Производные циклогексана или тетрагидропирана, или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты, или сольваты этих соединений, или их солей, промежуточные соединения для их получения и фунгицидное средство - RU2084439C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к новым производным циклогексана и тетрагидпропирана, способу их получения, фунгицидной композиции на их основе и использованию этой композиции для борьбы с грибками.

Известно, что тетрагидропиран-3-иловые эфиры, полученные культивацией вида Penicillium, обладают фунгицидной активностью (патент США N 4952604). Однако известные тетрагидропиран-3-иловые эфиры обладают недостаточными фунгицидной активностью и стабильностью.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I),

В данном описании термин "низший" означает углеродную цепь, содержащую до 7 (включая 7) атомов углерода, если это не оговорено иначе.

"Алкил" означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-15 атомов C, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор. бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, 4,8-диметилнонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил, н-пентадецил.

"Аралкил" означает аралкильную группу, в которой алкилен между Y и арильной группой содержит 1-5 атомов углерода, например бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, пиридилметил, 21-пиридилэтил, 3-пиридилпропил, 4-пиридилбутил, 5-пиридилпентил, β нафтилметил, 2-( b - нафтил)этил, 3- b нафтил)-пропил, 4-( b -нафтил)бутил, 5- ( b -нафтил)пентил, 2-хинолилметил, 3-хинолилметил, 2-(2-хиномел)этил, 2-(3-хинолил)этил, 3-(2-хинолил)-пропил, 3-(3-хинолил)пропил, 2-хиноксалинилметил, 2-(2-хиноксалинил)этил, 3-(2-хиноксалинил)пропил. Эти аралкильные группы могут быть замещены в ароматическом кольце одним или двумя атомами галоида, гидрокси, ди-(низший алкил)амино-, пирролидино-, пиперидино-, пиперазино-, морфолино-, низший алкил- или алкоксигруппами, которые в свою очередь могут содержать один или более атомов гомоида в качестве заместителей. Особенно предпочтительным в качестве алкильных групп бензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 2,4-дихлорбензил, 2,4-дифторбензил, 4-метилбензил, 4-этилбензил, 4-пропилбензил, 4-трет-бутилбензил, фенетил, 2-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-фторфенилэтил, 2-(2, 4-дихлорфенил)этил, 2-(2,4-дифторфенил)этил, 2-(4-метилфенил)этил, 2-(4-этилфенил)этил, 2-(4-н-пропилфенил)этил, 3-фенилпропил, 3-(4-хлорфенил)пропил, 3-(4-фторфенил)пропил, 3-(2,4-дихлорфенил)пропил, 3-(2,4-дифторфенил)пропил, 3-(4-метилфенил)пропил, 3-(4-этилфенил)пропил, 3-(4-н-пропилфенил)пропил, 4-фенилбутил, 4-(4-хлорфенил)бутил, 4-(4-фторфенил)бутил, 4-(2,4-дихлорфенил)бутил, 4-(2, 4-дифторфенил)бутил, 4-(4-метилфенил)бутил, 4-(4-этилфенил)бутил, 4-(4-н-пропилфенил)бутил, 5-фенилпентил, 5-(4-хлорфенил)пентил, 5-(4-метилфенил)пентил, b -нафтилметил, 2-( b -нафтил)этил, 3- b нафтил)пропил, 4-( b -нафтил)бутил, 5- ( b -нафтил)пентил и 2-хиноменилметил.

"Арил" предпочтительно означает фенил, нафтил, пиридил, хинолил или хиноксалинил, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена, гидрокси-, низшим алкилом, галоидалкилом, алкокси-, амино- или ди(низший алкил) аминогруппами, например фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2, 4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 4-трифторметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-пропилфенил, 4-трет-бутилфенил, пиридил, 2-нафтил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 2-хиназолил.

Группой, способной к образованию координационной связи с гемом, может быть, например амино-, амино-(низший алкил), содержащий 1 3 атомов C, 1H-имидазол-1-илметил, 1H-1,2, 4-триазол-1-илметил, аминоацетокси, (аминоацетил)амино, [(низший алкиламино)-ацетил]амино, [(ди-низший алкиламино)ацетил] амино, (аминометил)гидроксифосфиноилокси, [(низший алкиламино)метил] гидроксифосфиноилокси, O-метил(аминометил)гидроксифосфиноилокси, O-метил-(низший алкиламино)гидроксифосфиноилокси, 3-амино-2-оксопропил, 3-амино-2-гидроксипропил, 3-(низший алкиламино)-2-оксопропил, 3-(ди-низший алкиламино)-2-оксипропил, 3-(низший алкиламино)-2-гидроксипропил, 3-ди(низший алкиламино)-2-гидроксипропил, 1,3-оксазол-5-илметил.

Особенно предпочтительны из них 1H-имидазол-1-илметил, 1H-1,2,4-триазол-1-илметил, аминоацетокси, (аминоацетил)амино, (аминометил)гидроксифосфиногелокси, O-метил-(аминометил)гидроксифосфиноилокси, 3-амино-2-оксопропил, 3-амино-2-гидроксипропил, 1, 3-оксазол-5-илметил.

Примерами "низшего алкила" являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил.

Примерами (низший алкил)оксигруппы являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор.бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, н-гексилокси, изогексилокси.

Примерами (низший алкил)тио- или алкилтиогрупп являются метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио-, н-бутилтио.

Примерами 5- или 6-членных ацетальных циклов являются 1,3-дитиолан, 1, 3-дитион, 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан.

Примерами (низший алкил) аминогрупп служат метиламино-, этиламино-, н-пропиламино-, изопропиламиногруппы.

Примерами ди(низший алкил)аминогрупп являются диметиламино-, диэтиламино-N-этилметиламиногруппы.

Термин "ацил" означает алифатический или ароматический ацил, предпочтительно алифатический ацил, содержащий 1 4 атома углерода, например ацетил, пропионил.

Термин "5- или 6-членный гетероциклический цикл, содержащий один или несколько атомов азота, который может также содержать атом кислорода или серы", предпочтительно, означает морфолино-, тиоморфолино, 4-метилпиперазинил, имидазол-1-ил, 1H-1,2,4-триазол-1-ил.

Новые соединения, описываемые формулой (I), могут быть получены нижеописанными способами.

Способ А.

Соединения, описываемые формулой (I), где R²-H, R³ -аминоацетокси или (аминоацетил)аминогруппа, R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, могут быть получены ацилированием соединения формулы (II)

Способ B.

Соединения, описываемые формулой (I), где R² атом водорода, R³ (аминометил)гидроксифосфиноилокси- или О-метил(аминометил)гидроксифосфиноилокси, и R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, могут быть получены реакцией соединения формулы (II), где R³¹-гидроксильная группа и R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, с N-защищенной (аминометил)фосфиновой кислотой с последующим о-метилированием полученного фосфината, если это требуется, и удалением экранирующего радикала.

Способ C.

Соединения формулы (I), где R² атом водорода, R³ - (низший алкиламино)ацетиламиногруппа, [(ди-низший алкил)ацетил] амино, [(низший алкиламино)метил] гидроксифосфиноилокси, О-метил-[(низший алкиламино)метил]гидроксифосфиноилокси, 3-(низший алкиламино)-2-оксопропил, 3-(ди-низший алкиламино)-2-оксопропил, 3-(низший алкиламино)2-гидроксипропил, 3-(ди-низший алкиламино)-2-гидроксипропил и R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, могут быть получены N-алкилированием соединения формулы (III)

Способ D.

Соединения общей формулы (I), где R² гидроксил и R³ - азол-1-илметильная группа и R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X те же, что указаны выше, могут быть получены реакцией соединения формулы (IV)

Способ E.

Соединения формулы (I), где R³-1H-имидазол-1-илметил или 1H-1,2, 4-триазол-1-илметил, и R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ и X указаны выше, могут быть получены реакцией соединения формулы (V)

Способ F.

Соединения формулы (I), где X-метилен, R² атом водорода, R³-3-амино-2-гидроксипропил, R⁶ -метил, R¹, R⁴, R⁵ и R⁷ указаны выше, могут быть получены реакцией соединения формулы (VI)

Ниже способ получения 6-членных циклических соединений формулы (I) согласно данному изобретению будет объяснен более детально.

Способ A.

Характерные примеры соединения общей формулы (II) включают:
(2S, 3R, 5R)-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H -пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-((Z)-1-ноненил] -4-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-[(E)-1-ноненил] -4-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-этокси-5-метил-2-[(Z) -1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-нонил-4-пропокситетрагидро-2H -пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4R, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1- ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1- ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1- ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H -пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-2-метокси-5-метил-[(E)-деценил]тетрагидро -2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-(4,8-диметилнонил)-4-метокси-5-метилтетра -гидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4R, 5R)-5-бутокси-4- метокси-2-[(E)-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4R, 5R)-5-бензилокси-4-метокси-2-[(E -1 ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H -пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5P)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1 ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4R, 5R)-5-этокси-4- метокси-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4R, 5R)-5-(2,4-дифторбензилокси)-4-метокси-2- [(E)-1-ноненил] тетрагидро-2-H-пиран-3-ол,
(9S, 10R, 11R)-11-метокси-9-[(E)-1-ноненил]-8-окса-1,5 -дитиоспиро-[5,5] ундекан-10-ол,
(2S, 3R, 4R, 5S)-4-метокси-5-метил-2[(Z)-1-ноненил] -тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4R, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H -пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4R, 5R)-4,5-диметокси-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро -2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-2-(4-пропилфенил) -винил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[2-(4-пропилфенил) -этилтетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-2-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-метокси-5- метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-(2-нафтилэтил)тетрагидро -2H-пиран-3-ол,
(2R, 3R, 4S, 5S)-2-[(4-хлорфенилтио)метил]-4-метокси-5- метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[4-(4-метилфенил)бутил] -тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5- метил-2-[(E)-1-октенил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-индеценил] тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил]4-метокси-5- метил-тетрагидро-2Н-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-2- нафтилфинил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4R, 5R)-4-метокси-2- нонил-5-(3-фкнилпропокси)тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4R, 5R)-5-(4-трет-бутилбензилокси)-4-метокси-2-[(E) -1-ноненил] тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4R, 5R)-5-(2-окси этокси)-4-метокси-2-нонилтетрагидро -2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-(1-ноненил)-тетрагидро -2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(E)-1- гептенил]-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-2-(гептилоксиметил)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2R, 3R, 4S, 5S)-N-гептил-3-гидрокси-4-метокси-5-метилтетра-гидро-2H-пиран-2-карбоксамид,
(2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(Z)-(4-хлорфенил)винил]-4-метокси-5-метил-тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-2-(бензилоксиметил)-4-метокси-5- метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(1E, 3E)-4,8-диметил-1,3,7-нонатриенил]-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(1Z, 3E)-4,8-диметил-1:3,7-нонатриенил] -4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-2-(4- пропилфенил)-винил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H -пиран-3-ол,
(6S, 7S, 10S)-10-метил-7-[(E)-1-ноненил]-1,4,8 -триоксаспиро-[4,5]-декан-6-ол,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2- [(Z)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-этоккси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S)-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]-4-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2C, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]-4-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2- нонил-3-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S, 5S)-2- (гептиллоксиметил)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2R, 3R, 4S, 5S)-3-амино-N-гептил-4- метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамид,
(2S, 3R, 4R, 5R)-5-бутокси-4- метокси-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4R, 5R)-5-бензилокси-2- [(E)-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2- [(E)-2-нефтилвинил]-тетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-(2-нафтилэтил)тетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-октенил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ундеценил]тетрагидро-2Н-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(E)-1- гептенил]-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4R, 5S)-4-метокси-5-метил-2- [(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил] -тетрагидро-2H-пиран-3-амин,
(1S, 2S, 6S)-[2-метокси-3,3-диметил-6- [(E)-1-ноненил]циклогексил]-амин,
(1S, 2S, 6S)-[2-метокси-3, 3-диметил-6-[(z)-1-ноненил) -циклогенсил]-амин,
(1S, 2S, 6R)-[2-метокси-3,3-диметил-6-нонилциклогексил]амин,
(1R^*, 2R^*) (2-октилокси-5, 5- диметилциклогексил)амин,
(1R^*, 2S^*)[-2-[(E)-1-ноненил]-5,5- диметилциклогексиламин] и
(1R^*, 2R^*-(5, 5-диметил-2-нонилциклогексил)амин.

Примерами N-экранирующих групп для глицерина хорошо известны в химии пептидов, например трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и фталил.

Ацилирование можно провести обработкой соединения общей формулы (II) и N-замещенного глицерина дегидратирующим агентом, например дициклогенсилкарбодиимидом, [1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)]карбодиимидметил-п-толуолсульфонатом, 1-этил-3-(3-диметиламинопропилкарбодиимидгидрохлоридом или 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлоридом, в присутствии основного катализатора, например 4-(диметиламино)пиридина или 4-пирромидинопиридина.

Эту реакцию проводят в растворителе, например хлороформе, дихлорметане, ацетонитриле, диметилформамиде, пиридине и других, при температуре 0-60^oC, предпочтительно 0-25^oC.

Примерами активированных эфиров N-защищенного глицерина являются эфиры N-гидроксисукцинимида, 1-гидроксибензотриазола, N-гидроксифталимида или N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксида.

Ацелирование можно осуществлять обработкой соединения (II) и активированного эфира в присутствии или в отсутствии основного катализатора, например, 4-(диметиламино)пиридина или 4-пирромединопиридина в среде того же растворителя и при той же температуре, как указано выше.

N-экранирующая группа может быть удалена методами, известными из уровня техники.

Способ B.

Согласно этому способу могут быть использованы те же самые N-экранирующие группы, которые применяют по способу A. Предпочтительно использовать трет-бутоксикарбонильную группу.

Реакцию осуществляют обработкой соединения (II) и N-защищенной (аминометил)фосфоновой кислоты тем же самым дегидратирующим агентом, что указан выше по способу A или активирующим агентом, например 2, 4, 6-триизопропилбензолсульфонилхлоридом и аналогичными соединениями, в присутствии 4-диметиламинопиридина или 4-пирромединопиридина.

Реакцию осуществляют в среде органического растворителя, например метиленхиорида, хлороформа, ацетонитрила, диметилформамида, пиридина и других, при температуре 0-60^oC, предпочтительно 0-40^oC.

N-экранирующую группу затем можно удалить известными из уровня техники методами.

O-метилирование полученного фосфоната осуществляют взаимодействием его с метилирующим агентом, например диазометаном, триметилсилилдиазометаном, метилиодидом и другими. Эту реакцию проводят в среде органического растворителя, например простого эфира, тетрагидрофурана, диоксана, метанола или этанола. Можно использовать смесь двух или более растворителей. Процесс с использованием метилиодида можно проводить в присутствии акцептора кислоты, например карбоната щелочного металла.

Способ C.

Согласно этому способу используют те же N-экранирующие группы, что и способе A.

N-алкилирование можно проводить с использованием или алкилирующего агента или (низшего алкил)альдегида по Лойкарту или при условиях каталитического восстановления.

Взаимодействие с алкилирующим агентом, например метилйодидом или этилйодидом протекает в присутствии акцептора кислоты, например гидрида щелочного металла, карбоната щелочного металла или диизопротелэтиламина в среде растворителя, например метиленхлорида, хлороформа, тетрагидрофурана и аналогичных растворителей. Температура реакции составляет (-20)-(+30^oC), предпочтительно 0 25^oC. N-экранирующую группу можно удалит известными из уровня техники методами.

Восстановительное N-алкилирование по Лойкарту осуществляют по способу, описанному в "Org. Reaction", Vol. V, Chapter 7, p. 301-330 (1949).

Восстановительное N-алкилирование в условиях каталитического гидрирования осуществляют в среде растворителя, например метанола, этанола и других, при комнатной температуре.

Способ D.

Примерами соединений общей формулы IV являются:
(3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-1-ноненил] -1,5-диоксаспиро[2,5]октан;
(3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-нонил-1,5-диоксаспиро[2,5]октан;
(3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(Z)-1-ноненил]-1,5-диоксаспиро[2,5] октан;
(3S, 4S, 7S, 8S)-8-этокси-7-метил-4-[(Z)-1-ноненил]-1,5-диоксаспиро[2,5] октан;
(3S, 4S, 7S, 8S)-7-метил-4-[(E)-1-ноненил]-8-пропокси-1,5-диоксаспиро[2,5]октан;
(3S, 4S, 7S, 8S)-7-метил-4-[(Z)-1-ноненил-8-пропокси-1,5-диоасаспиро[2,5]октан;
(3S, 4S, 7S, 8S)-7-метил-4-нонил-8-рропокси-1,5-диоксаспиро[2,5]октан;
(3S, 4S, 7R, 8S)-7-бутокси-8- метокси-4-[(E)-1-ноненил]-[2,5]октан;
(3S, 4S, 7R, 8S)-7-бензилокси-8- метокси-4-[(E)-1-ноненил]-диоксаспиро[2,5]октан;
(3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-2-нафтилвинилдиоксаспиро[2,5] октан;
(3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-(2-нафтилэтил-1-диоксаспиро[2,5] октан;
(3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-1-октенил] -1,5-диоксаспиро[2,5]октан;
(3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-1-ундеценил]-1,5-диоксаспиро[2,5]октан;
(3S, 4S, 7S, 8S)-4-[(E)-1- гептенил]-8-метокси-7-метил-1,5-диоксаспиро[2,5]октан;
(3S, 4S, 7S, 8R)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-1-ноненил-1,5-диоксаспиро[2,5] октан;
(3S, 4S, 7R, 8S)-8-метокси-7-метил-4-нонил-1,5-диоксаспиро[2,5]октан;
(3S, 4S, 7R, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(Z)-1-ноненил] -1,5-диоксаспиро[2,5]октан и
(3S, 7R, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-(гептиламинокарбонил)-1,5-диоксаспиро[2,5]октан.

Вышеупомянутую реакцию можно осуществить с растворителе, например N,N-диметилформамиде или диметилсульфоксиде при температуре от -10 до +60^oC, предпочтительно при 0-25^oC. Количество соли щелочного металла и имидазола и 1H-1,2,4-триазола обычно составляет 1-10 эквивалентов, предпочтительно 3-5 эквивалентов в расчете на эпоксид.

Способ E.

Характерными примерами соединения общей формулы (V) являются:
(2S, 5R)-[5,6-дигидро-5-метил-2- нонил-2H-пиран-3-ил]метанол;
(2S, 5R)-[2,6-дигидро-5-метил-2- [(E)-1-ноненил]-2H-пиран-3-ил]метанол;
(2S, 5R)-[5,6-дигидро-5-метил-2- [(E-2-нафтилвинил] -2H-пиран-3-ил]метанол;
(2S, 5R)-[5,6-дигидро-5-метил-2- (2-нафтилэтил)-2H-пиран-3-ил]метанол;
(1R, 2R, 6S)-[2-метокси-3, 3- диметил-6-[(E)-1-ноненил]циклогексил]-метанол;
(1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3,3-диметил-6-нонилциклогексил метанол;
(1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3, 3-диметокси-6- октилоксициклогенсил]метанол;
(1R, 2R, 6S)-[2-метокси-3,3-диметил -6-[(Z)-1-ноненил]циклогексил]метанол;
(1R, 2R, 6S)-[2-метокси-3,3-диметил-6-[(E)-2-нафтилвинил] циклогексил] метанол;
(1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3,3-диметил-6-(2-нафтилэтил)циклогексил]метанол;
(1R^*, 6S^*)-[3,3-диметил-6-[(E)-1-ноненил]циклогексил]метанол;
(1R^*, 6S^*)-[3,3-диметил-6-нонилциклогексил]метанол;
(1S^*,6R^*)-[3,3-диметил-6-октилоксициклогексил)метанол;
(1R^*, 6S^*)-[3,3-диметил-6-[(Z)-1-ноненил]циклогексил]метанол;
(1R^*, 6S^*)-[3,3-диметил-6-[(E)-2-нафтилвинил]циклогексил]метанол;
(1R^*, 6S^* )-[3,3-диметил-6-(2-нафтилэтил)циклогексил]метанол;
(1R, 2R, 6S)-[2-этокси-3,3-диметил-6- [(E)-1-ноненил]циклогексилметанол;
(1R, 2R, 6S)-[2-этокси-3, 3-диметил-6- [(E)-2-нафтилвинил]циклогексил]метанол;
(1R, 2R, 6R)-[3,3-диметил-6-нонил-2-пропоксициклогексил]метанол;
(1R, 2R, 6R)-[3, 3-диметил-6-(2- нафтилэтил)-2-пропоксициклогексил]метанол;
(1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3,3-диметил-6-(нафтилметокси)циклогексил]метанол;
(1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3, 3-диметил-6-(2-нафтилэтокси)циклогексил]метанол;
(1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3,3-диметил-6-(хинолилметокси)циклогексил]метанол;
(1R, 2R, 6R)-[2-метокси-3, 3- диметил-6-(2-хинолилэтилокси)циклогексил] метанол;
(1S^*, 6R^*)-[3,3-диметил-6-(нафтилметокси]циклогексил] метанол;
(1S^*, 6R^*)-[3, 3-диметил-6-(2-нафтилэтокси)циклогексил]метанол;
(1S^*, 6R^*)-[3,3-диметил-6-(хинолилметокси)циклогексил]метанол и
(1S^*, 6R^*)- [3, 3-диметил-6-(2-хинолилэтокси)циклогексил]метанол.

