О-циклопропилкарбоксанилиды и их применение в качестве фунгицидов - RU2323931C2

Описание

Данное изобретение относится к новым орто-замещенным циклопропилазолкарбоксамидам, которые обладают бактерицидной активностью, в частности, фунгицидной активностью. Изобретение относится также к получению данных соединений, к новым промежуточным продуктам, используемым при получении данных соединений, к сельскохозяйственным композициям, которые включают, по меньшей мере, одно из новых соединений в качестве активного ингредиента, к получению указанных композиций и к применению активных ингредиентов или композиций в сельском хозяйстве или садоводстве для борьбы или профилактики заражения растительности фитопатогенными микроорганизмами, предпочтительно грибами.

В ЕР0545099А2, JP06220035 и JP02129171 описываются некоторые орто-незамещенные циклопропилазолкарбоксамиды.

Данное изобретение предлагает соединение формулы (I):

где Het представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, каждый независимо выбранный из кислорода, азота и серы, причем кольцо замещено группами R⁴, R⁵ и R⁶; R¹ представляет собой водород или галоген; R² представляет собой водород или галоген; R³представляет собой необязательно замещенный С_2-12алкил, необязательно замещенный С_2-12 алкенил, необязательно замещенный С_2-12 алкинил, необязательно замещенный С_3-12циклоалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероциклил; и R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, С_1-4алкила, С_1-4галогеналкила, С_1-4алкокси(С_1-4)алкила, и С_1-4 галогеналкокси(С_1-4 )алкила, при условии, что, по меньшей мере, один из R⁴, R⁵ и R⁶ не является водородом.

Галоген представляет собой фтор, хлор или бром.

Каждый алкильный фрагмент является фрагментом с прямой или разветвленной цепью и представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил или неопентил.

Каждый необязательный заместитель на алкильном фрагменте, когда присутствует, независимо выбран из галогена, гидрокси, циано, С_1-4 алкоксиС(=О), формила, нитро, С_1-4алкокси, С_1-4галогеналкокси, С_1-4алкилтио, С_1-4галогеналкилтио, НС(OR')=N и R'R"NN=C(H); где R' и R" независимо представляют собой водород или С_1-4 алкил.

Алкенильный и алкинильный фрагменты могут представлять собой фрагменты с прямой или разветвленной цепью. Алкенильные фрагменты, когда целесообразно, могут иметь (Е)- или (Z)-конфигурацию. Примерами являются винил, аллил и пропаргил.

Каждый необязательный заместитель на алкениле или алкиниле, когда присутствует, независимо выбран из необязательных заместителей, перечисленных выше для алкильного фрагмента.

Циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Каждый необязательный заместитель на циклоалкиле, когда таковой присутствует, независимо выбран из С_1-3 алкила и необязательных заместителей, перечисленных выше для алкильного фрагмента.

Термин "гетероциклил" относится к неароматическому или ароматическому кольцу, содержащему вплоть до 10 атомов, включая один или несколько (предпочтительно один или два) гетероатома, каждый независимо выбранный из О, S и N. Примеры таких колец включают 1,3-диоксоланил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиенил и фурил.

Каждый необязательный заместитель на фениле или на гетероциклиле, когда присутствует, независимо выбран из С_1-6алкила и необязательных заместителей, перечисленных выше для алкильного фрагмента. Когда они присутствуют, количество на фениле составляет вплоть до четырех необязательных заместителей, каждый является независимо выбранным.

Каждый необязательный заместитель на алкильном фрагменте, когда присутствует, независимо выбран из предпочтительного перечня, включающего галоген, гидрокси, метокси, трифторметокси, дихлорметокси, циано и нитро.

Каждый необязательный заместитель на алкениле или алкиниле, когда присутствует, независимо выбран из предпочтительного перечня, включающего галоген и циано.

Каждый необязательный заместитель на циклоалкиле, когда присутствует, независимо выбран из предпочтительного перечня, включающего метил, этил, трифторметил, метокси, трифторметокси и циано.

Каждый необязательный заместитель на фенильной или гетероциклильной группе, когда присутствует, независимо выбран из предпочтительного перечня, включающего галоген, гидрокси, метокси, трифторметокси, дифторметокси и циано.

Предпочтительно, Het представляет собой пирролил, пиразолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фурил, изотиазолил или изоксазолил (более предпочтительно, пирролил, пиразолил или тиазолил), причем каждый замещен группами R⁴, R⁵ и R⁶.

Предпочтительно, R¹ и R² независимо представляют собой водород или фтор.

Предпочтительно, R³ представляет собой С_2-6алкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, фенил, тиенил или фурил.

Предпочтительно, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, галогена, С_1-4алкила, С_1-4 галогеналкила и С_1-4 алкокси(С_1-4 )алкила; при условии, что, по меньшей мере, один из R⁴, R⁵ и R⁶ не является водородом. Более предпочтительно, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, галогена, метила, С_1-2 галогеналкила и метоксиметила; при условии, что, по меньшей мере, один из R⁴, R⁵ и R⁶ не является водородом.

Соединения формулы (II):

где R³принимает значения, определенные выше для соединения формулы (I), также являются новыми соединениями и полезны в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы (I).

