (незначительное образование галлов); оранжевый=1,67-2,33 (умеренное образование галлов); красный=2,67-3,00 (большое образование галлов). Шкала визуальной фитотоксичности представлена следующим (визуальная токсичность; визуальное снижение корневой массы в сравнении с контролем): rs1=незначительная остановка роста; rs2=умеренная остановка роста; rs3=сильная остановка роста.
Целый ряд одинарных или двойных замен в шестичленном ароматическом кольце тетразолов фенил-2-фуран и фенил-2-тиофен совместимы с высокой нематицидной активностью, сопоставимой с оксамилом (оксамил является высокотоксичным соединением, классифицированным как химическое вещество с токсичностью класса I Управлением охраны окружающей среды США). Примеры предпочтительных одинарных замен включают, но не ограничиваются перечисленным, галогены, CH3, CF3, OCF3 и OCH3, в частности, в пара-положении (положении 4) фенильного кольца. Фенильное кольцо также может иметь несколько замен в соответствии с высокой нематицидной активностью. Система нумерации кольца представлена ниже.
Пример 2: Общие протоколы испытаний в теплицах
Посадка и рост соевых бобов:
Семена соевых бобов высеивают в 100% песке в квадратных пластиковых горшках размером два дюйма. Химическую обработку производят на стадии появления первых трех листьев соевых бобов спустя примерно 10-12 дней после посадки. Спустя, по меньшей мере, четыре часа после химической обработки, вносят яйца цистообразующих нематод соевых бобов (SCN), и спустя 28 дней после инокуляции яиц производят оценку.
Посадка и рост огурцов
Семена огурцов высеивают в смеси песка и почвы в квадратных пластиковых горшках размером два дюйма. После полного открытия семядолей и сразу же после появления первого листа, обычно спустя 7 дней после посадки, производят обработку химическим препаратом на 7 день. Спустя одну неделю производят обработку имическим препаратом растения для дня 0. Для каждого применения используют отдельные растения. На данный момент растения обычно находятся на стадии 1-2 листьев. Спустя, по меньшей мере, четыре часа после обработки химическим препаратом, в горшки инокулируют яйца клубеньковых нематод (RKN). Растения оценивают на предмет образования галлов спустя 14 дней после инокуляции яиц.
Разработка химического состава и применение
Один миллиграмм химического препарата на четыре горшка равен одному килограмму химического препарата на гектар. В стандартном тесте проводят четыре повторности. Для показателей выше 2 кг/га, требуемое количество химического препарата взвешивают в 30 мл флаконе (например: показатель 8 кг/га=8 мг химического препарата в 30 мл флаконе). Химический препарат растворяют в 2 мл соответствующего растворителя, обычно ацетона. Для показателей ниже 2 кг/га, 2 миллиграмма химического препарата взвешивают во флаконе и растворяют в 2 мл растворителя. Соответствующее количество концентрата химического препарата затем вносят пипеткой в отдельный флакон 30 мл, после чего добавляют растворитель для доведения объема до 2 мл (например, 0,5 кг/га=0,5 мл концентрата +1,5 мл растворителя). Каждый растворенный концентрат затем доводят до общего объема 20 миллилитров с использованием раствора сурфактанта 0,05% Тритона X 100.
Химический препарат и применение к нематодам
Горшки для обработки должны быть влажными, но не насыщенными. В каждый из четырех горшков вносят пипеткой пять миллилитров соответствующего раствора химического препарата на поверхностную среду, избегая контакта с основанием растения. Непосредственно после применения химического препарата, с использованием насадки для аэрозольного орошения, поверхность горшка смачивают достаточным образом для насыщения горшка водой в присутствии химического препарата. Обработка химическим препаратом завершается утром.
Яйца нематод, SCN или RKN, добавляют в дистиллированную воду для создания концентрации 1000 червеобразных яиц на литр воды. Спустя, по меньшей мере, четыре часа после химической обработки (день тестирования 0) или спустя 1 неделю (продолжительность тестирования 7 дней), яйца вносят в обработанные горшки и в горшки с необработанными контрольными растениями. На поверхности горшка делают небольшое углубление примерно 1 см в глубину. Один миллилитр жидкости с яйцами нематод вносят пипеткой в углубление. Непосредственно после этого углубление осторожно присыпают. Увлажнение исследуемых растений затем ограничено только водой, необходимой для предотвращения увядания в течение 24 часов. Спустя 24 часа ограниченного увлажнения проводят обычную субирригационную подпитку водой в течение продолжительности теста.
Определенные оксазолы, оксадиазолы и тиадиазолы являются высокоэффективными нематицидами в биоактивной почве с активностью, сопоставимой с фенамифосом и оксамилом.