Вышеуказанное сульфонилование можно осуществлять в сухом органическом растворителе, например метиленхлориде, хлороформе, простом эфире, тетрагидрофуране в присутствии акцептора кислоты, например триэтиламина, пиридина и др. при температуре (-10)-(+40^oC, предпочтительно 0-25^oC.

Последующую реакцию замещения можно проводить в среде растворителя, например, N, N-диметилформамида, при температуре 0-60^oC, предпочтительно 15-25^oC. Количество соли щелочного металла имидазола или 1H-1,2,4-триазола составляет 1-10 экв. предпочтительно, 3-5 экв. в расчете на производное сульфоната.

Способ F.

Характерные примеры соединения формулы (VI):
[(1S^*, 2R^*)-2-октилокси-5,5-диметилциклогексил]-ацетальдегид;
[(1S, 2R, 6R)-6-октилокси-2- метокси-3,3-диметилциклогексил]-ацетальдегид;
[(1S^*, 2R^*)-5,5-диметил-2-нонилциклогексил]ацетальдегид;
[(1R, 2R, 6R)-1-метокси-3,3-диметил-6-нонилциклогексил]ацетальдегид;
[(1R, 2R, 6R)-2-этокси-3, 3-диметил-6-нонилциклогексил]ацетальдегид;
[(1S^*, 2R^*)-5,5-диметил-2- (нафтилметокси)циклогексил)ацетальдегид;
[(1S^*, 2R^*)-5, 5-диметил-2-(2-нафтилэтокси)циклогексил]ацетальдегид;
[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-(нафтилметокси)циклогексил]-ацетальдегид и
[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-6-(2-нафтилэтокси)циклогексил]ацетальдегид.

Превращение альдегидной группы соединения (VI) в о-триметилсилилциангидрин можно осуществить обработкой соединения общей формулы (VI) триметилсилилцианидом в присутствии каталитического количества кислоты Льюиса, например хлористого цинка, иодистого цинка и т.д. предпочтительно иодистого цинка.

Эту реакцию проводят в растворителе, например бензоле, толуоле, ксилоле и др. при 0-60^oC, предпочтительно при 0-25^oC.

Восстановление полученного производного циангидрина в соответствующее производное

Получение фармацевтически пригодных солей кислот соединений общей формулы (I) можно осуществлять обработкой свободного основания соединения общей формулы (I) кислотой обычным для получения солей методом. Примером терапевтически пригодных кислот являются неорганические кислоты (например, соляная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная) и органические кислоты (например, щавелевая, уксусная, муравьиная, трифторуксусная, малеиновая, фумаровая, янтарная, тартаровая, лимонная, салицильная, молочная, сорбиновая).

Синтез исходных материалов.

Исходные соединения, описываемые формулами II, IV, V и VI, являются новыми и могут быть получены по соответствующим схемам 1, 2, 3, 4, 5 и 6.

а) Соединения общей формулы (II), где X атом кислорода, R² - атом водорода, R³ гидроксильная группа, а R¹, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ указаны выше, могут быть получены по следующей схеме 1:

d) соединения общей формулы (V), где X атом кислорода, R² и R⁴ образуют простую связь, а R⁶ и R⁷ указаны выше, могут быть получены по схеме 4:

е) соединения общей формулы (V), где X метилен, R⁶ метил, а R², R₃, R⁴, R⁵ и R⁷ указаны выше, могут быть получены по схеме 5:

На схеме термин "модификация C₃-OH" [стадия (3) → (4)] или "модификация C₄-OH" [стадия (8) L (9)] означает, например, O-алкилирование, окисление вторичной OH-группы, получение олефина по Виттигу или ацеталирование соответствующих оксопроизводных, восстановительное удаление соответствующих тиокарбамата или ацетата или инверсия стереохимии вторичной OH-группы путем окисления-восстановления и т.д.

Термин "модификация C-1 боковой цепи" [стадия (12) L (IIa)] означает, например, реакцию замещения бромида (12) различными нуклеофилами, например солью щелочного металла алкилтиола, аралкилтиола и т.д. или превращение бромида (12) в гликозид (IIa) дегидробромированием, озонолиз получающегося енольного эфира с последующим восстановлением лакрона до гемиацетоля и затем гликозидированием.

Термин "модификация C-1 боковой цепи" [стадия (13)

На схеме 5 термин "модификация карбонильной группы" [стадия (16) L (17)] означает, например, восстановление кетона в спирт с последующим O-алкилированием или восстановительным удалением полученного спирта или получением олефина по Виттигу или ацеталированием кетона и т.д.

Соединения, полученные согласно изобретению, обладают широким спектром фунгицидной активности по отношению к различным грибкам и их можно использовать для лечения и профилактики инфекционных грибковых заболеваний. Фунгицидные активности "in vitro" и токсичность соединений по данному изобретению показаны ниже.

1. Фунгицидные активности "in vitro".

Фунгицидные активности "in vitro" представителей соединений по данному изобретению измеряют путем определения минимальных ингибирующих концентраций (МИК), концентрации фунгицида, при которой не наблюдается рост грибков.

МИК определяют разбавлением микробульона в соответствии с NCCLS со следующими незначительными изменениями [Galgiani et al. Antimicrob. Agents Chemother. 33, 731 (1989)] Среду отверждают 0,2% низкоплавкой агарозы и устанавливают pH 7,0 буферным раствором 0,25% K₂HPO₄ в Дрожжевом азотном основании (Difco Lab.). Инокулирующий размер составляет 1•10⁵ клеток/мл, инкубацию осуществляют 3 дня при 27^oC. МИК соединений (мг/мл) приведены в табл. 1. В ней дана ссылка на соединение (IA) по пат. США 4952604.

Используемые соединения обозначены номерами в соответствии с примерами, в которых их получали.

1. Фунгицидная активность "in vitro".

Фунгицидную активность соединений "in vitro", приведенную в табл.1 и 2, измеряют путем определения МИК (метод A) или концентрации, ингибирующей 80% роста (ИК₈₀), метод В соответственно. МИК определяют как концентрацию фунгицида, при которой не наблюдается рост грибков, а ИК₈₀ это концентрация, при которой помутнение клеток, измененное ОД₆₃₀, уменьшается на 80%
Фунгицидную активность определяют методом A или B (см. ниже), используя микротестовые пластины по NCCLS с небольшими изменениями [Galgiani et al. Antimicrob. Agents Chemother, 33, 731 (1989)]
(Метод A). Среду отверждают 0,2% низкоплавкой агарозы и устанавливают pH 7,0 буферным раствором K₂HPO₄ в дрожжевом азотном основании (Difco lab.). Инокулирующий размер составляет 1•10⁵ клеток/мл, инкубацию осуществляют 3 дня при 27^oC. МИК соединений (в мг/мл) приведены в табл.1. В таблице дана отсылка на соединение (IA) по пат. США 4952604.

(Метод B). Среда для дрожжей имеет pH 7,0 (буфер 0,25% K₂HPO₄ в дрожжевом азотном основании Difco lab.).

В случаях волокнистых грибков к указанной среде добавляют 0,2% низкоплавкой агарозы. Инокулирующий размер равен 1•10⁴ клеток/мл, инкубацию осуществляют 1-2 дня при 27^oC. В качестве ссылки используют Флюконазол [Pfizer]
2. Острая токсичность.

Острая токсичность (LD₅₀) соединений (примеры 4, 21, 60 и 69) по изобретению определяют путем орального применения на мышах. Соответствующие величины LD₅₀ соединений по примерам 4, 21, 60 и 69, как показано ниже, составляют более 500 мг/кг.

Соединения формулы (I) и их соли, пригодные для фармацевтики, являются очень активными антимикозными соединениями. Они активны по отношению к целому ряду грибков, включая Candida albicans, Cryptotoccus neoformans, Aspergillus fumigatus, Frichophyton spp. Microsporum spp. Exophiala spp. Elostomyces dermatitidis и Histiplasma capsulatum.

Таким образом, соединения согласно изобретению полезны для периодического и синтетического лечения микоз как у животных, так и у людей. Например, они полезны для лечения грибковых инфекций, вызванных, среди прочих видов, Candida, Frichophyton или Microsporium. Их можно использовать также для лечения хронических грибковых инфекций, вызванных, например, Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Paracoccidiodes, Sporotrix, Exophiala, Blastomyces или Histoplasma.

В клинике фунгициды (I) или их соли могут быть применены самостоятельно, но обычно используются в фармацевтических препаратах, приготовленных в соответствии с нужной целью, путем смешения основы, связующего, смазки, дезинтегратора, вещества, образующего покрытие, эмульгатора, суспендирующего агента, растворителя, стабилизатора, абсорбирующего вещества и/или основы мази. Смесь можно использовать орально, для инъекции или ректально.

Фармацевтические препараты для орального применения могут быть в виде гранул, таблеток, таблеток в сахарной оболочке, капсул, пилюль, суспензий или эмульсий. Для инъекций, например, внутривенных, мышечных или подкожных препараты используют в виде стерильного водного раствора, который сможет содержать другие вещества, например соли или глюкозу для придания раствору изотоничности.

Фунгицидные соединения по данному изобретению можно применять в виде суппозиториев или пессариев или их можно использовать в виде лосьонов, раствора, крема, мази или присыпки.

Дневная доза фунгицидных соединений формулы (I) колеблется от 0,1 до 50 мг/кг (одноразового или дозами) при оральном или парентеральном применении. Так, таблетки или капсулы содержат от 5 мг до 0,5 г активного вещества для приема по одной, две или более штук. В любом случае эффективная доза определяется врачом и зависит от возраста, веса и реакции конкретного пациента.

В добавление следует отметить, что соединения формулы (I) и их соли активны по отношению к растительным патогенным грибкам, включая, например, Pyricularia oryzae, Pythium aphanidermatum, Alternaria spp. и Paccilomyces variatii.

Таким образом их можно использовать в сельском хозяйстве и садоводстве, предпочтительно в виде композиций, составленных для определенных целей и назначения, например, порошков, гранул, водных растворов, упаковок для зерна, дисперсий или эмульсий, лаков, или аэрозолей. Такие композиции могут содержать обычные носители, разбавители или добавки, которые известны в сельском хозяйстве. В состав этих компонентов можно добавить другие соединения, обладающие гербицидной или инсектицидной активностями, или добавочные фунгициды.

Соединения и композиции используют разными методами, например, непосредственно на листьях, стволах, ветках, семенах или корнях или в почве и других средах, причем можно использовать не только для лечения болезней, но также для профилактически для зажиты растений или семян.

Следующие примеры иллюстрируют предпочтительные способы получения соединений, причем эти примеры никоим образом не ограничивают изобретение.

Приготовление исходных веществ.

Ссылочный пример 1.

Приготовление (2R, 3R, 4S, 5S)-3- трет-бутилдиметилсилилоксиметокси-5,4-метилтетрагидро-2H-пиран-2- карбальдегида.

а) Получение метил-2, 4-ди-о-бензил- β -D-ксилопиранозида.

К раствору метил-3-о-фенилкарбамотил- b -D-ксилопиранозида (73,6 г, 0,25 моль) в диметилформамиде (300 мл) добавляют порционно 60% раствора NaH в масле (36,0 г, 0,9 моль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют по каплям бензилбромид (113 мл, 0,95 моль). После завершения добавления перемешивание продолжают 3 ч.

Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и маслянистый остаток разделяют между простым эфиром (500 мл) и водой (500 мл). Эфирный слой сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученные вязкое масло янтарного цвета (150 г) растворяют в 28% растворе NaOMe в MeOH (750 мл) и нагревают с обратным холодильником 19 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Маслянистый остаток разделяют между эфиром (500 мл) и водой (500 мл). Эфирный слой промывают водой (250 мл х 2) и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок хроматографируют на силикагеле, используя CH₂Cl₂/AcOEt (95:5) в качестве элюента с получением метил-2,4-ди-о-бензил- b -D ксилопиранозида (80,5 г, 90% выход) в виде аморфного порошка; EI-MS: m/z 344 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃ d: 2,54 (1H, d, J 2,5 Гц), 3,21 (1H, dd, J 7,5 d 9 Гц); 3,22 (1H, dd, J 10 12 Гц), 3,52 (3H, s), 3,49 (1H, m), 3,68 (1H, t, J 9 Гц), 3,93 (1H, dd, J 6 112 Гц), 4,25 (1H, d, J 7,5 Гц), 4,63 (1H, d, J 12 Гц), 4,66 (1H, d, J 11,5 Гц), 4,75 (1H, d, J 12 Гц), 4,90 (1H, d, J 12 Гц), 7,31 (10H, br.s.).

b) Получение метил-2, 4-ди-о-бензил-3-о-метил- b -D-кислопиранозида.

К раствору метил-2,4-ди-о-бензил- b -D-ксилопиранозида (38 г, 0,11 моль) в сухом диметилформамиде (500 мл) добавляют 60% раствор NaH в масле (4,4 г, 0,11 моль). После перемешивания при 0^oC в течение 30 мин, добавляют метилиодид (17 г, 0,12 моль) и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре, пока она не нагреется. Раствор продолжают перемешивать 1 ч и выпаривают досуха при пониженном давлении. Маслянистый остаток разделяют между эфиром (300 мл) и водой (300 мл). Эфирный слой сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают досуха при пониженном давлении и получают метил-2,4-ди-о-бензил-3-о-метил- b -D-кислопиранозид (39,4 г, 100% выход) в виде бесцветного масла; EI-MS: m/z 358 (M⁺ ), 254 (M⁺-(-37-)Bn;¹H-ЯМР (CDCl₃) d 3,18 (1Н, dd, J 10 12 Гц), 3,24 (1H, dd, J 7,5 9 Гц), 3,29 (1H, t, J 9 Гц), 3,50 (1H, m), 3,52 (3Н, s), 3,65 (3Н, s), 3,9 (1Н, dd, J 5,9 12 Гц), 4,21 (1H, d, J 7,5 Гц), 4,62 (1H, d, J 12 Гц), 4,69 (1H, d, J 11 Гц), 4,75 (1H, d, J 12 Гц), 4,85 (1H, d, 11 Гц), 7,35 (10 br.s).

c) Получение 2, 4-ди-О-бензил-3-O- метил- a,b -D-ксилопиранозилацетата.

Суспензию метил-2,4-ди-О-бензил- 3-О- b -D-ксилопирапозила (30 г, 0,084 моль) в AcOH (25 мл) и 2NH₂SO₄ (100 мл) нагревают при 100^oC в течение 3 ч. Прозрачный раствор концентрируют до половины объема при пониженном давлении и разделяют между эфиром и водой (400 мл каждого). Эфирный слой промывают последовательно водой (100 мл х 2), 5%-ным водным бикарбонатом натрия (200 мл) и водой (100 мл х 2). Эфирный слой сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают досуха при пониженным давлении с образованием аномерной смеси соответствующего производного гемиацеталя (25 г) в виде пены.

Раствор этого производного гемиацеталя (25 г), триэтиламина (10 г, 0,1 моль) и каталитическое количество N,N-диметиламинопиридина в сухом метиленхлориде (200 мл) обрабатывают ацетилхлоридом (7,1 г, 0,09 моль) при комнатной температуре в течение 3 ч при перемешивании.

Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении и делят между эфиром (200 мл) и водой (200 мл). Эфирный слой промывают водой (50 мл х 2) и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя AcOTt /H-гексан (2-8) в качестве элюента с образованием 2,4-80-О-бензил-3-О-метил- a,b -D-ксилопиранозилацетата (22,8 г, 70% выход, аномерная смесь, аморфный порошок; EI-MS: m/z 386 (M⁺), 343 (M⁺-Ac), 295 (M⁺-Bn),¹H-ЯМР (CDCl₃) d 2,04 (1,5H, s), 2,13 (1,5H, s), 3,3 3,6 (4H, m), 3,66 (1,5H, s), 3,69 (1,5H, s), 3,70 (0,5H, dd, J 5 12 Гц), 3,90 (0,5H, dd, J 5 12 Гц), 4,61 4,80 (4H, m), 5,51 (0,5H, d, J 8,0 Гц), 6,15 (0,5H, d, J 3,9 Гц), 7,34 (10H, br.s).

d) Получение 2, 4-ди-O-бензил-3-О-метил- d -D-ксилопиранозилцианида.

При перемешивании к раствору 2,4-ди-О-бензил-3-О-метил- d -D-ксилопиранозилацетата (20 г, 0,052 моль) и Me₃SiCN (20 мл, 0,16 моль) в бензводном нитрометане (300 мл) добавляют эфират трехфтористого бора (1,0 г, 0,007 моль) при комнатной температуре. После того как смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, ее выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя CH₂Cl₂/AcOEt (99:1) в качестве элюента, с получением 2, 4-ди-О-бензил-3-О-метил, a,β -D-ксилопиранозилцианида в виде бесцветного масла (13,0 г, 71% выход); EI-MS: m/z 353 (M⁺), 262 (M⁺-Bn);¹H-ЯМР a, β -цианоизомера (CDCl₃) a,β 3,15 (1H, dd, J 10,11 Гц), 3,23 (1H, t, J 10 Гц), 3,49 (1H, m), 3,59 (1H, t, J 10 Гц), 3,66 (3Н, s), 3,96 (1Н, dd, J 5 11 Гц), 3,97 (1H, d, J 10 Гц), 4,61 (1H, d, J 12 Гц), 4,73 (1H, d, J 12 Гц), 4,84 (1H, d, J 11 Гц), 4,88 (1H, d, J 11 Гц), 7,29 7,42 (10H, m).

e) Получение 2,4-ди-О-бензил-3-О-метил-1, 5-ангидро-L-глюцитола.

Раствор 2,4-ди-О-бензил-3-О-метил- b -D-ксилопиранозилцианида (13,0г, 0,037 м) в этаноле (100 мл) и водный 2,5н. раствор NaOH (50 мл) перемешивают при комнатной температуре 2 дня. Прозрачный раствор концентрируют до одной трети его первоначального объема, устанавливают pH 4 INHcI и разделяют между эфиром (300 мл) и водой (100 мл). Эфирный слой промывают водой (100 млх2), сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении.

К полученному остатку (8,9 г, 24 мм) добавляют по каплям 2,0 м раствор комплекса боран-метилсульфид в тетрагидрофуране (55,7 мл:4,6 экв) в атмосфере азота при 0^oC (ледяная баня). После окончания прикапывания ледяную баню удаляют и раствор перемешивают при комнатной температуре 21 ч и затем при 40^oC 4 ч. Реакционную смесь аккуратно выливают в воду (200 мл) и экстрагируют AcOEt (70 млх3). Соединенные вместе эфирные слои промывают рассолом (соляным раствором) и сушат над безводным сульфатом магния. Затем последний отфильтровывают и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением сырца (10 г) в виде бесцветного вязкого масла. Этот продукт подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем (SiO₂ 250 г, элюент н-гексан/ AcOEt 2: 1, затем 1:1) с получением 2,4-ди-О-бензил-3-О-ангидро-L_f-глюцитола (5,42 г, 0,015 моль) в виде бесцветных иголок и его C-5 эпимера (1,04 г, 3 моль) в виде бесцветного вязкого масла (выход 63,0% и 12% соответственно; EI=MS: m/z 358 (M⁺), 267 (M⁺-Bn),¹H-ЯМР (CDCl₃) d 1,82 (1H, br.s), 3,18 (1H, dd, J=11 Гц), 3,24 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,63 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,80 (1H, br.d, J=12 Гц), 3,95 (1H, dd, J=6 11 Гц), 4,62 (1H, d, J=11 Гц), 4,65 (1H, d, J=11 Гц), 4,74 (1H, d, J=11 Гц), 4,87 (1H, d, J=11 Гц), 7,27-7,38 (1H, m).

f) Получение 3-О-метил-1,5-ингидро-L-глюцитола.