Поэтому другим аспектом данного изобретения является соединение формулы (II), где R³ принимает значения, определенные выше для соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) и формулы (II) могут существовать в виде различных геометрических или оптических изомеров или в различных таутомерных формах. Данное изобретение охватывает все такие изомеры и таутомеры и их смеси во всех соотношениях, а также изотопные формы, такие как дейтерированные соединения.

Соединения, представленные ниже в таблицах 1-6, иллюстрируют соединения данного изобретения.

В таблице 1 представлены 22 соединения формулы (II), где R³ принимает значения, определенные в таблице 1.

Таблица Х представляет таблицу 2 (когда Х равен 2) и таблицу 3 (когда Х равен 3)

Таблица 2 представляет 80 соединений формулы (Ia):

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ принимают значения, определенные в таблице 2.

Таблица 3 представляет 80 соединений формулы (Ib)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ принимают значения, определенные в таблице 3.

Таблица 4 представляет 50 соединений формулы (Ic):

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ принимают значения, определенные в таблице 4.

Таблица 5 представляет 54 соединения формулы (Id):

где R¹, R², R³ и R⁴ принимают значения, определенные в таблице 5.

Таблица 6 представляет 45 соединений формулы (Ie):

где R¹, R², R³ и R⁴ принимают значения, определенные в таблице 6.

В данном описании температуры приведены в градусах Цельсия, "ЯМР" означает спектр ядерного магнитного резонанса, "МС" означает масс-спектр; и "%" означает процент по массе, если для соответствующих концентраций не указана другая размерность.

В данном описании используются следующие аббревиатуры:

Т.пл - температура плавления

Т.кип - температура кипения

с - синглет

д - дублет

т - триплет

м - мультиплет

ушир. - уширение

дд - дублет дублетов

кв. - квартет

м.д. - миллионные доли

В таблице 7 представлены выборочные температуры плавления и выборочные данные ЯМР спектров, полученные с использованием CDCl₃ в качестве растворителя (если не указаны другие условия; если присутствует смесь растворителей, это указывается, как, например, (CDCl₃ /d₆-ДМСО) для некоторых соединений таблиц 1-6 (задача представить все характеристические данные для всех соединений не ставилась). Если не оговорено особо, данные относятся к смеси цис-/транс-изомеров каждого соединения; номер соединения, который заканчивается индексом "с", относится только к его цис-изомеру, номер соединения, который оканчивается индексом "t", относится только к его транс-изомеру.

Соединения согласно формуле (I) могут быть получены в соответствии со следующими схемами синтеза.

Схема 1А

Соединение формулы (II) [где R³ принимает значения, определенные выше для соединения формулы (I)] может быть получено последовательностью реакций, которая начинается с перекрестной альдольной конденсации бензальдегида с кетоном формулы СН₃С(О)R³ [где R³ принимает значения, определенные выше для соединения формулы (I)] в присутствии NaOH или КОН в растворителе (таком как вода или этанол) и обычно при кипячении с обратным холодильником или, альтернативно, взаимодействием бензальдегида с реагентом Виттига в стандартных условиях. Полученный α,β-ненасыщенный кетон формулы (III) [где R³ принимает значения, определенные выше для соединения формулы (I)]:

может затем подвергаться превращению в соединение формулы (IV) [где R³ принимает значения, определенные выше для соединения формулы (I)]:

взаимодействием сначала с гидразингидратом в этаноле при кипячении с обратным холодильником и затем нагревом (до температуры в интервале 150-250°С) в присутствии КОН (отгонка растворителя). После нитрования с помощью смеси HNO₃/H₂O или HNO₃/уксусный ангирид в охлажденной емкости (при температуре в интервале от -30°С до 0°С), полученная о/п-смесь нитробензола формулы(V) [где R³ принимает значения, определенные выше для соединения формулы (I)]:

может затем разделяться и подвергаться каталитическому восстановлению (Pt/C/H₂ или Ra-Ni/H₂) в растворителе (таком как метанол, этанол или ТГФ) при комнатной температуре для получения неочищенной о/п-смеси соединения формулы (II), которая затем может быть очищена стандартными методами.

Альтернативно, соединение формулы (II) [где R³ принимает значения, определенные выше для соединения формулы (I)] может быть получено способом, показанным на приведенной ниже последовательности реакций, которая включает стадию Pd(II)-каталитического иминирования.

Схема 1В

Соединение формулы (VIII) [где R³ принимает значения, определенные выше для соединения формулы (I)] добавляется к брому и метанолу при температуре 5-10°С, после чего добавляется трифенилфосфин в растворителе [таком как тетрагидрофуран] с получением соединения формулы (IX) [где R³ принимает значения, определенные выше для соединения формулы (I)], которое, в свою очередь, добавляется к гидриду натрия в растворителе [таком как ДМСО] и затем подвергается взаимодействию с 2-бромбензальдегидом или 2-йодбензальдегидом с получением соединения формулы (X) [где R³ принимает значения, определенные выше для соединения формулы (I), и Hal представляет собой бром или йод]. Далее полученное соединение формулы (Х) смешивается с гидразингидратом в растворителе [таком как этанол] и нагревается до температуры образования флегмы, после чего добавляется гидроксид калия, и полученная реакционная смесь выдерживается при 200-220°С в течение нескольких часов. Стандартная процедура экстракции и очистки приводит к получению соединения формулы (XI) [где R³ принимает значения, определенные выше для соединения формулы (I), и Hal представляет собой бром или йод], которое может после этого подвергаться превращению в соединение формулы (II) смешением с бензофенонимином, трет-бутоксидом натрия, трис-дибензилиденацетондипалладием (Pd₂ dba₃), рацемическим 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом (BINAP) и растворителем [таким как бензол или толуол], кипячением при температуре флегмы обычно в течение нескольких часов и добавлением полученного [обычно неочищенного] выделенного имина к смеси гидроксиамина гидрохлорида, ацетата натрия и растворителя [такого как метанол]. Полученную смесь перемешивают, предпочтительно в течение примерно часа, при комнатной температуре, после чего цис-/транс-смесь соединения формулы (II) может быть экстрагирована с последующим разделением цис- и транс-изомеров с использованием флэш-хроматографии.