Пример 3: Протоколы исследования Belonalaimus longicaudatus (жалящая нематода)
Популяции жалящих нематод {Belonolaimus longicaudatus) содержат на августиновой траве в почве в горшках 15 см. На начало исследования, дерн удаляют из горшков, и почву, содержащую яйца нематод, ювенильные и взрослые формы, разделяют между горшками, внося в каждый горшок объем 125 см3. Соединения для испытаний растворяют в 3 мл ацетона с использованием 3, 6 или 15 мг для достижения показателей для эквивалентной площади поверхности 2, 4 или 10 кг/га, соответственно. 3 мл маточного раствора в ацетоне добавляют в 30 мл воды, и 5 мл этого раствора используют для дренажа каждой из 6 повторностей исследуемых горшков, приготовленных, как это описано выше. Обработанные горшки, содержащие нематоды, инкубируют в лаборатории при комнатной температуре примерно 25°C. Спустя 3 дня почву из каждого горшка промывают в модифицированном аппарате Бермана, состоящем из экрана, поддерживающего слой фильтровальной бумаги, на который помещают образец почвы, и тарелки с водой. Затем образцы инкубируют при 25°C в течение 24 часов для того, чтобы живые нематоды мигрировали через бумагу и экран в резервуар с водой для последующего сбора для подсчета под световым микроскопом. Нематоды, которые были убиты или иммобилизированы исследуемыми соединениями, не способны мигрировать в резервуар.
Пример 4: Протоколы исследования С. elegans и Н. contortus
С. elegans: Различные соединения были тестированы на предмет нематицидной активности относительно С. elegans с использованием контактных анализов в лунках. Анализы проводили в соответствии с представленным ниже описанием. Исследуемые соединения были солюбилизированы в ДМСО при концентрации 10 мг/мл для создания маточных растворов 100X. Серия разведений была создана путем разведения маточного раствора ДМСО. Для анализа каждой лунки 4 мкл соответствующего разведения добавляют в лунку исследуемого планшета. 400 мкл аликвоты бактериального маточного раствора (в буфере M9 с ампициллином) добавляют в каждую лунку исследуемого планшета. Вносят нематод, и исследуемый планшет помещают на ротационный шейкер с инкубацией при 20°C. Нематод исследуют и производят подсчет по прошествии 24 ч, 48 ч и 72 ч. Нематоды L1, используемые в анализе, получают выращиванием яиц на чашке без слоя бактериальной среды. Яйца собирают и фиксируют на стадии L1. Такая популяция на стадии L1 затем используется для создания банка для экспериментов. В каждую лунку для анализа вводят 25 мкл аликвот нематод.
Н. contortus: Анализ проводили по существу в соответствии с описанием, представленным в Hubert J, Kerboeuf D. A new method for culture of larvae used in diagnosis of ruminant gastrointestinal strongylosis: comparison with fecal cultures. Can J Comp Med. 1984 48(1):63-71. Яйца H. contortus были предоставлены Myers Parasitology (Magnolia, KY). Исследуемые соединения были солюбилизированы в ДМСО для создания маточных растворов 100X. 2 мкл соединения при различных концентрациях с последующим добавлением 200 мкл разогретого агара были смешаны в лунках. Примерно 50 яиц были помещены в лунку и инкубированы в течение 24 часов. По прошествии этого периода,>50% яиц были вылуплены в контролях ДМСО. Спустя 24 ч 100 мкл питательной среды (солевой раствор Эрла, 1% дрожжевой экстракт, 0,9% физиологический раствор и натрия бикарбонат для приведения до pH 7),. содержащей соединение, было добавлено для питания личинок. Спустя 48 ч в питательной среде (всего 72 часа), лунки были оценены на предмет вылупления из яиц и перемещения личинок.
Эти данные показывают, что нематицидные тетразолы, представленные в формуле изобретения, обладают великолепным нематодным спектром эффективности против таксона V нематод, таких как C. elegans м H. Contortus, в добавление к таксону IVb тиленхидных нематод, таких как M. incognita (нематода корневых клубеньков) и H. glycines (цистообразующая нематода соевых бобов).
Пример 5: Расширенные протоколы испытаний в теплицах
Тест, включающий обработку перед посадкой (ОПП)
Тест ОГТП изучает эффект предварительной обработки соединениями в почве и долгоживучесть для стимуляции бороздовыми способами при полевом использовании нематицидной композиции. Тест ОПП предполагает использование соединений в большем объеме почвы и высушивание, которое может привести к более сильному связыванию почвы. Соединения также могут быть «состарены» при использовании в более продолжительных периодах, что может привести к более экстенсивной биотической и абиотической деградации с последующим ограничением активности.