Раствор 2, 4-ди-О-бензил-3-О-метил-1,5-ангидро-L-глюцитола (41, 18 г, 115 мм) в сухом эфире (80 мл) добавляют при энергичном перемешивании к раствору натрия (15,8 г, 3,0 экв) в жидком аммиаке в атмосфере азота при -78^oC. Через 4 ч при температуре кипения жидкого аммиака (-33^oC), в голубую реакционную смесь медленно добавляют MeOH до исчезновения голубой окраски. После выпаривания жидкого аммиака добавляют смесь вода-MeOH (1:1) в количестве 500 мл и полученный раствор пропускают через колонку Dowex 50Wx8 (500 мл). Колонку тщательно промывают смесью (500 мл) вода-MeOH (1:1) и соединенные водно-спиртовые растворы выпаривают при понижении давления с получением сырца (38 г) в виде коричневого масла. Это масло очищают на хроматографической колонке с силикаголем (SiO₂ , 1 кг) с использованием в качестве элюента CH₃Cl₃/MeOH (4:1) и получают 3-O-метил-1,5-ангидро-L-глюцитола (16,09 г, 90,4 мм) в виде желтого вязкого масла с выходом 78,6% FAB-MS: m/z 179 (MH⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) a,β 1,95 (1H, t, J 6 Гц), 2,10 (1H, d, J 4 Гц), 2,45 (1H, d, J4 Гц), 3,13 (1Н, t, J 9 Гц), 3,28 (1H, t, J 10 Гц), 3,31 (1H, ddd, J 4, 5, 9 Гц), 3,54 (1H, dt, J 4 9 Гц), 3,69 (3H, s), 3,66 3,80 (2H, ml), 3,90 (1H, m), 4,0 (1H, dd, J 5,5 10 Гц).

g) Получение 4, 6-O-бензилиден-3-o-метил-1,5-ангидро-L-глюцитола.

При перемешивании к суспензии 3-O-метил-1,5-ангидро-L-глюцитола (0,1 г, 5,6•10^-4 моль) в бензальдегиде (2,0 мл) добавляют безводный хлористый цинк (0,05 г, 3•10^-4 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении и разделяют при помощи этилацетата (50 мл) и 10% карбоната натрия (50 мл). Слой этилацетата промывают соляным раствором (20 мл х 2), сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают досуха с получением сырца (0,14 г) в виде бесцветного масла. Это масло обрабатывают н-гексаном (5,0 мл) с получением 4,6-O-бензилиден-3-O-метил-1,5-ангидро-L-глюцитола (0,127 г, 85% ) в виде бесцветного аморфного порошка. EI-MS: m/z 266 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 2,44 (1H, br.s), 3,33 (1H, dd, J 10 Гц), 3,34 (1H, t, J 11 Гц), 3,40 (1H, dt, J 5 10 Гц), 3,57 (1H, t, J 10 Гц), 3,68 (3H, s), 3,71 (1H, t, J10 Гц), 3,71 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J 5,7 11 Гц), 4,32 (1H, dd, J 5 10 Гц), 5,55 (1H, s), 7,36 7,39 (3H, m), 7,47 7,50 (2H, m).

h) Получение 4, 6-O-бензилиден-2-деокси-3-O-метил-2-оксо-1,5-ангидро-L-глюцитола.

К раствору оксалилхлорида (0,136 мл, 1,58 мм) в сухом метиленхлориде (1,0 мл) добавляют, прикапывая, раствор сухого диметилеульфоксида (0,197 мл, 2,78 мм) в сухом метиленхлориде (1,0 мл) при -78^oC в течение 5 мин. Перемешивают смесь при -78^oC в течение 10 мин, и добавляют по каплям к полученной суспензии молочного цвета раствор 4,6-O-бензилиден-O-метил-ангидро-L-глюцитола (0, 35 г, 1,32 мм) в сухом метиленхлориде (1,0 мл) в течение 5 мин при -78^oC. Продолжают перемешивание при -78^oC в течение 15 мин и затем по каплям в течение 3 мин добавляют к реакционной смеси триэтиламин (0,921 мл, 6,6 мм) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при -78^oC. Реакционная смесь нагревается постепенно до комнатной температуры и разделяется при помощи метиленхлорида (20 мл) и воды (20 мл).

Раствор в метиленхлориде промывают соляным раствором (10 мл х 2), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток подвергают хроматографированию на колонке, содержащей силикагель, используя смесь CH₂Cl₂/AcOEt (9: 1) в качестве элюента с получением 4,6-O-бензилиден-2-деокси-3-O-метил-2-оксо-1, 5-ангидро- L-глюцитоло (0,301 г, 86%) в виде бесцветного аморфного порошка; EI-MS: m/z 264 (M⁺);¹H-ЯРМ (DMCO) d 3,45 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,70 (1H, t, J 10 Гц), 3,90 (1H, dd, J 4 10 Гц), 4,01 (1H, d, J 14 Гц), 4,14 (1H, d, J 10 Гц), J 10 Гц), 4,18 (1H, d, J 14 Гц), 5,54 (1H, s), 7,35 7,41 (3H, m), 7,48 7,52 (2H, m).

i) Получение 4, 6-O-бензилиден-2-деокси-3-O-метил-2-метилен-1,5-ангидро-L-глюкоцитола.

KH (17,2 г, 0,15 моль) в масле помещают в трехгорлую колбу (500 мл); масло удаляют H-гексаном (х 3). К сухому KH добавляют 90 мл свежеперегнанного над LAH тетрагидрофурана, затем 30 мл гексаметилдисилазана (0,14 моль) при охлаждении (20^oC) и энергичном перемешивании. Полученную смесь выдерживают в течение 30 мин, при этом первоначальная суспензия серого цвета становится белой. Затем сразу же добавляют к вышеуказанному основанию 53,6 г метилтрифенилфосфонитбромида (0,15 моль, перекристаллизованный из смеси дихлорметан-эфир). Температура внутри реакционной смеси поднимается до 35 - 40^oC.

Полученную суспензию темно-желтого цвета перемешивают 20 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до -40^oC. К охлажденной смеси в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 4, 6-O-бензилиден-2-деокси-3-O-метил-2-оксо-1,5-ангидро-L-глюцитола (9,0 г, 0,034 моль) в смеси тетрагидрофуран-гексаметиленфосфорамид (9: 1, 50 мл). Реакционную смесь в течение 1 ч оставляют при комнатной температуре и затем разделяют, используя воду и эфир. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха с получением производного экзометилена в виде масла. Этот продукт сырец очищают хроматографически (элюент: н-гексан-этил-ацетат= 4:1) с получением 4,6-O-бензилиден-2-деокси-3-O-метил-2-метилен-1,5-ангидро-L-глюцитола (6,36 г, 71,2% выход) в виде бесцветных кристаллов; EI-MS: m/z 262 (M⁺)¹H-ЯМР (CDCl₃) d 3,53 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,70 (1H, dd, J 10 Гц), 3,95 (1Н, m), 4,07 (1Н, d, 11 Гц), 4,29 (1H, d, J 11 Гц), 4,30 (1H, m), 5,10 (1H, s), 5,33 (1H, s), 5,56 (1H, s), 7,33 7,40 (3H, m), 7,49 7,52 (2H, m).

l) Получение (2S, 3R, 4S, 5S)-(3-гидрокси-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанола.

Смесь трифторуксусной кислоты (3,28 мл) и воды (6,43 мл) добавляют к энергично перемешиваемому раствору (2S, 3R, 4S, 5S)-[3-(трет-бутилдиметилсилилоху)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)метил] - 4-метокси-5-метилтетра-гидро-2H-пирана (1,0 г, 2,48 мм) в сухом тетрагидрофуране (6,43 мл) при 5^oC. После энергичного перемешивания при 5^oC в течение 25 мин к реакционной смеси осторожно добавляют холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Полученную эмульсию разделяют при помощи эфира (50 мл) и воды (50 мл). Эфирный слой промывают водой (20 мл х 2), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси AcOEt н-гексан (2:8) в качестве элюента с получением (2S, 3R, 4S, 5S)-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-2-ил] метанола (0,595 г, 83% выход) в виде бесцветного масла; EI-MS: m/z 290 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d: 0,87 (9H, s), 0,97 (3H, d, J 4 Гц), 1,92 (1H, br. s), 2,2 (1H, m),3,14 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,56 (1H, t, J 9 Гц), 3,57 (1H, dd, J 3 11,5 Гц), 3,65 (1H, br, dd, J 6 11 Гц), 3,78 (1H, dd, J 2 11,5 Гц), 3,84 (1H, br, dd, J 2 11 Гц).

m) Получение (2R, 3R, 4S, 5S)-3- (трет-бутилдиметилсилилокси)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2 H-пиран-2-карбальдегида.

К раствору оксалилхлорида (0,036 мл, 0,42 мм) в сухом метиленхлориде (0,5 мл) по каплям в течение 5 мин добавляют раствор сухого диметилсульфоксида (0,049 мл, 0,69 мм) в сухом метиленхлориде (0,1 мл) при -78^oC.

Перемешивают смесь при -78^oC в течение 10 мин, к полученной суспензии молочного цвета по каплям в течение 5 мин при -78^oC добавляют раствор (2S, 3R, 4S, 5S)-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]метанола (0,1 г, 0,345 мм) в сухом метиленхлориде (0,1 мл).

Перемешивают смесь 15 мин при -78^o C, затем в течение 3 мин по каплям добавляют к реакционной смеси триэтиламин (0,24 мл, 1,73 мм) и продолжают перемешивание 30 мин при -78^oC. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и разделяют ее при помощи CH₂Cl₂ (10 мл) и воды (10 мл). Метиленхлоридный слой промывают соляным раствором (5 мл х 2), сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси AcOEt /н-гексан (1: 9) в качестве элюента с получением (2R, 3R, 4S, 5S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-метокси-5-метил-тетрагидро-2H-пиран-2-карбальдегида (0,085 г, 86% выход) в виде бесцветного масла; EI-MS: m/r 288 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d: 0,85 (3H, d, J 7 Гц), 0,87 (9H, s), 2,28 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J 4 5 Гц), 3,28 (3H, s), 3,59 (1H, dd, J 5 11,5 Гц), 3,81 (1H, d, J 4 Гц), 3,81 (1H, dd, J 9 11,5 Гц), 4,08 (1H, dd, J 4 5 Гц), 9,80 (1H, s).

Ссылочный пример 2.

Получение (2S, 3R, 4S, 5S)-4- метокси-5-метил-2-[(z)-ноненил]-тетрагидро-2H-пиран-3-оло.

a) К раствору н-октилтрифенилфосфоний-бромида (212 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и сухом гексаметиленформамиде (5 мл) при перемешивании добавляют н-бутиллитий (4,0 мл, 1,6 моль, в н-гексане) при 0^o C. Перемешивают смесь 30 мин при 0^oC, к полученному раствору оранжевого цвета добавляют раствор (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)тетрагидро-2 H-пиран-2-карбальдегида (497 мг) в сухом тетрагидрофуране (3 мл). Смесь перемешивают при 0^oC 30 мин. Затем при комнатной температуре 2 ч. Реакцию прерывают путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и соединенные вместе эфирные экстракты промывают соляным раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, приводит к получению (2S, 3R, 4S, 5S)-3-(трет-бутилдиметил-силилокси)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил)]тетрагидро-2H-пирана (602 мг, 72% выход).

b) К раствору тетра-H-бутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (1,0 моль, 4,2 мл) добавляют вышеуказанный силилэфир (400 мг) в сухом тетрагидрофуране (5,5 мл). Перемешивают смесь 2 ч при комнатной температуре и реакцию прерывают водой. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирный экстракт промывают соляным раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка хроматографией с помощью силикагеля приводит к получению (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ола (233 мг, 83% выход) в виде бесцветного масла; EI-MS: m/z 270 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d: 0,98 (3H, d, J 7 Гц), 1,2 1,4 (12H, m), 2,0 2,3 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J 6 9 Гц), 3,34 (3H, s), 3,43 (1H, t, J 9 Гц), 3,56 (1H, dd, J 2 12 Гц), 3,75 (1H, dd, J 2 12 Гц), 3,80 (1H, dt, J 1 9 Гц), 5,36 (1H, ddt, J 10,11 2 Гц), 5,65 (1H, dt, J 11 7 Гц).

Ссылочный пример 3.

Получение (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Е)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ола.

Раствор (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси- 5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ола (23 мг) и дифенилсульфида (15 мг) в циклогексане (1 мл) облучают ртутной лампой среднего давления в течение 1 ч при комнатной температуре. Удаление растворителя приводит к получению технического продукта, который очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии (элюент смесь н-гексан: этилацетат 5:1, 3 раза) и получают (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ол (20 мг, 87% выход) в виде бесцветного масла; EI-MS: m/z 270 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃)d 0,83 (3H, t, J 7 Гц), 1,03 (3H, d, J 7 Гц), 1,2-1,5 (10H, m) 2,2 (1H, m), 2,3 (2H, m), 3,29 (1H, dd, J 5 9 Гц), 3,36 (3H, s), 3,4 3,5 (2H, m), 3,59 (1H, dd, J 2 12 Гц), 3,82 (1H, dd, J 1 12 Гц), 5,54 (1H, dd, J 7,16 2 Гц), 5,87 (1H, dt, J 16 7 Гц).

Ссылочный пример 4.

Получение (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокис-5-метил-2-нонелтетрагидро-2H-пиран-3-ола.

(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]тетрагидро-2-H-пиран-3-ол (5,0 мг) гидрируют над 5% Pd/C (10 мг) в метаноле (1 мл) в течение 1 ч. Смесь фильтруют. Осадок на фильтре промывают метанолом. Соединенные вместе фильтраты выпаривают с получением (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонил-тетрагидро-2H-пиран-3-ола (4,8 мг, 96% выход) в виде бесцветного масла; EI-MS: m/z 272 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J 7 Гц), 1,00 (3H, d, J 7 Гц), 1,2 1,5 (16H, m), 2,2 (1H, m), 3,09 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J 5 10 Гц), 3,35 (3H, s), 3,39 (1H, t, J 10 Гц), 3,52 (1H, dd, J 2 12 ГЦ), 3,79 (1H, dd, J 2 12 Гц).

Ссылочный пример 5.

Получение (2S, 3R, 4S, 5S)-2 - (гептилоксиметил)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ола.

a) К суспензии гидрида натрия (6 мг, 0,15 мм) в сухом тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляют (2S, 3R, 4S, 5S)-(3-бензилокси-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанол (30 мг, 0,11 мм) в сухом тетрагидрофуране (1 мл) при 0^oC. Через 20 мин к смеси при 0^oC добавляют н-гептилбромид (22 мл, 0,14 мм) и иодид калия (22 мг, 0,13 мм). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч и нагревают с обратным холодильником 12 ч.

В реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном (2 раза). Соединенные вместе органические слои промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Маслянистый остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (элюент: н-гексан этилацетат 3:1) с получением (2S, 3R, 4S, 5S)-3-бензилокси-2-(гептилоксиметил)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пирана (23 мг, 56% выход) в виде бесцветного масла; EI-MS: m/z 364 (M⁺).

b) Смесь вышеуказанного производственного эфира (19 мг, 0,05 мм) и Pd на саже (5 мг) в этилацетате (0,8 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают дихлорметаном. Фильтрат сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают на хроматографической колонке (силикагель, элюент н-гексан AcOEt 1:1) с получением (2S, 3R, 4S, 5S)-2-(гептилоксиметил)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ола (10 мг, 71% выход) в виде бесцветного масла; CI-MS: m/z 275 (MH⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J 7 Гц), 1,00 (3H, d, J 7 Гц), 1,27 - 1,33 (7H, m), 1,56 1,61 (3H, m), 2,19 (1H, m), 2,71 (1H, s), 3,24 (1H, dd, J 9 5 Гц), 3,32 (1H, ddd, J 10, 6 4 Гц), 3,39 (3H, s), 3,48 (1H, dt, J 7 3 Гц), 3,58 (H, dd, J 12 2 Гц), 3,58 (1H, t, J 9 Гц), 3,62 (1H, dd, J 10 6 Гц), 3,68 (1H, dd, J 10 4 Гц), 3,82 (1H, dd, J= 12 2 Гц).

Ссылочный пример 6.

Получение (2S, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил)]-тетрагидро-2H-пиран-3-она.

К смеси N-хлорсукцинимида (78 мг) и диметилсульфида (44 мл) в сухом толуоле (2 мл) добавляют раствор (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2[(E)-1-ноненил] тетрагидро -2H-пиран-3-ола (53 мг) в сухом толуоле (0,3 мл) при -26^oC и перемешивают смесь при -26^oC в течение 1 ч. К полученной смеси добавляют триэтиламин (0,1 мл). После выдержки в течение 5 мин при -26^oC смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и продолжают перемешивать еще в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (2 мл) и добавляют воду. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные вместе органические слои промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. После очистки остатка хроматографией (элемент: н-гексан: этилацетат 10:1) получают (2S, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил] - тетрагидро-2H-пиран-3-он (41 мг, 78% выход) в виде бесцветного масла. EI-MS: m/z 267 (M⁺-H);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, d, J 7 Гц), 1,02 (3H, d, J 7 Гц), 1,2 1,5 (10H, m), 2,09 (2H, m), 2,61 (1H, m), 3, 44 (3H, s), 3,90 (1H, dd, J 2 12 Гц), 3,97 (1H, dd, J 2 12 Гц), 3,98 (1H, dd, J 1 7 Гц), 4,21 (1H, d, J 7 Гц), 5,64 (1H, ddt, J 7, 16 2 Гц), 5,79 (1H, dt, J 16 6 Гц).

Ссылочный пример 7.

Получение (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина.

a) Кетон (41 мг) по ссылочному примеру 6 растворяют в метаноле (0,5 мл) и охлаждают до 0^oC. К этому раствору добавляют боргидрид натрия (5,6 мг). После перемешивания при 0^oC в течение 30 мин, реакцию прерывают добавлением воды. При помощи 0, 1 соляной кислоты pH смеси доводят до pH 7. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток на хроматографической колонке с силикагелем (элюент н-гексан: этилацетат 5 1) и получают (2S, 3S, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил] -тетрагидро-2H-пиран-3-ол (37 мг, 89% выход).

b) К смеси (2S, 3S, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ола (30 мг) и 2,6-ди-трет-бутилпиридина (27 мл) в сухом дихлорметане (0,5 мл) добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (21 мл) при 0^oC. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 20 мин и затем реакцию прерывают насыщенным раствором бикарбоната натрия при 0^o C. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном, соединенные вместе органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, охлажденным льдом, и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка хроматографией (элюент н-гексан: этил-ацетат 10 1) приводит к получению (2S, 3S, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2-H-пиран-3-ил-трифторметансульфоната (29 мг, 64% выход), который незамедлительно используют для следующей реакции.

c) Вышеупомянутый сульфонат (29 мг) растворяют в N,N-диметилформалиде (0,9 мл) и охлаждают до 0^oC. К этому раствору добавляют азид лития (36 мг). После перемешивания в течение 15 мин при 0^oC реакционную смесь разбавляют водой (2 мл). Смесь экстрагируют эфиром. Соединенные вместе эфирные слои промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка при помощи тонкослойной хроматографии (н-гексан: этилацетат 10:1) приводит к получению (2S, 3R, 4S, 5S)-3-азидо-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пирана (9 мг, 43% выход).

d) Смесь полученного азида (9 мг) и литийалюминийгидрида (2 мг) в сухом эфире (1,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения смеси до 0^o C смесь обрабатывают последовательно добавлением по каплям 2 мл воды, 2 мл 15% раствора гидроокиси натрия и 6 мл воды. Полученные гранулы белого цвета фильтруют, а фильтрат концентрируют и получают технический продукт. Очистка его при помощи тонкослойной хроматографии (элюент-этилацетат) приводит к получению (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина (6,8 мг, 83% выход) в виде бесцветного масла; EI-MS: m/z 269 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J 7 Гц), 1,03 (3H, d, J 8 Гц), 1,2 1,4 (10H, m), 2,04 (2H, m), 2,16 (1H, m), 3, 19 (1H, dd, J 5 10 Гц), 3,36 (3H, S), 3,46 (1H, t, J 10 Гц), 3,61 (1H, dd, J 4 12 Гц), 3,82 (1H, dd, J 4 12 Гц), 5,42 (1H, dd, J 8 16 Гц), 5,82 (1H, dt, J 16 6 Гц).