В качестве альтернативы, в описанном выше способе иминирования с использованием Pd-катализатора вместо системы катализатор-лиганд Pd₂dba₃/BINAP может использоваться система диацетат палладия/1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf).

Схема реакций 1В является новой и обладает изобретательским уровнем, в частности, применение стадии иминирования с использованием Pd(II)катализатора. Следовательно, в соответствии с еще одним аспектом данное изобретение предлагает способ получения соединения формулы (II), где R³ принимает значения, определенные выше, который включает, по меньшей мере, одну из стадий реакционной схемы 1В; в частности, стадию с использованием системы Pd(II)катализатор-лиганд [где лиганд выбран из подходящего стерически заданного фосфина (например, BINAP или dppf)] для взаимодействия соединения формулы (XI) [где Hal представляет собой бром или йод; и R³ принимает значения, определенные выше] с бензофенонимином необязательно в присутствии основания [такого как трет-бутанолат натрия; трет-бутанолат калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия] с получением соединения формулы (XII) [где R³ принимает значения, определенные выше].

Примеры реакций иминирования с бензофенонимином описаны в литературе (Journal of Organometallic Chemistry, 1999, 576, 125-146; Tetrahedron Letters 1997, 38, 6367-6370).

Схема 2

Синтез амина формулы (IIA)

[где R^3A представляет собой водород или метил] может быть осуществлен последовательно реакцией, которая начинается реакцией Виттига о-нитробензальдегида с илидом [полученным из циклопропилметилтрифенилфосфонийбромида в присутствии сильного основания, такого как NaH, в растворителе, таком как ДМСО, при температуре в интервале 0-85°С]. Полученная Е/Z-смесь соединения формулы (VI)

[где R^3A представляет собой водород или метил] может быть превращена в соединение формулы (VII)

применением реакции Симмонса-Смита (Zn/Cu, CH₂I₂, простой эфир в качестве растворителя) к олефиновой группе соединения формулы (VI). Восстановление нитрогруппы соответствующего соединения формулы (VII) может осуществляться с использованием условий, описанных на схеме 1, с получением соединения формулы (IIA).

Схема 3

Соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием соединения формулы Het-C(=O)-R* [где R* представляет собой галоген, гидрокси или С_1-6 алкокси, предпочтительно хлор] с соединением формулы (II), которое получено, как описано выше, в присутствии основания (такого как триэтиламин, основание Хюнига, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, пиридин или хинолин, предпочтительно триэтиламин) в растворителе (таком как диэтилэфир, метил трет-бутиловый эфир (ТВМЕ), ТГФ, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид (DMF) или N-метилпирролидон (NMP)) в течение периода времени от 10 минут до 48 часов (предпочтительно от 12 до 24 часов) и при температуре в интервале от 0°С до температуры флегмы (предпочтительно от 20 до 25°С). Когда R* представляет собой гидроксильную группу, может использоваться связующее вещество [такое как бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат, хлорангидрид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты, N,N'-дциклогексилкарбодиимид или 1,1'-карбонилдиимидазол].

Схема 4

Соединение формулы (IA)

[где R^3A представляет собой водород или метил] может быть получено восстановлением нитрогруппы соединения формулы (VI) [где R^3A представляет собой водород или метил] в стандартных условиях (например, каталитическое восстановление или восстановление по Бешану) и последующим амидированием хлорангидридом с получением соединения формулы (VII) [где R^3A представляет собой водород или метил]

которое затем используется в реакции Симмонса-Смита (Zn/Cu, CH₂I₂, растворитель: простой эфир) с получением соединения формулы (IA).

Неожиданно было обнаружено, что новые соединения формулы (I) обладают очень полезным для практического применения спектром активностей для защиты растений от болезней, которые вызываются грибами, а также бактериями и вирусами.

Соединения формулы (I) могут использоваться в сельскохозяйственном секторе и родственных областях применения в качестве активных ингредиентов для борьбы с вредителями растений. Новые соединения отличаются высокой активностью при низких нормах применения, хорошей переносимостью растениями и безопасностью для окружающей среды. Соединения обладают очень полезными лечебными, профилактическими и системными свойствами и используются для защиты множества культурных растений. Соединения формулы I могут использоваться для ингибирования или уничтожения вредителей, которые появляются на растениях или на частях растений (плод, цветки, листья, стебли, клубни, корни) различных культур полезных растений, одновременно защищая также те части растения, которые вырастают позже, например, от фитопатогенных микроорганизмов.