Обработанная химически почва (смесь почвы и песка) для всех дней обработки (например, 7 дней, 14 дней, 21 день) была помещена в соответствующие горшки. В один и тот же день 7 в обработанные горшки были высеяны семена. Спустя одну неделю были внесены яйца, и спустя 14 дней после внесения яиц провели сбор образцов. В почву 14 дня обработки семена были высеяны спустя 7 дней после первого высевания. Высевание на 14 день и инокуляцию на 7 день производили в один и тот же день. Спустя одну неделю после 14 дня обработки были инокулированы яйца. Сбор образцов производят спустя 14 дней после инокуляции. В почву 21 дня обработки семена были высеяны спустя 14 дней после первого высевания. Высевание на 14 день и инокуляцию на 21 день производили в один и тот же день. Спустя одну неделю после 21 дня обработки были инокулированы яйца. Сбор образцов 7 дня обработки производят в один и тот же день, что и инокуляцию на 21 день. Спустя 14 дней после инокуляции производят сбор растений 21 дня.
Для каждого соединения маточный раствор готовят с использованием 4 мг материала в 4 мл ацетона. Почву смешивают помещением 80 мл полевой почвы и 320 мл песка в пластиковый мешок с последующим тщательным перемешиванием. Композицию для обработки получают добавлением 2,13 мл (показатель 8 кг/га), 1,06 мл (показатель 4 кг/га) или 0,53 мл (показатель 2 кг/га) во флакон с доведением объема до 10 мл в 0,05% X100. Затем почву обрабатывают добавлением всех 10 мл к 400 мл смеси в мешке. Обработанную почву немедленно и тщательно перемешивают в герметичном пакете для равномерного распределения соединения. Примерно 95 мл используют для наполнения каждого 2 дюймового квадратного горшка доверху с незначительным уплотнением и разравниванием почвы. Для каждого соединения и для контрольной обработки наполняют 4 горшка. Все горшки увлажняют водой до влажности, но без просачивания в поддон.
Тест ОПП имитирует показатели 8,4 и 2 кг/га, вводимые в поле на глубину 15 см, что эквивалентно 2, 1 и 0,5 кг/га показателя применения в дренаже в стандартном анализе выращивания огурцов в теплице в горшках размером 2 дюйма.
Пример 6: Тест обработки семян растений огурца относительно клубеньковых нематод и растений соевых бобов относительно цистообразующих нематод соевых бобов
Для получения отдельной концентрации химический препарат растворяют в 500 мкл ацетона, после чего добавляют один грамм семян огурцов (тест RKN) или семян соевых бобов (тест SCN) (например, 20 мг активного действующего вещества в 500 мкл ацетона плюс 1 грамм семян). Раствор с семенами встряхивают до тех пор, пока семена не будут полностью покрыты химическим раствором. Затем ацетону дают испариться высушиванием семян на воздухе. Семена выращивают в 3 дюймовых (RKN) или 4 дюймовых (SCN) горшках, содержащих песчаную почву, и затем горшки инокулируют 1000 яйцами Meloidogyne incognita (RKN) или 1000 яйцами Heterodera glycines (SCN) на горшок спустя 3 дня после высевания. Растения анализируют на предмет образования галлов спустя 14 дней после инокуляции яиц для RKN или 28 дней после инокуляции яиц для SCN.
Пример 7: Описание синтеза соединений по Формулам I-IId.
Соединения по данному изобретению по Формулам I-IId могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области. В частности, соединения по данному изобретению по Формуле Ia могут быть получены, как это указано в типичной реакции на Схеме 1.
Соединения по данному изобретению по Формулам I-IId могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области. В частности, соединения по данному изобретению по Формуле Ib могут быть получены, как это указано в типичной реакции на Схеме 1.
Схема 1: Схема синтеза соединений по Формуле Ib
р-метилбензенсульфонила гидразин 11 реагирует с соответствующим альдегидом 1.2 в этаноле с образованием соответствующего р-метилбензенсульфонил гидразона 1.3. Затем раствор соли диазиния 1.5 получают из соответствующего ариламина 4 с добавлением к гидразону 3 в пиридине при 10-15°C с образованием требуемого 2,5-дизамещенного тетразола по Формуле Ia.
В частности, соединения по данному изобретению по Формуле Ic могут быть получены, как это указано в типичной реакции на Схеме 2. р-метилбензенсульфонила гидразин 2.1 реагирует с соответствующим альдегидом 2.2 в этаноле с образованием соответствующего р-метилбензенсульфонил гидразона 2.3. Затем раствор соли диазиния 2.5 получают из соответствующего ариламина 2.4 с добавлением к гидразону 2.3 в пиридине при 10-15°C с образованием требуемого 2,5-дизамещенного тетразола по Формуле Ic.