Ссылочный пример 8.

Получение (2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-4- метокси-2-(1-ноненил)-тетрагидро-2H-пиран-3-ола.

a) К раствору трифенилфосфина (136 мг) и тетрабромида углерода (172 мг) в сухом дихлорметане (2 мл) добавляют раствор (2S, 3S, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-3-(тетрабутилдиметилсилилокси)тетрагидро -2H-пиран-2-карбальдегида (50 мг) в сухом дихлорметане (0,5 мл) при комнатной температуре.

После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Очистка остатка на хроматографической колонке с кремнеземным гелем приводит к получению (2S, 3R, 4S, 5S)-2-(2, 2-дибромвиния)-3-(тетрабутилдиметилсилилокси)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2-H-пирана (70 мг, 91% выход).

b) Раствор полученного дибромида (70 мг) в сухом тетрагидрофуране при -78^oC обрабатывают h-бутиллитием (0,19 мл 1,65 M раствора в н-гексане). После перемешивания при -78^oC в течение 1 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивать 1 ч. Реакцию прерывают добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Смесь экстрагируют эфиром. Соединенные вместе экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент н-гексан: этилацетат 20 1) с получением (2S, 3R, 4S, 5S)-3- (трет-бутилдиметилсилилокси)-2-этинил-4-метокси-5-метил-тетрагидро-2H-пирана (23 мг, 51% выход) в виде бесцветного масла; EI-MS: m/z 284 (M⁺).¹H-ЯМР (CDCl₃ ) d 0,10 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,99 (3H, d, J 7 Гц), 2,20 (1H, m), 2,42 (1H, d, J 2 Гц), 3,07 (1H, dd, J 5 8 Гц), 3,31 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J 3 12 Гц), 3,67 (1H, t, J 8 Гц), 3,79 (1H, dd, J 3 12 Гц), 3,86 (1H, dd, J 2 8Гц).

c) Раствор полученного выше ацетиленового производного (23 мг) в сухом тетрагидрофуране обрабатывают при -78^oC м-бутиллитием 59 мл 1, 65 М раствора в н-гексане).

После перемешивания при -78^oC в течение 30 мин добавляют н-гептилбромид (38 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 1 ч. Реакцию прерывают добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Смесь экстрагируют эфиром. Соединенные вместе эфирные экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка тонкослойной хроматографией приводит к получению (2S, 3R, 4S, 5S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-метокси-5-метил-2-(1-ноненил)тетрагидро-2H-пирана (10 мг, 32% выход). (2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-4-метокси-2-(1-ноненил)тетрагидро-2-H-пиран-3-ол получают в виде бесцветного масла из вышеуказанного соединения аналогично способу по ссылочному примеру 2 (b). EI-MS: m/z 268 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J 7 Гц), 1,04 (3H, d, J 8 Гц), 1,2 1,4 (10H, m), 2,2 (3H, m), 3,21 (1H, dd, J 5 9 Гц), 3,40 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J 3 12 Гц), 3,62 (1H, t, J 9 Гц), 3,82 (2H, m).

Сравнительный пример 9.

Получение (2S, 3R, 4S, 5S)-N-гептил- 3-гидрокси-4-метокси-5-метитетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамида.

а) Периодат натрия (0,05 г, 0,234 мм) и окись рутения (0,02 г, 0,15 мм) добавляют к энергично перемешиваемой эмульсии (2S, 3R, 4S, 5S)-(3-бензилокси-4-метокси-5-метил-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метанола (0,02 г, 0,075 мм) в смеси растворителей-ацетонитрила (2 мл), четыреххлористого углерода (2 мл) и воды (3 мл).

После перемешивания в течение 12 ч pH реакционной смеси доводят до 2 0,1 н. соляной кислотой и разделяют смесь при помощи эфира (20 мл) и воды (10 мл). Эфирный слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. К раствору полученной кислоты в смешанном растворителе эфир (5 мл) и метиловый спирт (1 мл) добавляют 10%-ный раствор триметилсилилдиазометана в н-гексане (0,5 г, 0,44 мм). Смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (силикагель, элюент AcOEt /н-гексан (2:8) с получением метил (2R, 3R, 4S, 5S)-3-бензилокси-4-метокси-5- метилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилата (6,6 мг, 30% выход) в виде масла. EI-MS m/z 294 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 1,0 (3H, d, J 7,2 Гц), 2,2 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J 5 11 Гц), 3,35 (1H, dd, J 4 9 Гц), 3,6 (1H, t, J 9 Гц), 3,65 (3H, s), 3,7 (3H, s), 3,8 (1H, d, J 9 Гц), 4,0 (1H, dd, J 4 11 Гц), 4,59 (1H, d, J 12 Гц), 4,62 (1H, d, J 12 Гц), 7,3 (5H, m).

b) Смесь метил (2R, 3R, 4S, 5S)-3- бензилокси-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксилата (7 мг, 0,024 мм) и гептиламина (0,1 мл, 0,68 мм) нагревают при 90^oC в течение 3 ч pH реакционной смеси устанавливают равным 3 при помощи 0,1 н. соляной кислоты и разделяют при помощи эфира (10 мл) и воды (10 мл). Эфирный слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Раствор полученного технического амида в метиловом спирте (5 мл) перемешивают в атмосфере водорода в присутствии Pd на саже (5 мг) при комнатной температуре в течение 12 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и промывают метанолом (2 мл х 2). Соединенные вместе фильтрат и промывочные растворы выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя AcOEt /н-гексан (4:6) в качестве элюента, с получением (2R, 3R, 4S, 5S)-N-гептил-3-гидрокси- 4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамида (3,4 мг, 50% выход) в виде масла. FAB-MS: m/z 288 (MH⁺).¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,91 (3H, t, J 6,5 Гц), 1,05 (3H, d, J 7 Гц), 1,25 (10H, br.s), 2,2 (1H, m), 3,10 3,6 (7H, br.m), 3,3 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J 2,5 12 Гц), 8,0 (1H, br.s).

Ссылочный пример 10.

Получение (3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-1-ноненил]-1,5-диоксаспиро[2,5]октана.

Триметилсульфоксонийиодид (74 мг) добавляют к суспензии гидрида натрия (14 мг, 60% масляная суспензия) в сухом диметилсульфамиде (1 мл). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем по каплям добавляют раствор (2S, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2[(E)-1-ноненил]тетрагидро 2H-пиран-3-она (30 мг) в сухом тетрагидрофуране (0,2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакцию прерывают добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, соединенные вместе органические экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка тонкослойной хроматографией (н-гексан: этилацетат 10:1) приводит к получению (3S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-1-ноненил]-1,5-диоксаспиро [2,5] октана (23 мг, 72% выход) в виде бесцветного масла; EI-MS: m/z 282 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J 7 Гц), 1,10 (1H, d, J 7 Гц), 1,2 1,4 (10H, m), 2,0 (2H, m), 2,2 (1H, m), 2,43 (1H, d, J 5 Гц), 2,80 (1H, d, J 5 Гц), 3,37 (3H, s), 3,52 (1H, d, J 3 Гц), 3,66 (1H, dd, J 3 12 Гц), 3,90 (1H, dd, J 4 12 Гц), 3,94 (1H, d, J 8 Гц), 5,56 (1H, dd, J 8 15 Гц), 5,71 (1H, m).

Ссылочный пример 11.

Получение (2S, 5R)-(5,6-дигидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3-ил)метанола.

a) (2S, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонил-тетрагидро-2Н-пиран-3-он получают из (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2Н-пиран-3-ола способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 6.

b) К перемешиваемой суспензии метоксиметилфосфонийхлорида (1,130 мг) в сухом тетрагидрофуране (3 мл) добавляют н-бутиллитий (1,9 мл, 1,6 м раствор в н-гексане) при 0^oC.

После перемешивания смеси при 0^oC в течение 30 мин к полученному раствору темно-оранжевого цвета добавляют раствор (2S, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2Н-пиран-3-она (279 мг) в сухом тетрагидрофуране (3 мл). Через 30 мин смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще 2 ч. Реакцию прерывают добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и соединенные вместе органические экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка на хроматографической колонке с силикагелем (элюент-н-гексан этилацетат 10 1) приводит к получению (2S, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-3-метоксиметилен-2-нонилтетрагидро-2Н-пирана (249 мг, 83% выход).

c) Раствор полученного в (b) енолэфира (249 мг) и п-толуолсульфокислоты (5,3 мг) в дихлорметане (5 мл) перемешивают 1 ч.

Реакционную смесь разделяют при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и дихлорметана. Органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка на хроматографической колонке с силикагелем приводит к получению (2S, 5R)-5, 6-дигидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3-карбальдегида (141 мг, 67% выход).

d) К раствору (2S, 5R)-5,6-дигидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3-карбальдегида (141 мг) в метаноле (1 мл) добавляют боргидрид натрия (21 мг) при комнатной температуре.

Смесь перемешивают в течение 30 мин и реакцию прерывают добавлением воды. Устанавливают pH смеси, равный 7, при помощи 0, 1 н. соляной кислоты. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные вместе органические слои промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка методом тонкослойной хроматографии (элюент-н-гексан этилацетат 5 1) приводит к получению (2S, 5R)-(5,6-дигидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3-ил)- метанола (142 мг, 100% выход) в виде бесцветного масла.

EI-MS: m/z 254(M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,81 (3H, t, J 7 Гц), 0,94 (3H, d, J 8 Гц), 1,20 (14H, br.s), 1,36 (2H, m), 1,48 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J 5 11 Гц), 3,61 (1H, dd, J 5 11 Гц), 3,93 (1H, d, J 12 Гц), 4,01 (1H, d, J 12Гц), 4,09 (1H, d, J 7 Гц), 5,69 (1H, d, J 3 Гц).

Ссылочный пример 12.

Получение (1R, 2S, 3R)-2-бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклогексанола.

a) Получение метил-(1S,6R)-3,3-диметил-6-(1-метилвинил)-2-оксоциклогексан-1-карбоксилата.

К перемешиваемой смеси гидрида натрия (162 мг) и диметилкарбоната (850 мл) в сухом пиридине (1 мл) при 80 85^oC (температура бани) в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор 1-метил-1, 6-дигидрокарбона (335 мг) в сухом пиридине (1,5 мл). После перемешивания смеси при 80 85^oC в течение 3 ч ее охлаждают в ледяной бане.

Реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и разбавляют водой. Смесь экстрагируют эфиром. Соединенные вместе органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка на хроматографической колонке с силикагелем (элюент-н-гексан этилацетат 20 1) приводит к получению метил-(1S,6R)-3, 3-диметил-0-(1-метил-винил)-2-оксоциклогексан-1-карбоксилата (361 мг, 80% выход).

b) Получение метил-(1S, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-(1-метилвинил)циклогексан-1-карбоксилата.

К смеси метил-(1S,6R)-3,3-диметил- 6-(1-метилвинил)-2-оксоциклогексан-1-карбоксилата (1,38 г) и гептагидрата хлорида церия (II) (2,14 г) в метаноле (10 мл) добавляют боргидрид натрия (217 мг) при 0^oC.

Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, реакцию прерывают добавлением воды. Устанавливают pH смеси, равный 7, при помощи 0,1 н. соляной кислоты. Смесь экстрагируют эфиром. Соединенные вместе органические экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка хроматографией (элюент-н-гексан: этилацетат 201) приводи к получению метил-(1S,2R,6R)-2-гидрокси-3,3-диметил-6-(1-метилвинил)циклогексан-1-карбоксилата (1,15 г, 83% выход).

Смесь этого спирта (1,15 г) и гидрида натрия (230 мг, 60% дисперсия в масле) и метилиодида (0,6 мл) в сухом N,N-диметилформамиде перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 0^o C и реакцию прерывают добавлением воды. Устанавливают pH смеси равный 7 при помощи 0,1 н. соляной кислоты. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и соединенные вместе органические слои промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением метил-(1S, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-(1-метилвинил)-циклогенсан-1-карбоксилата (1,12 г, 92% выход).

c) Получение бензил-[1R, 2R, 6R)-2-литокси-3,3-диметил-6-(1-метилвинил)циклогексил)]метилового эфира.

К раствору метил-(1S, 2R, 6R)-2-метокси-3, 3-диметил-6-(1-метилвинил)циклогексан-1-карбоксилата (1,03 г) в сухом диэтиловом эфире (10 мл) при 0^oC небольшими порциями добавляют литийалюминийгидрид (92 мг). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После охлаждения смеси до 0^oC ее обрабатывают последовательным добавлением по каплям 92 мл воды, 92 мл 15%-ного раствора гидроокиси натрия и 276 мл воды. Полученные белые гранулы фильтруют, фильтрат концентрируют, получая [(1R, 2R, 6R)-(2-метокси-3,3-диметил-6-(1-метилвинил)циклогексил]метанола (784 г, 91% выход).

Смесь этого спирта (621 г) и гидрида натрия (141 мг, 60% дисперсия в масле) и бензилбромиде (0,41 мл) в сухом N,N-диметилформалиде (2,5 мл) перемешивают 10 ч при комнатной температуре.

После охлаждения смеси до 0^oC реакцию прерывает добавление воды. Устанавливают pH смеси, равный 7, при помощи 0,1 н. соляной кислоты. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, соединенные вместе органические слои промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка хроматографией (элюент н-гексан: этиловый эфир 20:1) приводит к получению бензил-[(1S, 2R, 6R)-метокси-3,3-диметил-6-(1-метилвинил)циклогексил)]метилового эфира (726 мг, 83% выход).

d) Получение [(1R, 2R, 3R)-2- (бензилоксиметил)-3-метокси-4, 4-диметилциклогексил]-1-этанона.

Поток озона пропускают через раствор олефина (600 мг), полученного выше, в метаноле (5 мл) при -78^oC до тех пор, пока не появится устойчивый голубой цвет.

Через смесь пропускают азот и добавляют диметилсульфид (1,45 мл). Удаляют холодную баню и оставляют смесь при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент-н/гексан: этилацетат 10:1, получая [(1R, 2R, 3R)-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4, 4- диметилциклогексил] -1-этанон (450 мг, 75%выход).

e) Получение (1R, 2S, 3P)-2- (бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклогексанола.

К охлажденной льдом смеси 30% перекиси водорода (0,46 мл) и дихлорметана (2,5 мл) при энергичном перемешивании по каплям в течение часа добавляют раствор трифторуксусного ангидрида (0,8 мл) в дихлорметане (0,5 мл). Когда добавление заканчивают, в течение 20 мин вводят раствор [(1R, 2R, 3R)-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4,5-диметилциклогексил] -1-этанона (440 мг) в дихлорметане (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре и затем медленно добавляют 10% -ный водный раствор сульфита натрия с последующим перемешиванием в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметином. Соединенные вместе органические экстракты промывают последовательно водой, 2 н. раствором бикарбоната калия и соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия. Испарение растворителя в вакууме и хроматография остатка на силикагеле (элюент-н-гексан: этилацетат 20:1) приводит к получению (1R, 2R, 3R)-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклогексилацетата (161 мг) (1R, 2R, 3R)-2- (бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклогексанола (128 мг).

Производное ацетата превращают в производное спирта следующим образом.

К раствору ацетата (161 мг) в сухом диэтиловом эфире (2 мл) при 0^oC добавляют маленькими порциями литийалюминийгидрид (10 мг). Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После охлаждения до 0^oC смесь обрабатывают последовательно добавлением по каплям 10 мл воды, 10 мл 15% раствора гидроокиси натрия и 30 мл воды. Полученные гранулы фильтруют, фильтрат концентрируют и получают (1R, 2R, 3R)-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклогексанол (128 мг, 92% выход) в виде бесцветного масла.

EI-MS: m/z 278 (M⁺);¹ H-ЯМР(CDCl₃) d 0,90 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,1 1,9 (5H, m), 2,80 (1H, d, J 11 Гц), 3,40 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,95 (1H, dd, J 3 9 Гц), 4,53 (1H, D, J 12 Гц), 4,57 (1H, d, J 12 Гц), 7,33 (5H, m).

Ссылочный пример 13.

Получение (1R, 2R, 3R)-2- (бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклогексан-1-карбальдегида.

a) К смеси N-хлорсукцинимида (216 мг) и диметилсульфида (119 мл) в сухом толуоле (3 мл) при -26^oC добавляют раствор (1R, 2R, 3R)-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклогексанола (150 мг) в сухом толуоле (0,5 мл) и смесь перемешивают при -26^oC 1 ч.

К полученной смеси добавляют триметиламин (0,37 мл). Выдерживают смесь еще 15 мин при -26^oC и оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и добавляют воду. Смесь экстрагируют эфиром. Соединенные вместе эфирные фазы промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Очистка остатка на хроматографической колонке с силикагелем (элюент-н-гексан: этилацетат 10: 1) приводит к получению (1R, 2R, 3R)-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметил-1-циклогексанона (125 мг, 83% выход).

b) К суспензии метоксиметилтрифенилфосфонитхлорида (460 мг) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) при 0^oC и при перемешивании добавляют н-бутиллитий (0,83 мл, 1,6 м раствор в н-гексане). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 мин и к полученному раствору темно-оранжевого цвета добавляют раствор полученного выше кетона (125 мг) в сухом тетрагидрофуране (0,5 мл). Через 30 мин оставляют смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивают ее еще 2, 5 ч.

Реакцию прерывают добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония.

Смесь экстрагируют эфиром. Соединенные вместе органические слои промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (элюент-н-гексан: этилацетат 5:1) приводит к получению [(1R, 2R)-2-метокси- 6(метоксиметилен)-3,3-диметилциклогексил] метилового эфира (99 мг, 72% выход).

c) Смесь полученного енольного эфира (99 мг) и п-толуолсульфокислоты (2,0 мг) и дихлорметане (2,0 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь разделяют, используя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и дихлорметан. Органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка на хроматографической колонке с силикагелем приводи к получению (1R, 2R, 3R)-2-(бензил-оксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклогексан -1-карбальдегида (68 мг, 73% выход) в виде бесцветного масла.

EI-MS: m/z 290 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,89 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,2 1,6 (3H, m), 2,05 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,80 (1H, d, J 11 Гц), 3,42 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J= 5 9 Гц), 3,63 (1H, dd, J 3 9 Гц), 4,43 (1H, d, J 12 Гц), 4,47 (1H, d, J 12 Гц), 7,3 (5H, m), 9,55 (1H, d, J 4 Гц).

Ссылочный пример 14.

Получение (1R, 2R, 6S)-[2-метокси-3,3- диметил-6-[(E)-1-ноненил]циклогексил]метанола.

a) К раствору н-октилтрифенилфосфонийбромида (313 мг) в сухом тетрагидрофуране (0,5 мл) и сухого гексаметиленфосфорамида (0,5 мл) при перемешивании при 0^oC добавляют н-бутиллитий (0,44 мл, 1,6 м раствор в н-гексане). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 мин и к полученному оранжевому раствору добавляют раствор (1R, 2R, 3R)-2-(бензилоксиметил-3-метокси-4, 4-диметилциклогексан-1-карбальдегида (68 мг) в сухом тетрагидрофуране (0,5 мл). Смесь перемешивают при 0^oC 30 мин и при комнатной температуре 2 ч. Реакцию прерывают добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные вместе органические экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент н-гексан: этилацетат 10: 1), получая бензил [(1R, 2R, 6S)-2-метокси-3,3-диметил-6-[(E)-1-ноненил]-циклогексил]метиловый эфир (54 мг, 61% выход).

b) Раствор полученного бензилового эфира (54 мг) в сухом тетрагидрофуране быстро добавляют при сильном перемешивании к раствору натрия (50 мг) в жидком аммиаке (1 мл). Смесь перемешивают при -33^oC 10 мин. Реакцию прерывают добавлением метанола, и дают аммиаку испариться. Остаток разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка методом тонкослойной хроматографии (элюент н-гексан: этилацетат 5:1) приводит к получению (1R, 2R, 6S)-[2-метокси-3,3- диметил-6-[(E)-1-ноненил]циклогексил)метанола (33 мг, 79% выход в виде бесцветного масла).