Можно также применять соединения формулы (I) в качестве покрывающего агента для обработки материала для размножения растений, в частности, семян (плоды, клубни, зерно) и черенков растений (например, риса) для защиты от грибковых инфекций, а также от фитопатогенных грибов, обитающих в почве.

Кроме того, соединения согласно данному изобретению могут использоваться для борьбы с грибами в смежных областях, например, для защиты технических материалов, в том числе древесины и технических материалов, относящихся к древесным, при хранении пищевых продуктов, при проведении гигиенических мероприятий и т.д.

Соединения формулы (I) эффективны, например, в отношении фитопатогенных грибов следующих классов: Fungi imperfecti (например, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora и Alternaria) и Basidiomycetes (например, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Кроме того, они также эффективны в отношении классов Ascomycetes (например, Venturia и Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) и Oomycetes (например, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Прекрасная активность обнаружена в отношении настоящей мучнистой росы (Erysiphe spp.). Кроме того, новые соединения формулы I эффективны в отношении фитопатогенных бактерий и вирусов (например, в отношении Xanthomonas spp., Pseudomonas spp., Erwinia amylovora, а также в отношении вируса табачной мозаики).

В объем данного изобретения входят целевые культуры, подлежащие защите, обычно включающие следующие виды растений: зерновые (пшеница, ячмень, рожь, овес, рис, маис, сорго и родственные виды); свекла (сахарная свекла и свекла кормовая); семечковые, костянки и сочные плоды (яблоки, груши, сливы, персики, миндаль, вишня, земляника, малина и ежевика); бобовые культуры (бобы, чечевица, горох, соя); масличные растения (рапс, горчица, мак, маслины, подсолнечник, кокосовый орех, клещевина обыкновенная, бобы какао, арахис); бахчевые растения (тыквы, огурцы, дыни); волокнистые растения (хлопчатник, лен, конопля, джут); плоды цитрусовых (апельсины, лимоны, грейпфруты, мандарины); овощные растения (шпинат, латук, спаржа, капуста, морковь, лук, томаты, картофель, перец овощной сладкий); лавровые (авокадо, корица, камфора) или такие растения как табак, орехи, кофе, баклажаны, сахарный тростник, чай, перец, виноград, хмель, бананы и каучуковые растения, а также декоративные растения.

Соединения формулы (I) используются в немодифицированной форме или, предпочтительно, вместе с адъювантами, традиционно применяемыми в области составления рецептур (получения препаратов). Для этого они вводятся стандартными способами в состав эмульгируемых концентратов, паст, наносимых в виде покрытий, растворов, которые могут непосредственно диспергироваться или растворяться, разбавленных эмульсий, смачиваемых порошков, растворимых порошков, дустов, гранул, а также инкапсулированных препаратов, например, в полимерные вещества. Тип композиций, способы применения, такие как опрыскивание, распыление, опудривание, разбрасывание, нанесение в виде покрытия или полив, выбираются в соответствии с предполагаемыми объектами и существующими условиями применения. Композиции могут также содержать дополнительные адъюванты, такие как стабилизаторы, пеногасители, регуляторы вязкости, связующие вещества или вещества для повышения клейкости, а также удобрения, доноры микронутриентов или другие препараты для получения особых эффектов.

Подходящие носители и адъюванты могут быть твердыми или жидкими и представляют собой вещества, используемые в технологии получения препаратов, например, природные или регенерированные минеральные вещества, растворители, дисперсанты, смачивающие вещества, вещества для повышения клейкости, загустители, связующие вещества или удобрения. Такие носители описаны, например, в WO 97/33890.

Соединения формулы (I) обычно используются в форме композиций и могут наноситься на площадь посева или растение, подлежащее обработке, одновременно или последовательно с дополнительными соединениями. Эти дополнительные соединения могут представлять собой, например, удобрения, доноры микронутриентов или другие препараты, которые оказывают воздействие на рост растений. Они также могут представлять собой селективные гербициды, а также инсектициды, фунгициды, бактерициды, нематоциды, моллюскоциды или смеси нескольких из этих препаратов, если необходимо, в сочетании с дополнительными носителями, поверхностно-активными веществами или адъювантами, способствующими нанесению, обычно применяемыми в области составления препаратов.