Схема 2: Схема синтеза соединений по Формуле Ic
В частности, соединения по данному изобретению по Формуле IIb могут быть получены, как это указано в типичной реакции на Схеме 3. р-метилбензенсульфонила гидразин 3.1 реагирует с соответствующим арилальдегидом 3.2 в этаноле с образованием соответствующего р-метилбензенсульфонил гидразона 3.3. Затем раствор соли диазиния 3.5 получают из соответствующего гетероариламина 3.4 с добавлением к гидразону 2.3 в пиридине при 10-15°C с образованием требуемого 2,5-дизамещенного тетразола по Формуле IIb.
Схема 3: Схема синтеза соединений по Формуле IIb
В частности, соединения по данному изобретению по Формуле Id могут быть получены, как это указано в типичной реакции на Схеме 4. Соответствующий нитрил 4.1 был нагрет с натрия азидом в присутствии аммония хлорида в условиях СВЧ-излучения с образованием соответствующего 5-замещенного тетразола 4.2. N-арилирование тетразола 4.2 приводит к образованию двух изомеров, которые могут быть разделены хроматографией с нормальными фазами с выделением требуемого 2,5-дизамещенного тетразола по Формуле Id.
Схема 4: Схема синтеза соединений по Формуле Id
Реферат
Изобретение относится к соединениям Формулы I или его пестицидно приемлемым солям. Соединения Формулы I могут быть полезны для борьбы с паразитарными нематодами растений. В Формуле IА является необязательно замещенным фенилом или пиридилом, при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из СН, CF, F, Cl, Br, ОСНи CN; С является гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из 3-тиенила и 3-фуранила, каждый из которых независимо может быть необязательно замещен одним или более заместителей, выбираемых из группы, состоящей из: F, Cl, Br и СН, или С выбран из группы, состоящей из 1-пирролидинила, 1-пирролила и 2-пирролила, каждый из которых может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила и галогена. Изобретение также относится к соединениям формулы II или его пестицидно приемлемым солям, и к способам борьбы с паразитарными нематодами растений. Технический результат: получены новые соединения, обладающие нематицидной активностью. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 табл., 7 пр.
Формула
где
А является необязательно замещенным фенилом или пиридилом, при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN; и
С является гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из 3-тиенила и 3-фуранила, каждый из которых независимо может быть необязательно замещен одним или более заместителей, выбираемых из группы, состоящей из: F, Cl, Br и СН3, или
С выбран из группы, состоящей из 1-пирролидинила, 1-пирролила и 2-пирролила, каждый из которых может быть необязательно независимо замещен одним или более заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила и галогена.
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN; и
R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3 и галогена.
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN;
R6, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и СН3;
Е является О или S.
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN;
R6-R13 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3 и галогена.
где
А является необязательно замещенным фенилом или пиридилом, при этом указанные заместители выбраны из группы, состоящей из СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN; и
С является гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из тиенила и фуранила, каждый из которых независимо может быть необязательно замещен одним или более заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Br и СН3 или
С выбран из группы, состоящей из 1-пирролидинила, 1-пирролила и 2-пирролила, каждый из которых может быть необязательно независимо замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и галогена.
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СНз, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN; и
R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3 и галогена.
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN;
R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и СН3; и
Е является О или S.
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN;
R6, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и СН3;
Е является О или S.
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN;
R6-R13 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3 и галогена.
где
А выбирают из группы, состоящей из фенила и пиридила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN и
С является гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из тиенила и фуранила, каждый из которых независимо может быть необязательно замещен одним или более заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Cl, Br и СН3, или
С выбран из группы, состоящей из 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-пирролила и 2-пирролила, каждый из которых может необязательно независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и галогена.
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN; и
R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3 и галогена.
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN;
R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и СН3;
Е является О или S.
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN;
R6, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и СН3;
Е является О или S.
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN;
R6-R13 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3 и галогена:
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN; и
R6, R7, R8и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3 и галогена.
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN;
R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и СН3; и
Е является О или S.
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN;
R6, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и СН3;
Е является О или S.
где
R1 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3, F, Cl, Br и CF3;
R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br и CF3;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, СН3, CF3, F, Cl, Br, ОСН3 и CN;
R6-R13 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, СН3 и галогена.
2-фенил-5-(тиофен-2-ил)-2Н-тетразола,
5-(фуран-2-ил)-2-фенил-2Н-тетразола,
2-(4-хлорфенил)-5-(тиофен-2-ил)-2Н-тетразола,
2-(4-хлорфенил)-5-(фуран-2-ил)-2Н-тетразола,
2-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(тиофен-2-ил)-2Н-тетразола,
2-(4-хлор-2-метилфенил)-5-(фуран-2-ил)-2Н-тетразола,
5-фенил-2-(тиофен-2-ил)-2Н-тетразола,
5-(4-хлорфенил)-2-(тиофен-2-ил)-2Н-тетразола, и
их пестицидно приемлемых солей.
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Mglur5 модуляторы 1