EI-MS: m/z 296 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) n: 0,88 (3H, t, J 6 Гц), 0,90 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,2- 1,5 (15H, m), 2,0 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,87 (1H, d, J 11 Гц), 3,55(3H, s), 3,60 (1H, dd, J 7 11Гц), 3,73 (1H, dd, J 3 11 Гц), 5,18 (1H, dt, J 11 8 Гц), 5,39 (1H, tt, J 1 11 Гц).

Ссылочный пример 15.

Получение (1R, 2R, 6R)-(2-метокси-3,3-диметил-6-октилоксициклогексил)метанола.

a) Смесь (1R, 2R, 3R)-2-(бензилоксиметил)-3-метокси-4,4-диметилциклогексанола (7 мл) гидрида натрия (5 мг, 60% дисперсия в масле) и октилбромида (20 мл) в сухом N,N-диметилформамиде (0,3 мл) перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 0^oC и прерывают реакцию добавлением воды. Устанавливают pH смеси, равной 7, 0,1 н. соляной кислотой. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, соединенные вместе органические экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток методом тонкослойной хроматографии (элюент н-гексан: этилацетат 10:1), получая бензил [(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-октилоксициклогексил]метиловый эфир (8 мг, 83% выход).

b) Полученный бензиловый эфир (8 мг) подвергают гидрогенолизу над 10% pd/C (5 мг) в метаном (0,5 мл) в течение 13 ч. Смесь фильтруют. Фильтр промывают метанолом. Соединенные вместе фильтраты выпаривают, получая (1R, 2R, 6R)-2-метокси-3, 3-диметил-6- октилоксициклогексил)метанол (05,5 мг, 89% выход) в виде бесцветного масла;
EI-MS: m/z 300 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J 7 Гц), 0,89 (3H, s), 0,92 (3H, s), 1,2 1,4 (14H, m), 1,7 (1H, m), 1,7 1,9 (2H, m), 2,52 (1H, d, J 11 Гц), 2,73 (1H, dt, J 4 11 Гц), 3,1 3,5 (4H, m), 3,55 (3H, s).

Ссылочный пример 16.

1) Получение (1R^*, 2R^*)-4,4-диметил-2-(2-пропенил)циклогексанола.

a) Раствор 4,4-диметил-2-уиклогексен-1-она (500 мг) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) добавляют при сильном перемешивании к раствору лития (141 мг) в жидком аммиаке (5 мл). Смесь перемешивают при -33^oC 1 ч. Затем к этому раствору добавляют алмибромид (2,4 г) и перемешивают 30 мин. Реакцию прерывают добавлением метанола и дают аммиаку испариться. Остаток разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток на хроматографической колонке с силикагелем (элюент н-гексан: этилацетат 30: 1) и получают 4,4-диметил -2-(2-пропенил)циклогексанон (345 мг, 52% выход) в виде бесцветного масла.

b) К раствору литийтри-трет-бутилалюминийгидрида (460 мл) в сухом тетрагидрофуране (3,5 мл) добавляют раствор 4, 4-диметил-2-(2-пропенил)циклогексанона (250 мг) при 0^oC и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Реакцию прерывают добавлением воды. Устанавливают pH смеси равный 7 добавлением 0, 1н. соляной кислоты. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, соединенные вместе органические слои промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток на колонке с силикагелем (элюент-н-гексан этил-ацетат 20:1) и получают (1R^*, 2R^*-4,4-диметил-2-(2-пропенил)циклогексанол (185 мг, 73% выход) в виде бесцветного масла;
EI-MS: m/z 168 (M⁺);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,90 (3H, s), 0,93 (3H, s), 1,2 1,8 (7H, m), 2,46 (1H, m), 3,23 (1H, dt, J 5 11 Гц),5,02 (1H, br.d, J 10 Гц), 5,06 (1H, br.d, J 17 Гц), 5,85 (1H, m).

2) Получение (1R^*, 2R^*)-5,5-диметил-2-октил-оксициклогексан-1-ил-этаноля.

a) Смесь (1R^*, 2R^* )-4,4-диметил-2-(2-пропенил)циклогексанола (150 мл), гидрида натрия (43 мг, 60% дисперсия в масле) и н-октилбромида (180 мл) в сухом N, N-диметилформамиде (1 мл) перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Смесь оставляют охлаждаться до 0^oC, затем реакцию прерывают добавлением воды. Устанавливают pH смеси равный 7 0,1н. соляной кислоты. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, соединенные вместе органические экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток на колонке с силикагелем (элюент-н-гексан: этилацетат 20:1) и получают (1R^*, 2R^*)-4,4-диметил-2-(2-пропенил)циклогексилоктиловый эфир. (222 мг, 89% выход) в виде бесцветного масла.

b) Поток озона пропускают через раствор (1R^*, 2R^*)-4,4-диметил-2-(2-пропенил)циклогексилоктилового эфира (200 мг) в метаноле (2,5 мл) при -78^oC, пока не исчезнет голубая окраска. Затем пропускают ток азота и добавляют диметилсульфид (1 мл). Холодную ванну удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент-н-гексан этилацетат 10:1), получая (1R^*, 2R^*-5,5-диметил-2-октилоксициклогексан-1-ил этаноль (151 мг, 75% выход) в виде бесцветного масла;
EI-MS:/m/sz 282 (M⁺;
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,90 (3H, s), 0,92 (3H, t, J 7 Гц), 0,99 (3H, s), 1,2 1,7 (1,8H, m), 1,82 (1H, m), 2, 14 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,75 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,52 (1H, dt, J 5 12 Гц), 9,68 (1Н, t, J 2 Гц).

Ссылочный пример 17.

Получение (2R, 3R, 4S, 5S)-2-[(4-хлорфенилтио)-метил]-4-метокси-5-метилтетрагидро- 2H-пиран-3-ола.

a) Смесь 4,6-O-бензилиден-2-деокси-2-метил-3-O-метил-1,5-ангидро-L-маннитола (400 мг), NBS (345 мг) и карбонат бария (185 мг) в четыреххлористом углероде (10 мл) и 1,1,2,2-тетрахлорэтане (0,5 мл) нагревают с обратным холодильником 2 ч. Горячую смесь фильтруют. Фильтр промывают четыреххлористым углеродом. Соединенные вместе фильтраты выпаривают и получают технический продукт, который очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент н-гексан этил-ацетат 10:1) и получают (2R, 3R, 4S, 5S)-2-(бромметил)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ил-бензоат (231 мг, 42% выход) в виде бесцветного масла.

b) Смесь полученного выше бромида, п-хлортиофенол (17 мг), гидрид натрия (5 мг, 60% дисперсия в масле), и иодид калия (14 мг) в сухом тетрагидрофуране (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 13 ч. Смесь разбавляют водой, устанавливают pH, равный 7, 0, 1н. соляной кислотой. Смесь экстрагируют дихлорметаном, соединенные вместе органические экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток тонкослойной хроматографией (элюент-н-гексан: этилацетат 10:1) и получают (2R, 3R, 4S, 5S)-2- [(4-[хлорфенилтио)метил]-4-метокси-5- метилтетрагидро-2H-пиран-3-ол (13 мг, 75% выход) в виде бесцветного масла;
EI-MS: m/z 303 (M⁺;¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,97 (3H, d, J 6 Гц), 2,25 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,71 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,3 3,6 (3H, m), 7,08 (2H, d, J 8 Гц), 7,25 (2H, d, J 8 Гц).

Пример 1. Получение соли (2R, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2- [(Z)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран -3-ил-глицинаттетрафторуксусной кислоты.

а) Смесь (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил] тетрагидро-2H-пиран-3-ола (9,0 мг), N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (17,5 мг), 4-диметиламинопиридина (12,0 мг) и дициклогексилкарбодиимина (21,0 мг) в сухом дихлорметане (0,5 мл) перемешивают 3 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и разделяют смесь при помощи воды и дихлорметана. Органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток тонкослойной хроматографией и получают (2S, 3R, 4S, 5S)-4- метокси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил-N-(трет-бутокси-карбонил)глицинат (12,8 мг, выход 91%); EI-MS: m/z 427 (М⁺.

b) Смесь полученного выше эфира (12,8 мг) и трифторуксусной кислоты (50 мл) в сухом дихлорметане (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Выпаривание смеси при пониженном давлении приводит к получению соли (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты (12,0 мг, выход 92% в виде бесцветного масла); EI-MS: m/z 327 (M⁺-CF₃CO₂ H);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,89 (3H, t, J 7 Гц), 1,05 (3H, d, J 8 Гц), 1,28 (10H, m), 1,97 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,26 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,39 (1H, dd, J 5 9 Гц), 3,57 (1H, dd, J 2 12 Гц), 3,65 (1H, br. d, J 17 Гц), 3,80 (1H, dd, J 2 12 Гц), 3,854 (1H, br. d, J 17 Гц), 4,00 (1H, t, J 10 Гц), 4,93 (1H, t, J 9 Гц), 5,29 (1H, t, J 10 Гц), 5,66 (1H, dt, J 8 10 Гц).

В примерах 2 51 соединения получают в виде бесцветного масла, если не оговаривается иное, способом, аналогичным способу по примеру 1.

Пример 2. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(E)-1- гектенил]-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинат- трифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 299 (M⁺-CF₃CO₂H);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,86 (3H, t, J 7 Гц), 1,04 (3H, d, J 8 Гц), 1,2 1,4 (6H, m), 1,99 (2H, m), 2,26 (1H, m), 3,28 (3H, S), 3,35 (1H, dd, J 5 9 Гц), 3,56 (1H, dd, J 2 12Гц), 3,64 (1H, T, J 8 Гц), 3, 73 (1H, br. d, J 17 Гц), 3,85 (1H, dd, J 2 12 Гц), 3,85 (1H, br,d, J 17 Гц), 4,90 (1H, t, J 9 Гц, 5,38 (1H, dd, J 8 16 Гц), 5,77 (1Н, t, J 7 16 Гц).

Пример 3. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-октенил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты;
EI-MS m/z 313 (M⁺-CF₃CO₂H);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,86 (3H, t, J 7Гц), 1,05 (3H, d, J 8 Гц), 1,2-1,4 (8H, m), 2,00 (2H, m), 2,71 (1H, m), 3,29 (3H, S), 3,36 (1H, m), 3,56 (1H, d, J 12 Гц), 3,61 (1H, t, J 8 Гц), 3,6 3,9 (2H, br), 3,80 (1H, d, J 12 Гц), 4,91 (1H, t, J 9Гц), 5,39 (1H, dd, J 7 16 Гц), 5,77 (1H, dt, J 16 7 Гц),
Пример 4. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5- метил-2-[(E)-1-ноненил]-тетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 327 (M⁺-CF₃CO₂H);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,86 (3H, t, J 6 Гц), 1,04 (3H, d, J 7 Гц), 1,24 (br.s, 10H), 2,0 (2H, m), 2,2 (1H, br), 3,28 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J 5 9 Гц), 3,56 (1H, br.d, J 11 Гц), 3,62 (1H, br.t, J 9Гц), 3, 7 3,9 (3H, m), 4,90 (1H, t, J 9 Гц), 5,38 (1H, dd, J 15 8Гц), 5,76 (1H, dt, J 15 6 Гц).

Пример 5. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонил- тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинатмуравьиной кислоты.

EI-MS m/z 329 (M⁺-HCO₂H;¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H t, J 6,5 Гц), 1,03 (3H, dJ 7 ), 1,25 (12H, br.s), 1,45 (2H, m), 1,7 (2Hm), 2,23 (IH, m), 3,18, (1H, m), 6,28 (1H, dd, J 4,5 9,8 Гц), 3,3 (3H,S), 3,5 (1H, dd, J 2,2 12 Гц); 3,55 (2H, br.s), 3,78 (1H, dd, J 2 12 ГЦ), 4,8 (3H, br.s), 4,87 (1H, dd, J 9,8 Гц), 8,23 (1H, br.s).

Пример 6. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(E)-1-деценил]-4-метокси-5- метилтетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинат-трифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 341 (M⁺-cF₃CO₂H);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J 7 Гц), 1,05 (3Н, d, J 7 Гц), 1,2 1,4 (12H, m), 1,98 (2H, m), 2,26 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J 5 9 Гц), 3,56 (1H, dd, J 2 12 Гц), 3,62 (1Н, t, J 8 Гц), 3, 36 3,9 (2H, br), 3,81 (1H, dd, J=2 12 Гц), 4,90 (1H, t, J=9 Гц), 5,39 (1H, dd, J=8 16 Гц), 5,77 (1H, dt, 16 7 Гц).

Пример 7. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)- 1-ундеценил] -тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты;
EI-MS: m/z 355 (M⁺-С₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J=7 Гц), 1,04 (3H, d, J= 8 Гц), 1,25 1,3 (14H, m), 1,99 (2H, m), 2,26 (1H, m), 3,28, (3H, S), 3,36 (1H, dd, J=5 9 Гц), 3,56 (1H, br d, J=12 Гц), 3,62 (1H, t, J=8 Гц), 3,7 - 3,9 (2H, br), 3,81 (1X, br d, J=12 Гц), 4,90 (1H, t, J=9 Гц), 5,38 (1H, dd, J=8 16 Гц), 5,77 (1H, dt, J=16 7 Гц).

Пример 8. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-2-(4, 8-диметилнонил)- 4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-иглицинат трифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 357 (M⁺-CF₃CO₂H);¹H-ЯМР (CDCl₃)

Пример 9. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(1E, 3E)-4,8-диметил -1,3,7-нонатриенил] -4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-илглицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 351 (M⁺-CF₃CO₂H);¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,08 (3H, d, J=7 Гц), 1,46 (3H, S), 1,67 (3H, s), 1,73 (3H, s), 2,04 (4H, m), 2,71 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,3 3,9 (6H, m), 4,95 (1H, t, J=9 Гц), 5,48 (2H, m), 5,79 (1H, br.d, J= 11 Гц), 6,47 (1H, dd, J=11 16 Гц).

Пример 10. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(1Z, 3E)-4,8-диметил-1,3,7-нонатриенил] -4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 351 (M⁺-CF₃CO₂H);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, d, J=8 Гц), 1,22 (3H, s) 1,47 (3H, s), 1,75 (3H, S), 2,10 (5H, m), 3,2 3,7 (6H, m), 3,53 (3H, s), 4,94 (1H, t, J=9 Гц),5 5,30 (2H, m), 6,05 (1H, d, J=2 Гц), 6,33 (1H, d, J=11 Гц).

Пример 11. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[1E, 3E, 5E)-1,3,5-нонатриенил]тетрагидро-2H-пиран-3-иглицинатмуравьиной кислоты.

Аморфный порошок; EI-MS: m/z 323 (M⁺-HCO₂H);¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,90 (3H, t, J= 6,5 Гц), 1,07 (3H, d, J=6,7 Гц), 1,40 (2H, m), 2,07 (2H, dd, J=6,5 14 Гц), 2, 27 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,47-3,71 (5H, m), 3,83 (1H, dd, J=2,5 12 Гц), 4,93 (1H, t, J=8,1 Гц), 5,54 (4H, br, m), 5,73 (1H, m), 6,0-6,25 (4H, m), 8,24 (1H, br.s).

Пример 12. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(1Z, 3E, 5E)-1,3,5-нонатриенил-тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинатмуравьиной кислоты.

EI-MS: m/z 323 (M⁺-HCO₂H);¹ H-ЯМР (CDCl₃) d 0,91 (3H, t, J 6,5 Гц), 1,08 (3H, d, J 6,5 Гц), 1,43 (2H, m), 2,09 (2H, dd, J 6,5 14 Гц), 2,28 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J 5 8,3 Гц), 3,4 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,57 (1H, dd, J 2,5 12 Гц), 3,82 (H, dd, J 2,3 12 Гц), 4,15 (1H, dd, J 8,3 Гц), 4,95 (1H, dd, J 8,3 Гц), 5,31 (1H, dd, 8,3 10 Гц), 5,80 (44H, br.m), 6,06 6,31 (4H, m), 8,2 (1H, br.s).

Пример 13. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(E)-2-(4-хлорфенил)винил] -4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 340 (M⁺-CF₃ CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 1,04 (3Н, d, J 7 Гц), 2,27 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,61 (1H, d, J 11 Гц), 3,6 3,9 (3H, m), 3,85 (1H, d, J 11 Гц), 4,95 (1H, t, J 9 Гц), 6,08 (1H, dd, J 6 16 Гц), 6,59 (1H, d, J 16 Гц), 77,23 (4H, s).

Пример 14. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(Z)-2-(4-хлорфенил)винил] -4-метокси-5-метил-тетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: 340 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d: 1,05 (3H, d, J 7 Гц),2,29 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J 5 9 Гц), 3,60 (1H, d, J 11 Гц), 3,6 3,8 (2H, m), 3,85 (1H, d, J 11 Гц), 4,02 (1H, t, J 9 Гц), 5,05 (1H, t, J 9 Гц), 5,61 (1H, t, J 10 Гц), 6,69 (1H, d, J 11 Гц), 7,23 (2H, d, J 8 Гц), 7,31 (2H, d, J 8 Гц).

Пример 15. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-2-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-метокси-5- метилтетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 342 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 1,00 (3H, d, J 7 Гц), 2,23 (1H, m), 2,99 (1H, dd, J 8 14 Гц), 3,10 (1H, dd, J 3 14 Гц), 3,26 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J 5 9 Гц), 3,49 (1H, m), 3,78 (1H, dd, J 3 12 Гц), 3,85 (2H, br), 5,06 (1H, t, J 9 Гц), 7,20 (2H, d, J 9 Гц), 7,27 (2H, d, J 9 Гц).

Пример 16.

Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси- 5-метил-2-[(Е)-2-навтилфинил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 355 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDC1₃) d 1,12 (1H, d, J 7 Гц), 2,31 (1H, m), 3,44 (1H, dd, J 5 9 Гц), 3,66 (1H, dd, J 2 12 Гц), 3,90 (2H, m), 5,05 (1H, t, J 9 Гц), 6,25 (1H, dd, J 7 16 Гц), 6,78 (1H, d, J 16 Гц), 7,75 (2H, m), 7,55 (1H, dd, J 2 8 Гц), 7,7 7,8 (4H, m).

Пример 17. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил- 2-(2-нафтил-этил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 357 (M⁺-CF₃CO₂H);
1,07 (3H, d, J 7 Гц), 1,86 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,00 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J 5 10 Гц), 3,29 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J 2 12 Гц), 3,84 (1H, dd, J 2 12 Гц), 3,90(2H, m), 4,94 (1H, t, J 9 Гц), 7,32 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,44 (1H, br.s), 7,77 (3H, m).

Пример 18. Соль (2s, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[4-(4-метилфенил)бутил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 361 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 1,03 (3H, d, J=7 Гц), 1,1 1,51 (6H, m), 2,22 (1H, m), 2,55 (2H, m), 3,16 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J=5 9 Гц), 3,30 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J= 2 12 Гц), 3,76 (1H, dd, J=2 12 Гц), 3,91 (2H, m), 4,86 (1H, t, J=9 Гц), 7,60 (4H, m).

Пример 19. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2- (1-нонинил)тетра-гидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 325 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹ H-ЯМР-(CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J=7 Гц), 1,00 (3H, d, J=7 Гц), 1,2 1,6 (10H, m), 2,18 (3H, m), 3,30 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,48 (1H, d, J=12 Гц), 3,84 (3H, m), 4,16 (1H, d, J=7 Гц), 5,09 (1H, t, J=7 Гц).