Соединения формулы (I) могут смешиваться с другими фунгицидами, что в некоторых случаях приводит к неожиданным синергическим активностям. Особенно предпочтительными смесевыми компонентами для смешения являются азолы, такие как азаконазол, BAY14120, битертанол, бромуконазол, ципроконазол, дифеноконазол, диниконазол, эпоксиконазол, фенбуконазол, флуквинконазол, флузилазол, флутриафол, гексаконазол, имазалил, имибенконазол, ипконазол, метконазол, миклобутанил, пефуразоат, пенконазол, пирифенокс, прохлораз, пропиконазол, симеконазол, тебуконазол, тетраконазол, триадимефон, триадименол, трифлумизол, тритиконазол; пиримидинилкарбинол, такой как анцимидол, фенаримол, нуаримол; 2-аминопиримидины, такие как бупиримат, диметиримол, этиримол; морфолины, такие как додеморф, фенпропидин, фенпропиморф, спироксамин, тридеморф; анилинопиримидины, такие как ципродинил, мепанипирим, пириметанил; пирролы, такие как фенпиклонил, флудиоксонил; фениламиды, такие как беналаксил, фуралаксил, металаксил, R-мталаксил, офурас, оксадиксил; бензимидазолы, такие как беномил, карбендазим, дебакарб, фуберидазол, тиабендазол; дикарбоксимиды, такие как хлозолинат, дихлозолин, ипродион, миклозолин, процимидон, винклозолин; карбоксамиды, такие как карбоксин, фенфурам, флутоланил, мепронил, оксикарбоксин, тифлузамид; гуанидины, такие как гуазатин, додин, иминоктадин; стробилурины, такие как азоксистробин, крезоксим-метил, метоминостробин, SSF-129, трифлоксистробин, пикоксистробин, BAS 500F (предложено название пираклостробин), BAS520; дитиокарбаматы, такие как фербам, манкозеб, манеб, метирам, пропинеб, тирам, цинеб, цирам; N-галогенметилтиотетрагидрофталимиды, такие как каптафол, каптан, дихлофлуанид, флуоромиды, фолпет, толуфлуанид; Cu-содержащие соединения, такие как бордосская смесь, гидроксид меди, оксихлорид меди, сульфат меди, оксид меди, манкупер, оксин купер; производные нитрофенола, такие как динокап, нитротал-изопропил; фосфорорганические производные, такие как эдифенфос, ипробенфос, изопротиолан, фосдифен, пиразофос, толклофос-метил; и соединения других классов, такие как ацибензолар-S-метил, анилазин, бентиаваликарб, бластицидин-S, хинометионат, хлорнеб, хлорталонил, цифлуфенамид, цимоксанил, дихлон, дикломезин, диклоран, диэтофенкарб, диметоморф, SYP-LI90 (предложенное название: флуморф), дитианон, этабоксам, этридиазол, фамоксадон, фенамидон, феноксанил, фентин, феримзон, флуазинам, флусульфамид, фенгексамид, фозетил-алюминий, гимексазол, ипроваликарб, IKF-916 (циазофамид), казугамицин, метасульфокарб, метрафенон, никобифен, пенцикурон, фталид, полиоксины, пробеназол, пропамокарб, пирохилон, хиноксифен, хинтозен, сера, триазоксид, трициклазол, трифорин, валидамицин, зоксамид (RH7281).

Предпочтительный способ применения соединения формулы (I) или сельскохозяйственной композиции, которая содержит, по меньшей мере, одно из указанных соединений, является лиственное применение. Частота применения и норма применения будут зависеть от риска заражения соответствующим патогеном. Однако соединения формулы (I) могут также проникать в растение по корням через почву (системное действие) посредством полива места произрастания растения жидким препаратом или внесением соединений в твердой форме в почву, например, в гранулированной форме (почвенное применение). В культурах канадского риса такие грануляты могут применяться на затопленном рисовом поле. Соединения формулы (I) также могут наноситься на семена (покрытие) импрегнированием семян или клубней или жидким препаратом фунгицида или нанесением твердого препарата в виде покрытия.

Препарат [т.е. композиция, содержащая соединение формулы (I)] и, если необходимо, твердый или жидкий адъювант, получают известным способом, обычно однородным смешиванием и/или измельчением соединения с наполнителями, например, растворителями, твердыми носителями и, необязательно, поверхностно-активными соединениями (ПАВ).

Сельскохозяйственные препараты обычно будут содержать от 0,1 до 99% мас., предпочтительно от 0,1 до 95% мас., соединения формулы (I), от 99,9 до 1% мас., предпочтительно от 99,8 до 5% мас., твердого или жидкого адъюванта и от 0 до 25% мас., предпочтительно от 0,1 до 25% мас., ПАВ.

Полезные нормы применения обычно составляют от 5 г до 2 кг активного ингредиента (а.и.) на гектар (га), предпочтительно от 10 г до 1 кг а.и./га, наиболее предпочтительно от 20 г до 600 г а.и./га. При использовании в качестве средства пропитки семян обычные дозы составляют от 10 мг до 1 г активного ингредиента на кг семян.

Хотя предпочтительно изготавливать коммерческие продукты в виде концентратов, пользователь конечного продукта будет обычно применять разбавленные препараты.

Приведенные далее примеры иллюстрируют, но без ограничения, описанное выше изобретение более подробно.

Пример 1

Данный пример иллюстрирует получение соединения № 1.5.

К смеси 17,4 г (0,1 моль) (2-изобутилциклопропил)бензола и 80 мг ангидрида уксусной кислоты добавляют раствор 6,0 г (0,095 моль) азотной кислоты и 40 мл ангидрида уксусной кислоты таким образом, что температура смеси поддерживается постоянно на уровне -30°С. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при -30°С и затем в течение 2 часов при 0°С. Смесь выливают в 500 мл ледяной воды и три раза экстрагируют гексаном. Гексановые фазы объединяют и дважды промывают 5% водным бикарбонатным раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса, получая неочищенный продукт реакции. Очистка флэш-хроматографией над силикагелем (элюент: этилацетат/гексан 1:10) приводит к получению 10,5 г масла желтого цвета (смесь пара- и орто-нитроизомеров), которое непосредственно используют на следующей стадии. Данную смесь изомеров [состоящую из 10,5 г (0,048 моль) 1-(2-изобутилциклопропил)-2-нитробензола и 1-(2-изобутилциклопропил)-4-нитробензола] растворяют в 110 мл этанола и гидрируют над 5% Pt/C катализатором в течение 45 минут. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенную смесь изомеров анилина очищают флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/гексан 1:2).

Выход: 6,38 г 2-(2-изобутилциклопропил)фениламина в виде масла желтого цвета (смесь цис- и транс-изомеров).

Пример 2

Данный пример иллюстрирует получение соединения 3.17.

Раствор 0,35 г (0,0018 моль) 1-метил-4-трифторметилпиррол-3-карбоновой кислоты и 0,24 г (0,0019 моль) оксалилхлорида в 15 мл метиленхлорида перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре в присутствии двух капель абсолютного DMF. Затем раствор хлорангидрида кислоты медленно добавляют к раствору 0,34 г (0,0018 моль) 2-(2-изобутилциклопропил)фениламина, 0,27 г (0,0027 моль) триэтиламина и 10 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и полученный неочищенный продукт переносят в ˜100 мл этилацетата. Этилацетатную фазу дважды промывают водой, органическую фазу сушат и снова отгоняют растворитель в вакууме водоструйного насоса. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: гексан/этилацетат/метиленхлорид 1:2:2).

Выход: 0,52 г 2-(2-изобутилциклопропил)фенил]амид 1-метил-4-трифторметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в виде белого порошка (смесь цис- и транс-изомеров).

Пример 3

Данный пример иллюстрирует получение соединений №№ 1.10с и 1.10t.

Стадия 1

В емкость для сульфирования к абсолютному ДМСО (600 мл) добавляют NaH (12,8 г, 0,32 моль). Смесь нагревают при 80°С в течение 90 минут, затем при комнатной температуре порциями добавляют циклопропилкарбонилметилтрифенилфосфонийбромид (136,5 г, 0,32 моль). Полученную суспензию перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем по каплям добавляют раствор 2-бромбензальдегида (59,4 г, 0,32 моль) в абсолютном ДМСО (100 мл). Полученную смесь нагревают при 50°С в течение 4 часов, затем выливают в 2,5 литра ледяной воды. Экстракция этилацетатом, сушка над сульфатом натрия и отгонка растворителя в вакууме водоструйного насоса приводят к получению неочищенного продукта. Продукт очищают вакуумной перегонкой.

Выход: 77,6 г Е-3-(2-бромфенил)-1-циклопропилпропенона в виде масла желтого цвета (т.кип. 125-130°С при 0,3 мбар).

Стадия 2

В колбе для сульфонирования смесь Е-3-(2-бромфенил)-1-циклопропилпропенона (77,6 г, 0,309 моль) и гидразингидрата (23,2 г, 0,464 моль) в этаноле (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем добавляют порошкообразный гидроксид калия (85%) (24,4 г, 0,37 моль) и избыточные количества гидразингидрата и растворителя отгоняют. Оставшуюся смесь нагревают при 205-210°С в течение 3 часов. Полученную смолу растворяют в этилацетате (500 мл) при температуре 50°С и органическую фазу дважды промывают водой. Сушка этилацетатной фазы над сульфатом натрия и отгонка растворителя в вакууме водоструйного насоса приводят к получению сырого продукта, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/метиленхлорид 7:1).

Выход: 61,2 г 2-(2-бромфенил)бициклопропила в форме слегка желтоватого масла (смесь цис- и транс-изомеров).

Стадия 3

Смесь 2-(2-бромфенил)бициклопропила (28,5 г, 0,12 моль), бензофенонимина (26,1 г, 0,144 моль), трет-бутоксида натрия (16,1 г, 0,168 моль), трис-дибензилиденацетондипалладия (Pd₂ dba₃) (0,43 г, 0,474 ммоль), рацемического 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (BINAP) (0,83 г, 1,34 ммоль) и абсолютного толуола (450 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 часов. Затем растворитель удаляют в вакууме водоструйного насоса и остаток переносят в этилацетат (750 мл). Органический слой промывают три раза рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, получая сырой продукт. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/метиленхлорид 5:1).

Выход: 39,9 г смесь цис- и транс-изомеров бензгидрилиден-(2-бициклопропил-2-илфенил)амина в виде коричневатого масла.

Стадия 4

В колбе для сульфонирования гидроксиамин гидрохлорид (0,35 г, 0,0048 моль), ацетат натрия (0,53 г, 0,0064 моль) и абсолютный метанол (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 15 минут. Затем по каплям добавляют раствор бензгидрилиден-(2-бициклопропил-2-илфенил)амина (0,9 г, 0,00267 моль) в метаноле (15 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом (250 мл), органическую фазу дважды промывают водой. Органическую фазу сушат (сульфат натрия) и растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса, получая сырой продукт. Конечную очистку и разделение цис- и транс-изомеров проводят флэш-хроматографией (элюент: гексан/этилацетат 5:1).

Выход: 0,21 г транс- и 0,15 г цис-2-бициклопропил-2-илфениламина в виде коричневатых масел.

Примеры препаратов для соединений формулы (I)

Рабочие методики получения препаратов соединений формулы I, таких как эмульгируемые концентраты, растворы, грануляты, дусты и смачивающиеся порошки, описаны в WO 97/33890.