Пример 20. Соль (2R, 3R, 4S, 5S)-2-(4-хлорфенилтио)метил-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 360 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,99 (3H, d, J=6 Гц), 2,22 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,74 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,49 (1H, d, J=12 Гц), 3,7 3,9 (2H, m), 3,80 (1H, d, J=12 Гц), 7,07 (2H, d, J=8 Гц), 7,20 (2H, d, J=8 Гц).

Пример 21. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-[(E-1-ноненил]- 4-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинат-триторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 355 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹ H-ЯМР-(CDCl₃) d 0,87 (6H, t, J=6 Гц), 1,04 (3H, d, J=6 Гц), 1,26 (10H, br. s), 1,53 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,22 (1H, br.s), 3,28 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,55 (1H, d, J=11 Гц), 3,69 (1H, t, J=8 Гц), 3,79 (3H, m), 4,92 (1H, t, J=8 Гц), 5,45 (2H, dd, J=15 7 Гц), 5,77 (1H, dt, J=15 6 Гц).

Пример 22. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил] 4-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 355 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃ d 0,87 (6H, m), 1,05 (3H, d, J=7 Гц), 1,26 (10H, br.s), 1,52 (2H, dq, J= 14 7 Гц), 1,96 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,22 (1H, m), 3,28 (1H, dt, J= 10 6 Гц), 3,44 3,49 (2H, m), 3,57 (1H, d, J=10 Гц), 3,68 3,81 (3H, m), 4,04 (1H, t, J=9 Гц), 4,95 (1H, t, J=9 Гц), 5,36 (1H, t, J=9 Гц), 5,66 (1H, dt, J=9 8 Гц).

Пример 23. Соль (2S, 2R, 4S, 5S)-5-метил-2-нонил-4-пропокситетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 327 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹ H-ЯМР-(CDCl₃) d 0,84 0,89 (6H, m), 1,01 (3H, d, J=7 Гц), 1,25 (14H, br. s), 1,46 1,56 (4H, m), 2,19 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,39 (1H, dd, J=5 9 Гц), 3,45 (2Н, m), 3,75 (1Н, dd, J=3 12 Гц), 3, 81 3,93 (2H, m), 4,87 (1H, t, J=9 Гц).

Пример 24. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил] тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 327 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J=7 Гц), 0,98 (3H, d, J=7 Гц), 1,27 (10H, br. s), 2,02 2,11 (3H, m), 3,25 (1H, dd, J=8 3 Гц), 3,34 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J=12 8 Гц), 3,74 (1H, dd, J=12 4 Гц), 3,81 3,91 (2H, m), 4,33 (1H, br.t, J=6 Гц), 5,16 (1H, m), 5,41 (1H, dd, J=15 6 Гц), 5,80 (1H, dt, J=15 7 Гц).

Пример 25. Соль (2S, 3R, 4R, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)- 1-ноненил]-тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 327 (M⁺ -CF₃ CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J=7 Гц), 1,02 (3H, d, J=6 Гц), 1,27 1,36 (1H, m), 2,02 2,18 (3H, m), 3,30 (1H, br.d, J=5 Гц), 3,35 (3H, s), 3,42 (1H, dd, J=12 6 Гц), 3,78 (3H, m), 4,61 (1H, br.t похож), 5,09 (1H, br.d похож), 5,37 (1H, t, J=9 Гц), 5,68 (1H, dt, J=10 8 Гц).

Пример 26. Соль (2S, 3R, 4R, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонил-тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI=MS: m/z 329 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J=7 Гц), 1,01 (3H, d, J=7 Гц), 1,26 (14H, br. s), 1,45 1,52 (2H, m), 2,07 (1H, m), 3,29 (1H, dd, J=7 3 Гц), 3,36 (3H, s), 3,37 (1H, m), 3,73 (1H, dd, J=12 4 Гц), 3, 79 (1H, br.t похож), 3,88 (2H, br.s), 5,03 (1H, m).

Пример 27. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-этокси-5- метил-2-[(Z)- 1-ноненил]-тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 341 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,81 (3H, t, J=7 Гц), 0,98 (3H, d, J=7 Гц), 1,07 (3H, t, J=7 Гц), 1,20 (10H, br.s), 1,90 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,16 (1H, m), 3,32 (1H, t, J=9 Гц), 3,41 (1H, dd, J=9 5 Гц), 3,50 (2H, d, J=10 Гц), 3,59 3,63 (2H, m), 3,71 (1H, d, J=10 Гц), 3,96 (1H, t, J=9 Гц), 4,88 (1H, t, J=9 Гц), 5,29 (1H, t, J=10 Гц), 5,58 (1H, dt, J=9 8 Гц).

Пример 28. Соль (2S, 3R, 5R)-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]- тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 297 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J=7 Гц), 1,01 (3H, d, J=7 Гц), 1,25 1,35 (10H, m), 1,76 (2H, m), 2,03 2,10 (3H, m), 3,51 3,61 (4H, m), 3,88 (1H, t, J=7 Гц), 4,91 (1H, m), 5,76 (1H, dd, J=16 7 Гц), 5,76 (1H, dt, J=16 7 Гц).

Пример 29. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-4, 5-диметокси-2- [(E)-1-ноненил]-тетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 343 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J=7 Гц), 1,25 1,30 (10H, m), 1,98 (2H, m), 3,16 (1H, t, J=11 Гц), 3,26 (1H, t, J=9 Гц), 3,36 (1H, dd, J=10 5 Гц), 3,47 3,53 (8H, m), 3,64 (1H, t, J=9 Гц), 4,08 (1H, dd, J=11 5 Гц), 4,76 (1H, t, J= 10 Гц), 5,28 (1H, dd, J=15 7 Гц), 5,78 (1H, dt, J=15 7 Гц).

Пример 30. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-5-этокси-4-метокси-2-[(E)-1-ноненил]-тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 357 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹ H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J 7 Гц), 1,18-1,32 (13H, m), 1,98 (2H, m), 3,18 (1H, t, J 11Гц), 3,25 (1H, t, J=9 Гц), 3,46 (1H, dt, J 10 4 Гц), 3,50 (3H, s), 3,61-3,68 (5H, m), 4,04 (1H, dd, J 11 5 Гц), 4,75 (1H, t, J 10 Гц), 5,28 (1H, dd, J 15 7 Гц), 5,78 (1H, dt, J 15 7 Гц).

Пример 31. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-5-бензилокси-4-метокси- 2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/Z 419 (M₊-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,86 (3H, t, J 7 Гц), 1,23-1,29 (10Н, m), 1,97 (2Н, m), 3,21 (1Н, t, J 11 Гц), 3,34 (1H, t, J 9 Гц), 3,52 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J 10 4 Гц), 3,61 3,66 (3H, m), 3,98 (1H, dd, J 11 5 Гц), 4,59 (1H, d, J 11 Гц), 4,69 (1H, d, J 11 Гц), 4,77 (1H, t, J 10 Гц), 5,27 (1H, dd, J 15 7 Гц), 5,77 (1H, dt, J 15 7 Гц), 7,27-7,35 (5H, m).

Пример 32. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-2-нонил- 5-(3-фенилпропокси)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS:m/Z 449 (M₊-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,86 (3H, t, J 7 Гц), 1,24-1,37 (15H, m), 1,42 (1H, m), 1,86 (2H, m), 2,66 (2H, t, J 8 Гц), 3,09 (1H, t, J 11 Гц), 3,17 3,23 (2Н, m), 3,39 (1Н, m), 3,50 (3H, s), 3,56 (2H, t, J 7 Гц), 3,86 (1 H, br.s), 4,01 (1H, dd, J 11 5 Гц), 4,70 (1H, t, J 10 Гц), 7,15 7,19 (2H, m), 7,25 7,29 (3H, m).

Пример 33. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-5-(4-трет-бутилбензилокси) -4-метакси-2-[(E)-1-ноненил тетрагидро-2H-пиран -3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты).

EI-MS: m/z 475 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,86 (3H, t, J 7 Гц), (10H, br.s), 1,30 (9H, s), 1,97 (2H, m), 3,10 (1H, t, J 11 Гц), 3,34 (1H, t, J 9 Гц), 3,72 (1H, d, J 18 Гц), 3,84 (1H, d, J18 Гц), 3,97 (1H, dd, J 12 6 Гц), 4,55 (1H, d, J 11 Гц), 4,68 (1H, d, J 11 Гц), 4,77 (1H, t, J 10 Гц), 5,27 (1H, dd, J 15 7 Гц), 5,77 (1H, dt, J 15 7 Гц), 7,25 (2H, d, J 8 Гц), 7,36 (2H, d, J 8 Гц).

Пример 34. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-5-(2,4-дифторбензилокси)- 4-метокси-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран -3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 455 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃ d 0,86 (3H, t, J 7 Гц), 1,23-1,31 (10H, m), 1,97 (2H, m), 3,21 (1H, t, J 11 Гц), 3,31 (1H, t, J 9 Гц), 3,49 (3H, S), 3,57-3,66 (2H, m), 3,75 3,86 (2H, m), 4,02 (1H, dd, J 11 5 Гц), 4,62 (1H, d, J 12 Гц), 4,69 (1H, d, J= 12 Гц), 4,77 (1H, t, J 9 Гц), 5,27 (1H, dd, J 15 7 Гц), 5,77 (1H, dt, J 15 7 Гц), 6,79 (1H, dt, J 10 2 Гц), 6,86 (1H, dt, J 8 2 Гц), 7,34 (1H, dt, J 8 7 Гц).

Пример 35. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-5-бутокси-4-метокси-2[(E)-1-нонеенил] тетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 385 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J=7 Гц), 0,92 (3H, t, J=7 Гц), 1,24 1,39 (12H, m), 1,52 (2H, m), 1,98 (2H, m), 3,17 (1H, t, J=11 Гц), 3,24 (1H, t, J= 9 Гц), 3,43 (1H, dt, J=10 4 Гц), 3,50 (3H, s), 3,58 (1H, t, J=7 Гц), 3,63 (1H, t, J=8 Гц), 3,71 (1H, d, J=18 Гц), 3,84 (1H, d, J=18 Гц), 4,04 (1H, dd, J= 12 6 Гц), 4,74 (1H, t, J=10 Гц), 5,28 (1H, dd, J=15 8 Гц), 5,77 (1H, dt, J=15 7 Гц).

Пример 36. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-5-(2-гидроэтокси)-4-метокси- 2-нонил-тетрагидро-2-H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 375 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹ H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J=7 Гц), 1,25 (12H, br.s), 0,31 1,45 (2H, m), 2,0 (2H, br.s), 3,11 3,28 (3H, m), 3,48 3,54 (6H, m), 3,68 3,77 (4H, m), 4,03 (1H, dd, J=12 5 Гц), 4,77 (1H, t, J=9 Гц).

Пример 37. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)5-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-4-метокси-2-нонилтетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

FAB-MS: m/z 404 (MH⁺-CF₃CO₂H;
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J=7 Гц), 1,21 (3H, s), 1,24 (17H, s), 1,40 (2H, m), 3,17 (1H, t, J=12 Гц), 3,28 (1H, br.t, J=9 Гц), 3,35 (1H, t, J=9 Гц), 3,39 (1H, d, J=10 Гц), 3,47 3,54 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,95 (2H, br. s), 4,04 (1H, dd, J=12 5 Гц), 4,76 (1H, t, J=9 Гц), 6,47 (1H, br.s).

Пример 38. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-2-нонил-5-(2-оксопропокси)тетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

FAB-MS: m/z 388 (MH⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J=7 Гц), 1,24 1,43 (16H, m), 2,12 (3H, s), 3,21 (1H, t, J=11 Гц), 3,26 (1H, t, J=9 Гц), 3,35 (1H, t, J=9 Гц), 3,43 3,53 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,94 (2H, br.s), 4,08 (1H, dd, J=11 4 Гц), 4,28 (2H, s), 4,71 (1H, t, J=9 Гц).

Пример 39. Соль (2S, 3R, 5R)-4-метокси-2-нонил-5-[2- (1H-1,2, 4-триазол-1-ил)этокси]тетрагидро-2H-пиран- 3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты;
EI-MS: m/z 426 (М⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0, 87 (3H, t, J=7 Гц), 1,24 1,60 (14H, m), 1,95 (2H, br. s), 3,00 (1H, t, J=11 Гц), 3,13 (1H, t, J=9 Гц), 3,32 (3H, s), 3,35 3,44 (1H, m), 3,48 (1H, br.s), 3,87 (1H, dd, J=11 5 Гц), 3,92 4,05 (2H, m), 4, 70 (1H, t, J=10 Гц), 7,94 (1H, s), 8,13 (1H, s).

Пример 40. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-2-гептилкарбамоил-4-метокси- 5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинатмуравьиной кислоты.

EI-MS: m/z 344 (M⁺-HCO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,90 (3H, t, J=6,5 Гц), 1,10 (3H, d, J=7 Гц), 1,23 (10H, br.s), 2,3 (1H, m), 3,2 3,55 (7H, br.m), 3,3 (6H, s), 3,8 (1H, dd, J= 2,5 12 ц), 4,9 (1H, t, J=9,9 Гц), 5,0 (3H, br.s), 8,0 (2H, br.s).

Пример 41. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-2-(гептилоксиметил)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS: m/z 331 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹ H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J 7 Гц), 1,04 (3H, d, J 7 Гц), (10H, m), 2,24 (1Н, m), 3,32 (3Н, s), 3,33 (1Н, dd, J 9 5 Гц), 3,39 3,48 (7H, m), 3,35 (1H, dd, J 12 2 Гц), 3,83 (1Н, dd, J 12 2 Гц), 4,97 (1H, t, J 9 Гц).

Пример 42. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил] тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

FAB-MS: m/z 328 (MH⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J= 6 Гц), 0,97 (3Н, d, J 6 Гц), 1,27 (10H, br.s), 1,95 (2H, m), 2,12 (1H, m), 3,02 (1H, t, J= 10 Гц), 3,13 (1H, t, J 12 Гц), 3,40 (3H, s), 3,66 (1H, br.d, J 18Гц), 3,84 (2H, m), 4,02 (1H, t, J= 10 Гц), 4,85 (1H, t, J 10 Гц), 5,24 (1H, t, J 10 Гц), 5,67 (1H, dd, J 10 15 Гц).

Пример 43. Соль (2C, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5- метил-2-нонил-тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

FAB-MS: m/z 330 (MH⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J 7 Гц), 0,94 (3H, d, J 7 Гц), 1,25 (14H, br. s), 1,43 (2H, m), 1,89 (1H, m), 2,95 (1H, t, J 10 Гц), 3,03 (1H, t, J Гц), 3,21 (1H, t, J 10 Гц), 3,38 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J 5 12 Гц), 3,86 (2H, s), 4,77 (1H, t, J 10 Гц).

Пример 44. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-метил-2-[(E)1-ноненил] тетрагидро-2H-ил-глицинаттрифторуксусной кислоты.

FAB-MS: m/z 328 (MH⁺-CF₃CO₂H);
¹-H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J 6 Гц), 0,95 (3H, d, J 6 Гц), 1,26 (10H, br.s), 1,97 (3H, m), 3,00 (1H, t, J 10 Гц), 3,10 (1H, t, J 12 Гц), 3,38 (3H, s), 3,65 (1H, t, J 8 Гц), 3,71 (1H, br.d, J= 17 Гц), 3,83 (2H, m), 4,81 (1H, t, J 10 Гц), 5,33 (1H, dd, J 8 15 Гц), 5,76 (1H, dt, J 8 15 Гц).

Пример 45. Соль (9S, 10R, 11R)-11-метокси-9-[(E)-1-ноненил-8-окса-1,5-дитиаспиро[5,5]ундекан-10-ил- глицинатмуравьиной кислоты.

EI-MS: m/z 417 (M⁺-HCO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J 7 Гц), 1,25 (10H, m), 1,97 (4H, m), 2,72 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,00 (1H, m), 3,13 (1H, m) 3,43 (1H, d, J 9 Гц), 3,49 (2H, d, J 12 Гц), 3,58 (3H, s), 3,63 (1H, t, J 9 Гц), 4,22 (1H, d, J 12 Гц), 5,27 (1H, t, J 9 Гц), 5,41 (1H, dd, J 8 16 Гц), 5,74 (1H, dt, J 6 16 Гц).

Пример 46. Соль (6S, 7S, 10S)-10-метил-7-[(E)- 1-ноненил-1,4-8-триоксаспиро-[4,5]декан-6-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

FAB-MS: m/z 356 (MH⁺ -CF₃ CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃ d 0,87 (3H, t, J 6,6 Гц), 1,07 (3H, d, J 6,6 Гц), 1,26 1,44 (10H, br. m), 2,0 (3H, br.m), 3,65 (1H, dd, J 3,7 11,7 Гц), 3, 78 4,05 (11H, br.m), 4,98 (1H, d, J 8,1 Гц), 5,47 (1H, dd, J 7,3 15,4 Гц), 5,78 (1H, dt, J 7,3 15,4 Гц).

Пример 47. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(1E, 3E)-1, 3-нонадиенил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинатмуравьиной кислоты.

EI-MS: m/z 325 (M⁺-HCO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J 6,5 Гц), 1,07 (3H, d, J 6,5 Гц), 1,24 1,38 (6H, br. m), 2,04 (2H, q, J 6,5 Гц), 2,26 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J 3,8 9 Гц), 3,43 (1H, d, J 15,0 Гц), 3,53 (1H, d, J 15,0 Гц), 3,58 (1H, dd, J 2, 5 10 Гц), 3,65 (1H, dd, J 7,5 9,0 Гц), 3,85 (1H, dd, J 2,1 10,0 Гц), 4,93 (1H, t, J 9,0 Гц), 5,01 (3H, br, s), 5,47 (1H, dd, J 7,5 150 Гц), 5,71 (1H, dt, J 6,5 15,0 Гц), 6,0 (1H, dd, J 10,0 15,0 Гц), 6, 21 (1Н, dd, J 10,0 15 Гц), 8,0 (1H, s).

Пример 48. Соль (2S, 3R, 4S)-4-метокси-2-[(Z)-1-ноненил]-тетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

FAB-MS m/z 314 (MH⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, br.t), 1,27 (10H, br.s), 1,67 (1H, br.m), 1,99 (1H. br.m), 2,14 (2H, br.m), 3,34 (3H, s), 3, 36 3,49 (5H, br.m), 3,67 (1H, br.m), 3,88 (1H, br.m), 4,03 (2H, br.m), 4,80 (1H, br.m), 5,28 (1H, br. m), 5,68 (1H, br.m).

Пример 49. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-2-(4-пропилфенил)-винил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS m/z 347 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 1,03 (3H, d, J 7 Гц), 1,06 (3H, t, J 8 Гц), 1,72 (2H, m), 2,1 2,3 (3H, m), 3,42 (3H, s), 3,40 (1H, m), 3,62 (1H, d, J 12 Гц), 3,6 3,9 (3H, m), 3,89 (1H, d, J 12 Гц), 4,96 (1H, t, J 9 Гц), 6,09 (1H, dd, J 6 16 Гц), 6,60 (1H, d, J 16 Гц), 7,26 (4H, s).

Пример 50. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-метил-2-[2-(4-проилфенил)этил]тетрагидро-2H-пиран-3-ил- глицинаттрифторуксусной кислоты.

EI-MS m/z 349 (M⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃ d 0,97 (3H, d, J 7 Гц), 1,03 (3H, t, J 8 Гц), 1,82 (4H, m), 2,1 2,4 (5H, m), 3,10 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,36 (1H, m), 3,48 (1H, d, J 12 Гц), 3,6 3,8 (2H, m), 3,82 (1H, d, J 12 Гц), 4,92 (1H, t, J 9 Гц), 7,23 (4H, s).

Пример 51. Соль (2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-[2-(морфолино)этокси] -2-нонилтетрагидро-2H-пиран-3-ил-глицинатдитрифторуксусной кислоты.

FAB-MS m/z 445 (MH⁺-2CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J 7 Гц), 1,20 1,43 (16H, m), 2,95 3,34 (6H, m), 3, 43 (3H, s), 3,46 3,70 (3H, m), 3,94 4,04 (12H, m), 4,74 (1H, t, J 8 Гц).

Пример 52. Получение соли (2S, 3R, 4S, 5S)- 3[(аминоацетил)амино]-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]-тетрагидро-2H-пирантрифторуксусной кислоты.