Примеры биологических испытаний: фунгицидная активность

Пример В-1: Действие на Puccinia recondita на пшенице (бурая ржавчина пшеницы)

Растения пшеницы сорта Arina 1 недели обрабатывают препаратом испытываемого соединения (0,02% активного ингредиента) в камере опрыскивания. Спустя день после обработки растения пшеницы инокулируют опрыскиванием опытных растений суспензией спор (1×10⁵ уредоспор/мл). После периода инкубации при 20°С и 95% относительной влажности (о.в.) продолжительностью 2 дня растения выдерживают в теплице в течение 8 дней при 20°С и 60% о.в. Уровень заболевания оценивают через 10 дней после инокуляции.

Соединения таблиц 2, 3, 4 и 5 проявляют хорошую активность в данном опыте (<20% заражения). Заражение предотвращается фактически полностью (0-5% заражение) каждым из соединений 2.5, 2.17, 2.18, 2.23, 2.24, 2.33, 2.45, 2.46t, 2,76c, 2.76t, 2.77с, 2.77t, 3.5, 3.17, 3.23, 3.33, 3.45, 3.76, 4.10, 4.12, 4.26, 5.5, 5.12, 5.21c и 5.37c.

Пример В-2: Действие на Podosphaera leucotricha яблони (настоящая мучнистая роса яблони)

Рассаду яблони сорта McIntoch 5 недель обрабатывают препаратом испытываемого соединения (0,002% активного ингредиента) в камере опрыскивания. Спустя один день после обработки опытные растения инокулируют встряхиванием над ними растений, инфицированных настоящей мучнистой росой яблони. После периода инкубации при 22°С и 60% о.в. и световом режиме 14/10 часов (свет/темнота) продолжительностью 12 дней оценивают уровень заболевания.

Соединения таблиц 2, 3 и 4 проявляют хорошую активность в данном опыте. Соединения 2.5, 2.17, 2.18, 2.23, 2.24, 2.33, 2.45, 2.46t, 3.5, 3.17, 3.23, 3.33, 3.45, 4.10 и 4.12 каждое проявляют высокую эффективность (<20% заражения).

Пример В-3: Действие на Venturia inaequalis яблони (парша яблони)

Рассаду яблони сорта McIntosh 4 недель обрабатывают препаратом испытываемого соединения (0,02% активного ингредиента) в камере опрыскивания. Спустя день после обработки опытные растения инокулируют опрыскиванием суспензией спор (4×10⁵конидий/мл). После периода инкубации продолжительностью 4 дня при 21°С и 95% о.в. растения помещают в теплицу в течение 4 дней при 21°С и 60% о.в. После дополнительных 4 дней инкубационного периода при 21°С и 95% о.в. оценивают уровень заболевания.

Соединения таблиц 2 и 3 проявляют хорошую активность в данном опыте. Соединения 2.5, 2.17, 2.18, 2.23, 2.24, 2.33, 2.45, 2.46t, 3.5, 3.17, 3.23, 3.33 и 3.45, каждое, проявляют высокую эффективность (<20% заражения).

Пример В-4: Действие на Erysiphe graminis ячменя (настоящая мучнистая роса ячменя)

Растения ячменя сорта Express 1 недели обрабатывают препаратом испытываемого соединения (0,02% активного ингредиента) в камере опрыскивания. Спустя день после обработки растения ячменя инокулируют встряхиванием растений, зараженных настоящей мучнистой росой, над опытными растениями. По окончании периода инкубации в теплице при 20°С/18°С (день/ночь) и 60% о.в. продолжительностью 6 дней оценивают уровень заболевания.

Соединения таблиц 2, 3 и 4 проявляют хорошую активность в данном опыте. Соединения 2.5, 2.17, 2.18, 2.23, 2.24, 2.45, 2.46t, 2.77с, 2.77t, 3.5, 3.17, 3.23, 3.45, 4.10 и 4.12, каждое, проявляют высокую эффективность (<20% заражения).

Пример В-5: Действие на Botrytis cinerea яблони (Botrytis плодов яблони)

На плоде яблони сорта Golden Delicious высверливают 3 отверстия и каждое заполняют каплями препарата испытываемого соединения объемом 30 мкл (0,002% активного ингредиента). Через два часа после обработки на места применения соединения с помощью пипетки наносят 50 мкл суспензии спор B. cinerea (4×10⁵конидий/мл). По истечении периода инкубации продолжительностью 7 дней в ростовой камере при 22°С оценивают уровень заболевания.

Соединения таблиц 2, 3, 4, 5 и 6 проявляют хорошую активность в данном опыте. Соединения 2.5, 2.17, 2.18, 2.23, 2.24, 2.33, 2.45, 2.46t, 2,76c, 2.76t, 2.77с, 2.77t, 3.5, 3.17, 3.23, 3.33, 3.76, 3.45, 3.76, 4.10, 4.12, 4.26, 5.5, 5.12, 5,21c и 5.37c, каждое, проявляют очень высокую эффективность (<10% заражения).

Пример В-6: Действие на Botrytis cinerea винограда (Botrytis винограда)

Рассаду винограда сорта Gutedel 5 недель обрабатывают препаратом испытываемого соединения (0,002% активного ингредиента) в камере опрыскивания. Спустя два дня после обработки опытные растения инокулируют опрыскиванием суспензией спор (1×10⁶конидий/мл). По окончании периода инкубации продолжительностью 4 дня в теплице при 21°С и 95% о.в. оценивают уровень заболевания.

Соединения таблиц 2, 3, 4, 5 и 6 проявляют хорошую активность в данном опыте. Соединения 2.5, 2.17, 2.18, 2.23, 2.24, 2.45, 2.46t, 2,76c, 2.76t, 2.77с, 2.77t, 3.5, 3.17, 3.23, 3.33, 3.39, 3.76, 4.10, 4.12, 4.26, 5.5, 5.12, 5,21c и 5.37c, каждое, проявляют очень высокую эффективность (<10% заражения).

Пример В-7: Действие на Botrytis cinerea томатов (Botrytis томатов)

Растения томатов сорта Roter Gnom 4 недель обрабатывают препаратом испытываемого соединения (0,002% активного ингредиента) в камере опрыскивания. Через два дня после обработки опытные растения инокулируют опрыскиванием суспензией спор (1×10⁵конидий/мл). После периода инкубации продолжительностью 4 дня в ростовой камере при 20°С и 95% о.в. оценивают уровень заболевания.

Соединения таблиц 2, 3, 4, 5 и 6 проявляют хорошую активность в данном опыте. Соединения 2.5, 2.17, 2.18, 2.23, 2.24, 2.33, 2.45, 2.46t, 2,76c, 2.76t, 2.77с, 2.77t, 3.5, 3.17, 3.23, 3.39, 3.45, 3.76, 4.10, 4.12, 4.26, 5.5, 5.12, 5,21c и 5.37c, каждое, проявляют очень высокую эффективность (<10% заражения).

Пример В-8: Действие на Pyrenophora teres ячменя (Net blotch ячменя)

Растения ячменя сорта Express 1 недели обрабатывают препаратом испытываемого соединения (0,002% активного ингредиента) в камере опрыскивания. Через два дня после обработки опытные растения инокулируют опрыскиванием суспензией спор (3×10⁴ конидий/мл). После периода инкубации при 20°С и 95% о.в. продолжительностью 2 дня растения выдерживают в теплице в течение 2 дней при 20°С и 60% о.в. Уровень заболевания оценивают через 4 дня после инокуляции.

Соединения таблиц 2, 3, 4, 5 и 6 проявляют хорошую активность в данном опыте. Соединения 2.5, 2.17, 2.18, 2.23, 2.24, 2.33, 2.45, 2.46t, 2,76c, 2.76t, 2.77с, 2.77t, 3.5, 3.17, 3.23, 3.39, 3.45, 3.76, 4.10, 4.12, 4.26, 5.5, 5.12, 5,21c и 5.37c, каждое, проявляют очень высокую эффективность (<20% заражения).

Пример В-9: Действие на Septoria nodorum пшеницы (Septoria leaf spot пшеницы)

Растения пшеницы сорта Arina 1 недели обрабатывают препаратом испытываемого соединения (0,02% активного ингредиента) в камере опрыскивания. Через день после обработки опытные растения инокулируют опрыскиванием суспензией спор (5×10⁵конидий/мл). После периода инкубации при 20°С и 95% о.в. продолжительностью 1 день растения выдерживают в теплице в течение 10 дней при 20°С и 60% о.в. Уровень заболевания оценивают на 11 день после инокуляции.

Соединения таблиц 2, 3 и 4 проявляют хорошую активность в данном опыте. Соединения 2.5, 2.17, 2.18, 2.23, 2.24, 2.33, 2.45, 2.46t, 2,76c, 2.76t, 2.77с, 2.77t, 3.5, 3.17, 3.23, 3.33, 3.39, 3.45, 3.76, 4.10 и 4.12, каждое, проявляют очень высокую эффективность (<20% заражения).

Реферат

Настоящее изобретение относится к о-циклопропилкарбоксанилидам общей формулы (I)

где Het представляет собой пирролил, пиразолил или тиазолил, причем каждый замещен группами R⁴, R⁵ и R⁶ ; R¹, R² - водород или галоген; R³ - C_2-12 алкил, С₃-₁₂ циклоалкил, С_3-12 циклоалкил, замещенный C_1-3 алкилом, фенил или фенил, замещенный галогеном; и R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, галогена, С_1-4 алкила или C_1-4галогеналкила, при условии, что, по меньшей мере, один из R⁴, R⁵ и R⁶ не является водородом. Соединения могут быть использованы для защиты растений от заражений фитопатогенными микроорганизмами. Описаны промежуточные соединения, используемые в синтезе соединений I, а также композиция для борьбы с микроорганизмами и способ борьбы или профилактики заражения культурных растений фитопатогенными микроорганизмами. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 табл.

Формула

1. Соединение формулы (I)

где Het представляет собой пирролил, пиразолил или тиазолил, причем каждый замещен группами R⁴, R⁵ и R⁶;

R¹ представляет собой водород или галоген;

R² представляет собой водород или галоген;

R³ представляет собой С_2-12 алкил, C_3-12 циклоалкил, C_3-12 циклоалкил, замещенный С_1-3 алкилом, фенил или фенил, замещенный галогеном; и

R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из водорода, галогена, С_1-4 алкила или С_1-4 галогеналкила при условии, что, по меньшей мере, один из R⁴, R⁵ и R⁶ не является водородом.

5. (2-Бициклопропил-2-ил-фенил)амид 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, представленный формулой

6. Соединение формулы (II)

где R³ имеет значения, определенные в п.1.