а) Смесь (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E) 1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-амина (5,2 мг), N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (10,1 мг), 4-диметиламинопиридина (7,0 мг) и дициклогексилкарбодиимида (12,0 мг) в дихлорметане (0,5 мл) перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакцию прерывают добавлением воды. Смесь экстрагируют дихлорметаном и органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка тонкослойной хроматографией (элюент-этилацетат) приводит к получению (2S, 3R, 4S, 5S)-3-[(трет-бутоксикарбониламино) ацетил]амино-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пирана (6,3 мг, выход 79%).

b) Смесь полученного в а) амида (6,0 мг) и трифторуксусной кислоты (30 мл) в сухом дихлорметане (0,3 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Выпаривание растворителя при пониженном давлении приводит к получению соли (2S, 3R, 4S, 5S)-3-[(аминоацетил)-амино]-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]-тетрагидро-2H- пирантрифторуксусной кислоты в виде бесцветного масла (5,6 мг, выход 83%).

EI-MS: m/z 340 (M⁺ -CF₃ CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃)d: 0,87 (3H, t, J=7 Гц), 1,10 (3H, d, J=8 Гц), 1,1-1,3 (10H, m), 1,95 (2H, m), 2,21 (1H, m), 3,0-3,8 (7H, m), 3,27 (3H, S), 5,42 (1H, m), 5,7 (1H, m).

Соединения в примерах 53-55 ниже получают способом, аналогичным описанному в примере 52.

Пример 53. Соль (2S, 3R, 4S, 5S)-3-[(аминоацетил) амино]-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H-пиранмуравьиной кислоты.

FAB-MS: m/z 328 (MH⁺-HCO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃)d: 0,87 (3H, t, J=7,3 Гц), 1,01 (3H, d, J=6,9 Гц), 1,24 (12H, br. s), 1,46-1,49 (4H, br.m), 2,18 (1H, m), 3,11 (1H, m), 3,21-3,30 (4H, br. m), 3,48 (1H, br, d, J=11,7 Гц), 3,76-4,05 (4H, br. m), 7,05 (3H, br.s), 7,99 (1H, br.m).

Пример 54. Соль (1R, 2S, 3S)-2-[(аминоацетил)амино]-4,4-диметил-3-метокси-1-октилоксициклогексан- трифторуксусной кислоты; тяжелый сироп.

FAB-MS: m/z 343 (MH⁺-CF₃CO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃ + D₂O) d 0,85 (3H, t, J=7 Гц), 0,95 (3H, s), 1,1-1,6 (12H, m), 1,90 (2H, m), 2,85 (1H, d, J=11 Гц), 3,17 (1H, m), 3,3-3,6 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,7-4,0 (2H, m).

Пример 55. Соль (1R, 2S, 3S)-2-[(аминоацетил)амино]-4, 4- диметил-3-метокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил] циклогексантрифторуксусной кислоты; тяжелый сироп.

EI-MS: m/z (M⁺-CF₃COOH);
¹H-ЯМР (CDCl₃ + D₂O) d 0,77 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,0-1,35 (4H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,67 (1H, d, J=10 Гц), 2,65 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,6-3,9 (3H, m), 6,75 (2H, d, J=8 Гц), 7,00 (2H, d, J=8 Гц).

Следующие соединения на основе соединений формулы (II), где R³¹ - аминогруппа, могут также быть получены способом, аналогичным описанному в примере 52:
(1S, 2S, 3S)-2-[(аминоацетил)амино] -3-метокси-4,4-диметил-1-[(E)-1-ноненил]циклогексан;
(1R, 2S, 3S)-2-[(аминоацетил)амино]-3-метокси-4, 4-диметил-1-нонилциклогексан;
(1S^*, 2R)-2-[(аминоацетил)амино]амино-4,4- диметил-1-[(E)-1-ноненил]циклогексан;
(1S^*, 2R^*)-2-[(аминоацетил)амино]-4,4-диметил-1-нонилциклогексан;
(1R^*, 2R^*)-2-[(аминоацетил)амино]-1-окстилокси-4,4-диметилциклогексан.

Пример 56. Получение (2S, 3R, 4S, 5S)-3-[(диметиламино)ацетил]-амино]-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H-пиран.

К суспензии соли (2S, 3R, 4S, 5S)-3-[(аминоацетил)амино]-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H-пиранмуравьиной кислоты (10 мг) и карбоната калия (15 мг) в диметилформамиде (1,0 мл) добавляют метилйодид (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре 14 ч реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении.

Маслянистый остаток разделяют при помощи эфира (2 мл) и воды (2 мл). Эфирный слой промывают водой (1 мл) и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, используя метиленхлорид (метиловый спирт (8:2) в качестве элюента, и получают технический продукт. Этот продукт далее очищают при помощи тонкослойной хроматографии, используя AcOEt/изо-PrOH в качестве растворителя, и получают (2S, 3R, 4S, 5S)-3-[[(диметиламино)ацетил] амино] -4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H-пиран-(2 мг, выход 21%) в виде масла.

FAB-MS: m/z 357 (MH⁺-HCO₂H);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d: 0,87 (3H, t, J 7,3 Гц), 1,00 (3H, d, J 7,3 Гц), 1,25 (12H, br.s), 1,45 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,2 (3H, br.s), 2,25 (3H, br.s), 3,0 (1H, m), 3,1 (1H, m), 3,25 3,7 (5H, br.m), 3,36 (3H, s), 7, 3 (1H, br.s).

Пример 57. Получение (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-1-нонил тетрагидро-2H-пиран-3-ил-метиламинометилфосфоната.

а) К раствору (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-нонел]тетрагидро-2H-пиран-3-ола (0,5 г), диметиламинопиридина (0,03 г) и (N-карбобензоксиамино)метилфосфоновой кислоты (0,7 г) в сухом пиридине (30 мл) добавляют 2,4, 6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (0,74 г).

Реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток разделяют при помощи эфира (50 мл) и 0,1 н. соляной кислоты (50 мл). Эфирный слой сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученное желтое масло растворяют в эфире (50 мл) и метаноле (5 мл). К этому раствору добавляют 10% раствор триметилсилилдиазометана в гексане до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Реакционную смесь выпаривают досуха, очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента метиленхлорид/уксусноэтиловый эфир (7:3), и получают (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Е)-ноненил] -тетрагидро-2Н-пиран-3-илметид (бензилокси-карбониламино)метилфосфонат (0,8 г, выход 84%) в виде бесцветного масла.

EI-MS: m/z 511 (M⁺).

b) Раствор (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси -5-метил-2-[(E)-1-нолненил]тетрагидро-2H-пиран-3- ил-метил(бензилоксикарбонил=амино)метилфосфоната (0,8 г) в метаноле (20 мл) перемешивают в атмосфере водорода в присутствии палладия, нанесенного на сажу (50 мг) при комнатной температуре 4 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и промывкой метанолом (10 мл х 2). Соединенные вместе фильтрат и промывание жидкости выпаривают досуха при пониженном давлении, при этом получают (2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2H-пиран-3-ил-метил(аминометил)фосфонат (0,534 г, выход 90%) в виде бесцветного масла.

FAB-MS: m/z 380 (MH⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,88 (3H, t, J 6 Гц), 1,0 (3H, d, J 6,3 Гц), 1,24 (14H, br. s), 1,54 (1H, m), 1,7 (1H, m), 2,31 (1H, m), 3,1 3,3 (5H, br.m), 3,37 (1,5H, s), 3,40 (1,5H, s), 3,47 3,54 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,85 (1,5H, d, J 12 Гц), 3,91 (1,5H, d, J 12 Гц), 4,2 (1H, m).

(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2- нонилтетрагидро-2H-пиран-3-ил(аминометил)фосфонат можно также получить, как в примере 57, но без О-метилирования.

Пример 58. Получение (2S, 3S, 4S, 5S)-3-[1H-имидазол-1-ил-метил)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H-пиран-3-ола.

Смесь (2S, 4S, 7S, 8S)-8-метокси-7-метил-4-[(E)-1-ноненил]-1,5-диоксаспиро[2,5] октана (4, 2 мг) и производного имидазола натрия (14,0 мг) в сухом диметилформамиде (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Реакционную смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, соединенные вместе эфирные экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют.

Очистка остатка тонкослойной хроматографией (элюент-этилацетат) приводит к получению (2S, 3S, 4S, 5S)-3-(1H-имидазол-1- илметил)-4-метокси-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]тетрагидро-2H- пиран-3-ола (4,1 мг, выход 79%) в виде бесцветного масла;
EI-MS: m/z 351 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J=8 Гц), 1,10 (3H, d, J=7 Гц), 1,2 1,5 (10H, m), 2,1 (3H, m), 2,39 (1H, br.s, -OH), 2,93 (1H, d, J=5 Гц), 3,39 (3H, s), 3, 40 (1H, dd, J=3 12 Гц), 3,61 (1H, d, J=8 Гц), 3,76 (1H, dd, J=4 12 Гц), 3,96 (1H, d, J=14 Гц), 4,13 (1H, d, J=14 Гц), 5,87 (2H, m), 6,9 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,46 (1H, s).

Пример 59. Получение 1-[[(2S, 5R)-5,6- дигидро-5-метил-2-нонил-2H-пиран-3-ил]метил-1H-имидазола.

а) К смеси (2S,5R)-(5,6-дигидро-5-метил-2-нонил-2H-пиран-3-ил)метанола (10 мг) и триэтиламина (17 мл) в сухом дихлорметане (0,5 мл) при 0^oС добавляют метансульфонилхлорид (10 мл). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 30 мин. Реакцию прерывают добавлением водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Соединенные вместе органические слои промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка методом тонкослойной хроматографии приводит к получению (2S, 5R)-(5, 6-дигидро-5-метил-2-нонил-2H- пиран-3-ил)метилметансульфоната (10 мг).

b) Смесь полученного сульфоната (10 мг) и натриевого производного имидазола (27 г) в сухом N,N-диметилормамиле (0,5 мл) перемешивают 13 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток нагревают при 60^oC и пониженном давлении и получают технический продукт. Этот продукт очищают тонкослойной хроматографией (элюент этилацетат/метанол 10:1). Получают 1-[[2S, 5R)-5,6-дигидро-5-метил-2-нонил-2H- пиран-3-ил]метил]-1H-мидазол (8,3 мг, выход 91%) в виде бесцветного масла.

EI-MS: m/z 304 (M⁺ );
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J=7 Гц), 1,00 (3H, d, J=7 Гц), 1,26 (14H, br. s), 1,40 (2H, m), 1,56 (1H, m), 3,45 (1H, dd, J=5 12 Гц), 3,65 (1H, dd, J= 4 12 Гц), 3,90 (1H, d, J=7 Гц), 4,40 (1H, d, J=16 Гц), 4,49 (1H, d, J=16 Гц), 5,56 (1H, d, J=4 Гц), 6,91 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7, 57 (1H, s).

В примерах 60-62 способом, аналогичным способу по примеру 59, получают следующие соединения.

Пример 60. 1-[[(2S,5R)-5, 6-дигидро-5-метил-2-[(E)-1-ноненил]-2H-пиран-3-ил]метил]-1H-имидазол; бесцветное масло.

EI-MS: m/z 302 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J=7 Гц), 1,01 (3H, d, J=7 Гц), 1,1 1,6 (10H, m), 2,06 (2H, m), 2,33 (1H, m), 3,46 (1H, dd, J=6 8 Гц), 3,70 (1H, dd, J= 5 11 Гц), 4,24 (1H, d, J=8 Гц), 4,38 (1H, d, J=16 Гц), 4,47 (1H, d, J=16 Гц), 5,45 (1H, dd, J=8 16 Гц), 5,69 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,66 (1H, s).

Пример 61. 1-[[(2S, 5R)-5,6-дигидро-5-метил-2- нонил-2H-пиран-3-ил]метил]-1H-1,2,4-триазол; бесцветное масло.

EI-MS: m/z 305 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J=7 Гц), 1,02 (3H, d, J=7 Гц), 1,26 (14H, br. s), 1,40 (2H, m), 1,56 (1H, m), 3,47 (1H, dd, J=5 12 Гц), 3,67 (1H, dd, J= 4 11 Гц), 3,93 (1H, t, J=6 Гц), 4,64 (1H, d, J=16 Гц), 4,76 (1H, d, J=16 Гц), 5,66 (1H, d, J=4 Гц), 7,98 (1H, s), 8,20 (1H, s).

Пример 62. 1-[[(2S, 5R)-5,6-дигидро-5-метил-2-(2-нафтилэтил)-2H-пиран-3-ил]метил]-1H-1,2,4-триазол, бесцветное масло.

EI-MS: m/z 333 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 1,06 (3H, d, J=8 Гц), 2,00 (2H, m), 2,34 (1H, br.), 2,92 (2H, m), 3,54 (1H, dd, J=5 12 Гц), 3,74 (1H, dd, J=4 12 Гц), 3,98 (1H, br. s), 4,63 (1H, d, J=16 Гц), 4,75 (1H, d, J=15 Гц), 5,69 (1H, br.s), 7,36 (1H, d, J= 1 Гц), 7,44 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,79 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,26 (1H, s).

Пример 63. Получение 1-[[(1R, 2R, 6S)-2-метокси-3, 3-диметил-6-[(E)-1-ноненил]циклогексил]метил]-1H-имидазола.

а) К смеси (1R, 2R, 6S)-[2-метокси-3, 3-диметил-6-[(E)-1-ноненил]циклогексил] метанола (5 мг) и триэтиламина (10 мл) в сухом дихлорметане (0,5 мл) при 0^oC добавляют метансульфонилхлорид. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 1 ч.

Реакцию прерывают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном. Соединенные вместе органические слои промывают, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют.

Очистка остатка тонкослойной хроматографией (элюент н-гексан-этилацетат 10: 1) приводит к получению (1R, 2R, 6S)-[2-метокси-3, 3- диметил-6[(E)-1-ноненил]-циклогексил]метилметасульфоната (5,5 мг, выход 85%).

b) Смесь полученного сульфоната (5,5 мг) и натриевого производного имидазола (13 мг) в сухом N, N-диметилформамиде (0,3 мл) перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют эфиром. Соединенные вместе органические экстракты промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка тонкослойной хроматографией (элюент этилацетат) приводит к получению [[(1R, 2R, 6S)-2-метокси-3, 3-диметил-6-[(E)-1- ноненил]циклогексил]метил]-1H-имидазола (3,8 мг, выход 78%) в виде бесцветного масла.

EI-MS: m/z 346 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,78 (3H, t, J=7 Гц), 0,89 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,2 1,4 (15H, m), 1,7 2,0 (3H, m), 2,58 (1H, d, J 13 Гц), 3,57 (3H, s), 4,07 (1H, d, J=14 Гц), 4,16 (1H, dd, J 3 14 Гц), 5,16 (1H, dd, J=9 15 Гц), 5, 51 (1H,dd, J 15 7 Гц), 7,15 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,80 (1H, s).

В примерах 64-83 способом, аналогичным описанному в примере 63, получают следующие соединения.

Пример 64. 1-[[(1R, 2R, 6S)-2-метокси-3,3-диметил-6-[(z)-1-ноненил]циклогексил]метил]-1H-имидазол, бесцветное масло.

EI-MS: m/z 346 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J 7 Гц), 0,90 (3H, s), 1,05 (3H, S), 1,2-1,5 (14H, m), 1,63 (1H, m), 2,0-2,2 (3H, m), 2,64 (1H, d, J 10 Гц), 3,59 (3H, s), 3,98 (1H, dd, J 4 15 Гц), 4,07 (1H, dd, J 4 15 Гц), 5, 15 (1H, dd, J 9 11 Гц), 5,43 (1H, dt, J 11 7Гц), 6,93 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,53 (1H, s).

Пример 65. 1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3, 3-диметил- 6-нонилциклогексил] метил]-1H-1,2, 4-триазол, бесцветное масло.

EI-MS:m/z 349 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,86 (3H, s), 0,88 (3H, t, J 8 Гц), 1,04 (3H, s), 1,1-1,91 (22H, m), 2,87 (1H, d, J 10 Гц), 3,63 (3H, s), 4,29 (1H, dd, J 4 14 Гц), 4,52 (1H, d, J 14 Гц), 8,05 (1H, m), 8,24 (1H, m).

Пример 66. 1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6 -нонилциклогексил] метил]-1H-имидазол, бесцветное масло.

EI-MS:m/z 348 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,87 (3H, t, J 8 Гц), 0,87 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,1-1,4 (20H), 1, 8-2,0 (2H, m) 2,56 (1H, d, J 9 Гц), 3,58 (3H, s), 4,07 (1H, dd, J 3 14 Гц), 4,19 (1H, dd, J 3 14 Гц), 6,97 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,65 (1H, s).

Пример 67. (1R, 2R, 6S)-1-[3, 3-диметил-2-метокси- 6-(1-метил-винил)] циклогексан-1-илметил-1H-имидазол; бесцветное масло.

EI-MS: m/z 262 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃)

Пример 68. 1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3, 3-диметил- 6-октил-окси-циклогексил]метил]-1H-имидазол; бесцветное масло.

EI-MS: m/z 350 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,81 (3H, t, J 10 Гц), 0,83 (3H, s), 0,96 (3H, s), 1,2-1,4 (14 H, m), 1,6 (1H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 2,49 (1H, d, J 11 Гц), 2,72 (1H, dt, J 4 11 Гц), 3,14 (1H, dd, J 7 16 Гц), 3,52 (1H, m), 3,55 (3H, s), 4,15 (1H, dd, J 3 14 Гц), 4,21 (1H, dd, J 4 14 Гц), 6,98 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,55 (1H, s).

Пример 69. 1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-октил-оксициклогексил]метил]-1H-1,2,4-триазол, бесцветное масло.

EI-MS: m/z 351 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,92 (3H, t, J 10 Гц), 0,95 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,3-1,5 (14H, m), 1,7 (1H, m), 1,9 (2H, m), 2, 64 (1H, dt, J 4 11 Гц), 2,92 (1H, d, J 11 Гц), 3,14 (1H, dd, J 7 16 Гц), 3,58 (1H, dd, J 6 15 Гц), 3,72 (3H, s), 4,52 (1H, d, J 14 Гц), 4,58 (1H, dd, J 4 14 Гц), 8,06 (1 H, br.s), 8,23 (1H, br.s).

Пример 70. 4-Трифторметил-N-[(1R, 2S, 3R)-3-метокси-4,4-диметил-2-(1H-имидазол-1-илметил)циклогексил]бензамид; бесцветное масло.

EI-MS: m/z 409 (M⁺ );
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 1,04 (3H, s), 1,09 (3H, s), 1,35 (1H, m), 1,47 (1H, m), 1,74 2,0 (3H, m) 2,7 (1H, br.s), 3,55 (3H, s), 4,11 (1H, m), 4,22 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7, 58 (2H, s), 7,58 (2H, d, J 7,3 Гц), 8,04 (2Н, d, J 7,3 Гц), 8,66 (1H, s).

Пример 71.

1-[[[1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-[2 -[4N, N-диметиламино)фенил] этил]циклогексил]метил] -1H-1,2,4-триазол; бесцветное масло.

EI-MS: m/z (M⁺);
¹H-ЯМР (C₆D₆) d 0,91 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,87 1,00 (3H, m), 1,11 1,32 (2H, m), 1,40 1,47 (2H, m), 1,76 1,86 (1H, m), 2,23 2,32 (1H, m) 2,51 2,58 (1H, m), 2,59 (6H, s) 2,88 (1H, d, J 10,3 Гц), 3,51 (3Н, s), 3,69 (1Н, dd, J 4,0 14,7 Гц), 4,21 (1H, dd, J 2,2 14,7 Гц), 6,72 (2H, d, J 8 Гц), 7,10 (2H, d, J 8 Гц), 7,57 (1H, s), 7,99 (1H, s).

Пример 72. 1-[[(1R, 2R, 6R)-6-[2-(4-хлорфенил)этил]-2-метокси-3, 3- диметилциклогексил]метил]-1H-1, 2,3-триазол, бесцветный сироп.

EI-MS: m/z 361 (M⁺;
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,89 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,00 - 1,28 (3H, m), 1,33 1,40 (1H, m), 1,41 1, 52 (1H, m), 1,59 1,70 (2H, m), 1,9 2,0 (1H, m), 2,35 2,46 (1H, m), 60 2,70 (1H, m), 2,86 (1H, d, J 11,0 Гц) 3,63 (3Н, s), 4,28 (1Н, dd, J 4,4 14, 7 Гц), 4,48 (1H, dd, J 22 14,7 Гц), 7,09 (2H, d, J 8,1 Гц), 7,25 (2H, d), 7,96 (1H, s), 810 (1H, s).

Пример 73. 1-[[(1R, 2R, 6R)-6-[(4-хлорфенилтио)метил]- 2-метокси-3, 3-диметилциклогексил]метил]-1H-1,2,4-триазол, бесцветный тяжелый сироп.

EI-MS: m/z 379 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,91 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1, 10 - 1,49 (3H, m), 1,57 1,69 (2H, m) 1,93 (1H, m), 2,75 (1H, d, J 11 Гц), 3,05 (1Н, dd, J 7,4 12,5 Гц), 3,26 (1H, dd, J 3 14,7 Гц), 4,50 (1H, dd, J 2,9 14,7 Гц), 7,26 (4H, m), 7,97 (1H, s), 8,24 (1H, s).

Пример 74. 1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3, 3-диметил-6-[2-(4-метилфенил]этил]циклогексил]-1H-1,2,4-триазол; бесцветный тяжелый сироп.

¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,89 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,00 - 1,28 (3H, m), 1,33 1,40 (1H, m), 1,42 1,55 (1H, m), 1,60 1,70 (2H, m), 1,91 2,01 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,33 2,44 (1H, m), 2,61 2,71 (1H, m), 2,99 (1H, d, J 10,3 Гц), 3,64 (3Н, s), 4,27 (1H, dd, J 4,0 14,3 Гц), 4,49 (1H, dd, J2,6 14,3 Гц), 7,04 7,14 (4Н, м), 7,95 (1Н, s).

Пример 75. 1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил- 6-(2- b -нафтилэтил)циклогексил]метил]-1H-1,1,4-триазол, бесцветный тяжелый сироп.

EI-MS: m/z 377 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d: 0,91 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,08 1,42 (3H, m), 1,35 1,42 (1H, m), 1,54 1,65 (1H, m), 1,65 1,75 (2H, m), 2,04 - 2,15 (1H, m), 2,54 2,65 (1H, m), 2,80 2,89 (1H, m), 2,89 (1H, d, J 10,7 Гц), 3,63 (3H, s), 4,29 (1H, dd, J 4,4 14,6 Гц), 4,50 (1H, dd, J 2,4 14,6 Гц), 7,31 (1H, d, J 8,3 Гц), 7,39 7,49 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,76 - 7,84 (3H, m), 7,94 (1H, s), 8,09 (1H, s).

Пример 76. 1-[[(1R, 2R, 6S)-2-метокси-3, 3-диметил-6 -(2-хинолин-2-илэтил)циклогексил]метил]-1,H,1,2,4-триазол, бесцветное твердое вещество.

EI-MS m/z 378 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃)d 0,90 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,08 1,40 (4H, m), 1,50 1,83 (3H, m), 2,30 2,38 (1H, m), 2,88 (1H, d, J 10 Гц), 2,80 2,97 (1H, m), 3,05 3,18 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,38 (1H, bd), 4,55 (1H, dd, J 2 14,8 Гц), 7, 30 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,77 - 7,84 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,00 8,22 (2H, m), 8,21 (1H, s).

Пример 77. 1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3, 3-диметил-6-[2-4-трифторметил)фенил] этил] циклогексил метил-1H-1,2,4-триазол, бесцветное твердое вещество.

EI-MS m/z 395 (M⁺);
¹H (CDCl₃) d 0,90 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,06 1,29 (3H, m), 1,36 1,42 (1H, m), 1,46 1,57 (1H, m), 1,61 1,72 (2H, m), 1,98 - 2,08 (1H, m), 2,45 2,56 (1H, m), 2,68 2,80 (1H, m), 2,86 (2H, d, J 11 Гц), 3,63 (3H, s), 4,29 (1H, dd, J 4,4 14,7 Гц), 4,49 (1H, dd, J 2,9 14,7 Гц), 7,28 (2H, d, J 8,0 Гц), 7,54 (2H, d, J 8, 0 Гц), 7,96 (1H, s), 8,13 (1H, s).

Пример 78. 1-[[(1R, 2R, 6R)-6-(п-трифторметоксифенетил) -2-метокси-3,3-диметилциклогексил]метил]-1H-1,2,4-триазол; бесцветные кристаллы.

FAB-MS: m/z 412 (MH⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d: 0,89 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,1 1,3 (2H, m), 1,38 (1H, m), 1,49 (1H, m), 1,6 1,8 (2H, s), 1,9 2,1 (2H, m), 2,44 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,87 (1H, d, J 11 Гц), 3,64 (3H, s), 4,29 (1H, dd, J 4 15 Гц), 4,93 (1H, dd, J 2 15 Гц), 7,27 (2H, d, J 9 Гц), 7,17 (2H, d, J 9 Гц), 7,96 (1H, s), 8,13 (1H, s).

Пример 79. 1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-6-(п-метоксифенетил) -3, 3-диметил-циклогексил]метил]-1H-1,2,4-триазол, бесцветные кристаллы.

EI-MS: m/z 357 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d: 0,89 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,1 1, 3 (2H, m), 1,36 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,6 1,7 (2H, m), 1,8 2,0 )2H, m), 2,37 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,89 (1H, d, J 11 Гц), 3, 64 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,27 (1H, dd, J 4 15 Гц), 4,49 (1H, dd,J 3 15 Гц), 6,83 (2H, d, J 9 Гц), 7,08 (2H, d, J 9 Гц), 7,94 (1H, s), 8,01 (1H, s).

Пример 80. 1-[[(1R, 2R, 6R)-6-(2, 4-дифторфенетил)-2-метокси -3,3-диметилциклогексил]метил]-1H-1,2, 4-триазол, бесцветные кристаллы.

EI-MS m/z 363 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d: 0,89 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,1 1,5 (6H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 2,4-2,5 (1H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 2,93 (1H, d, J=11 Гц), 3,66 (3H, s), 4,29 (1H, dd, J= 41 15 Гц), 4,51 (1H, d, J=15 Гц), 6,7-6,9 (2H, m), 7, 0-7,2 (1H, m), 7,93 (1H, s).

Пример 81. 1-[[(1R, 2R, 6R)-6-(4-этилфенил)этил-2-метокси-3,3- диметил-циклогексил]метил]-1H-1,2,4-триазол, аморфный порошок.

EI-MS: m/z 355 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,89 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,13 (1H, m), 1,22 (3H, t, J= 7 Гц), 1,23 (1H, m), 1,37 (1H, dd, J=3 13 Гц), 1,51 (1H, m), 1,63-1,70 (2H, m), 1,98 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,63 (2H, q, J=8 Гц), 2,69 (1H, m), 2,88 (1H, d, J=10 Гц), 3,63 (3H, s), 4,27 (1H, dd, J=4 14 Гц), 4,50 (1H, dd, J=2 15 Гц), 7,08 (2H, d, J=8 Гц), 7,13 (2H, d, J=8 Гц), 8,00 (1H, S), 8,14 (1H, s).

Пример 82. 1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-[2-(4-пирролидонфенил)этил]циклогексил]метил]-1H, 1,2,4-триазол; бесцветный тяжелый сироп.

EI-MS: m/z 396 (M⁺);
¹H-ЯМР (C₆D₆) d 0,77-1,02 (3H, m), 0,91 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,11-1,34 (2H, m), 1,40-1,57 (6H, m), 1, 78-1,80 (1H, m), 2,28-2,38 (1H, m), 2,55-2,66 (1H, m), 2,88 (1H, d, J=11,2 Гц), 2,98-3,06 (4H, m), 3,51 (3H, s), 3,70 (1H, br. d, J= 14 Гц), 4,21 (1H, br.d, J=14 Гц), 6,60 (2H, d, J=8 Гц), 7,12-7,21 (2H), 7,59 (1H, s), 7,99 (1H, s).

Пример 83.

1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-(4-этилфенокси)]метил]метил] -1H,1,2,4-триазол, тяжелый сироп.

EI-MS: m/z 357 (M⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d: 0,94 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=8 Гц), 1,4-1,75 (5H, m), 2,59 (2H, q, J=8 Гц), 2,87(1H, d, J=11 Гц), 3,64 (3H, s), 3,92 (1H, dd, J= 4 10 Гц), 4,08 (1H, dd, J=4 10 Гц), 4,36 (1H, dd, J=4 14 Гц), 4,59 (1H, dd, J=3 14 Гц), 6,81 (2H, d, J 9 Гц), 7,11 (2H, d, J=9 Гц), 8,26 (1H, s).

На основе соединения формулы (V) способом, аналогичным описанному в примере 61, получают следующие соединения:
(1R, 2R, 6R)-1-[[2-метокси-3,3-диметил-6-(нафтилметокси)циклогексил] метил]-1H-имидазол;
(1R, 2R, 6R)-1-[[2-метокси-3, 3-диметил- 6-(нафтил-метокси)циклогексил] метил]-1H-1,2,4-триазол;
(1R, 2R, 6R)-1-[[2-метокси-3,3-диметил- 6-(2-нафтил)покси)циклогексил] метил]-1H-имидазол;
(1R, 2R, 6R)-1-[[2-метокси-3,3-диметил- 6-(2-нафтил-эпокси)циклогексил] метил]-1H-1,2,4-триазол;
(1R^*, 2S^*)-1-[[5, 5- диметил-2-[(E)-1-ноненил]циклогексил]метил]-1H-имидазол;
(1R^*, 2S^*)-1-[[5,5- диметил-2-[(E)-1-ноненил] циклогексил] метил]-1H-1,2,4-триазол;
(1R^*, 2R^*)-1-[[5, 5- диметил-2-нонилциклогексил]метил]-1H-имидазол;
(1R^*, 2R^*)-1-[[5,5- диметил-2-нонилциклогексил]метил]-1H-1,2,4-триазол;
(1S^*, 2R^* )-1-[[5,5- диметил-2-октилоксициклогексил]метил]-1H-имидазол;
(1S^*, 2R^*)-1-[[5,5-диметил- 2-октилоксициклогексил] метил] -1H-1,2,4-триазол;
(1R^*, 2S^*)-[[5,5-диметил- 2-[(Z)-1-ноненил] циклогексил]метил]-1H-имидазол;
(1R^*, 2S^*)-[[5,5-диметил-2- [(Z)-1-ноненил] циклогексил] метил] -1H-1,2, 4-триазол;
(1R^*, 2S^*)-[[5,5-диметил-2- [(E)-2-нафтилвинил]циклогексил]метил]-1H-имидазол;
(1R^*, 2S^*)-[[5, 5-диметил-2- [(E)-2-нафтилвинил]циклогексил]метил]-1H-1,2,4-триазол;
(1R^*, 2S^*)-[[5,5-диметил-2- (2-нафтилэтил)циклогексил]метил]-1H-имидазол;
(1R_*, 2S_*)-[[5,5-диметил-2-(2-нафтилэтил) циклогексил]метил]-1H-триазол;
(1R, 2R, 6R)-[[2-метокси-3,3-диметил-6-(нафтил-метокси) циклогексил] метил]-1H-имидазол;
(1R, 2R, 6R)-[[2-метокси-3,3-диметил-6- (нафтил-метокси)циклогексил] метил]-1H-1,2,4-триазол;
(1R, 2R, 6R)-[[2-метокси-3,3-диметил-6- (2-нафтил-эпокси)циклогексил] метил]-1H-имидазол;
(1R, 2R, 6R)-[[2-метокси-3,3-диметил-6- (2-нафтил-эпокси)циклогексил] метил]-1H-имидазол;
(1R, 2R, 6R)-[[2-метокси-3,3-диметил-6- (2-натил-эпокси)циклогексил] метил]-1H-1,2,4-триазол;
(1R, 2R, 6R)-[[2-метокси-3,3-диметил-6- (хинолил-метокси)циклогексил] метил]-1H-имидазол;
(1R, 2R, 6R)-[[2-метокси-3,3-диметил-6- (хинолилметокси)циклогексил] метил]-1H-1,2,4-триазол;
(1R, 2R, 6R)-[[2-метокси-3,3-диметил-6- (2-хинолилэтокси)циклогексил] метил]-1H-имидазол;
(1R, 2R, 6R)-[[2-метокси-3,3-диметил-6- (2-хинолилэпокси)циклогексил] метил]-1H-1,2,4-триазол;
(1S^*, 2R^*)-[[5,5-диметил- 2-(нафтилметокси)циклогексил]метил]-1H-имидазол;
(1S^*, 2R^*)-[[5,5-диметил- 2-(нафтилметокси)циклогексил] метил] -1H-1,2, 4-триазол;
(1S^*, 2R^*)-[[5,5-диметил- 2-(2-нафтилэпокси)-циклогексил] метил]-1H-имидазол;
(1S^*, 2R^*)-[[5, 5-диметил- 2(2-нафтилэпокси)-циклогексил] метил] -1H-1,2,4-триазол;
(1S^*, 2R^*)-[[5,5-диметил- 2-(хинолилметокси)-циклогексил] метил]-1H-имидазол;
(1S^* , 2R^*)-[[5,5-диметил- 2-(хинолилметокси)-циклогексил] метил] -1H-1,2,4-триазол;
(1S^*, 2R^*)-[[5, 5-диметил- 2-(2-хинолилэпокси)-циклогексил]метил]-1H-имидазол;
(1S^*, 2R^*)-[[5,5-диметил- 2-(2-хинолил)этокси)циклогексил] метил]-1H-1,2,4-триазол;
2-фтор-4-трифторметил-N-[(1P, 2S, 3R)-3- метокси-4,4-диметид-2-(1H-1,2, 4-триазол-1-илметил)циклогексил] бензамид;
2,4-дифтор-N-[(1R, 2S,3R)-3-метокси-4,4- диметил-2-(1H-1,2, 4-триазол-1-илметил)циклогексил]бензамид;
2,4-дихлор-N-[(1R, 2S, 3R)-3-метокси-4, 4-диметил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)циклогексил]бензамид;
4-трифторметил-N-[(1R, 2S, 3R)-3-метокси -4,4-диметил-2-(1H,1,2,4-триазол-1-илметил)циклогексил]бензамид.

Пример 84. Получение 1-[(1S^*, 2R^*)-5,5-диметил2-октил-окси-циклогексил] -3-амино-2-пропанол.

а) Смесь (1R^*, 2R^*)- 5, 5-диметил-2-октил-оксициклогексан-1-ил-этаналя (50 мг), триметилсилилнитрила (35 мг) и иодида цинка (5 мг) в сухом бензоле (1 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют, получая технический продукт, который сразу же используют для следующей реакции.

b) Смесь полученного триметилсилилциангидрина (25 мг) и литийалюминийгидрид (5 мг) в сухом тетрагидрофуране (0,5 мл) нагревают с обратным холодильником 1 ч. Смесь охлаждают до 0^o C, затем последовательно обрабатывают, добавляя по каплям 5 мл воды, 5 мл 15% раствора гидроокиси натрия и 15 мл воды. Полученный осадок в виде гранул фильтруют и фильтрат концентрируют, получая технический продукт, который очищают методом тонкослойной хроматографии (элюент этилацетат: метанол 10 1), получая 1-[(1S^*, 2R^*) - 5,5-диметил-2-окстилоксициклогексил] -3-амино-2-пропанол (13 мг, выход 63%) в виде бесцветной жидкости;
FAB-MS m/z 313 (MH⁺);
¹H-ЯМР (CDCl₃) d 0,88 (3H, t, J 10 Гц), 0,92 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,2 1,7 (2H, m), 1.95 (1H, m), 2,80 (2H, br.m), 3,2 3,4 (2H, m), 3,4 (2H, m).

Способом, аналогичным описанному в примере 84, на основе соединений формулы (VI) можно получить следующие соединения:
3-амино-1-[(1S^*, 2R^*)-5,5 -диметил-2-(3-фенил-пропокси)циклогексил]пропан-2-ол;
3-амино-1-[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил -6-окстилоксициклогексил] пропан-2-ол;
3-амино-1-[(1S, 2R, 6R)-2-метокси-3, 3-диметил6-нонилциклогексил] пропан-2-ол;
3-амино-1-(1R, 2R,6R)-2-метокси-3, 3-диметил-6- (3-фенилпропокси)циклогексил]пропан-2-ол.

Пример 85. Получение 3-амино-2-[(1S^*, 2R^*) -5,5-диметил-2-октило-ксициклогексил]-2-пропанона.

a) Смесь 3-амино-1-[(1S^*, 2R^*) - 5,5-диметил-2-октилциклогексил]-2-пропанола (50 мг), S-трет-бутилоксикарбонил-4,6-диметил-2-меркаптопиридина (46 мг) и триэтиламина (20 мл) в метаноле (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Добавляют к реакционной смеси воду и смесь разделяют, используя воду и эфир. Органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка на колонке с силикагелем (элюент н-гексан: этилацетат 5 1) приводит к получению 3-[(трет-бутоксикарбонил)амина] -1-[(1S^*, 2R^*)-5,5-диметил-2-октилоксициклогексил]-2-пропанола (55 мг, выход 83%);
EI-MS m/z 395 (M⁺-H₂O).

b) Смесь полученного спирта (10 мг) и дихромата пиридиния (120 мг) в дихлорметане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 20 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром, затем фильтруют смесь через воронку с силикагелем. Остаток на фильтре промывают эфиром. Соединенные вместе фильтраты выпаривают и получают 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-1-[(1S^*, 2R^*) - 5, 5-диметил-2-октилоксициклогексил]-2-пропанон (7,9 мг, выход 80%),
FAB-MS m/z 412 (MH⁺).

Пример C. Известным способом получают таблетки, содержащие следующие ингредиенты, мг:
1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил6-октилоксициклогексил]метил]-1H-имидазол 500
Лактоза 56
Кристаллическая целлюлоза 30
Кремниевая кислота, безводная 10
Тальк 3
Стеарат магния 1
Пример D. Известным способом изготавливают твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит следующие ингредиенты, мг:
1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил6-октилоксициклогексил]метил-1H-имидазол 5
Лактоза 55
Крахмал 20
Гликолят натрия крахмала 10
Поливинилпирролидан 6
Тальк 3
Стеарат магния 13

Реферат

Соединения формулы

Формула

1. Производные циклогексана или тетрагидропирана общей формулы I

где X -O- или -CH₂-группа;
R¹ -Y-алкил, -Y-аралалкил или -Y-арил, где Y -O-, -CONH-, -NHCO-, -(CH= CH)_n, при n 0, 1, 2 или 3, -C=C-, -CH₂O- или -CH₂S-группа при условии, что алкил означает C₁-C₁₅ -алкил, алкилен между Y и арилом во фрагменте -Y-аралкил является алкиленовой группой, содержащей 1 5 атомов углерода; арил во фрагменте -Y-арил- или Y-аралкил является фенилом, нафтилом или хинолилом, которые могут быть замещены одним или более атомом галоида, низшим алкилом, CF₃ или низшей алкоксигруппой;
R² атом водорода или гидроксигруппа;
R³ группа, способная образовывать координационную связь с гемом и представляющая собой аминогруппу или 1Н-имидазол-1-илметил-, 1Н-1,2, 4-триазол-1-илметил-, аминоацетокси-, (аминоацетил)амино-, О-метил-(аминометил)-гидроксифосфиноилокси-, 3-амино-2-оксопроил- или 3-амино-2-гидроксипропил, ди-(низший алкиламино)ацетиламино- или (аминометил) гидроксифосфиноилоксигруппу;
R⁴ и R⁵ каждый независимо атом водорода или низший алкоксил, или R⁴ и R⁵ вместе с соседним атомом углерода могут образовывать 5- или 6-членное ацетальное кольцо;
4R⁶ атом водорода, низший алкил или ди-низший алкиламиногруппа;
R⁷ атом водорода, низший алкил или низший алкоксил, которые могут быть необязательно замещены гидрокси- или фенильной группой, низшим алкилфенилом или галоидфенилом, или 5- или 6-членным гетероциклическим остатком, содержащим 1 3 атомов азота, а также в некоторых случаях атом кислорода, R² и R⁴ могут образовывать простую связь и R⁶ и R⁷ взятые вместе с соседним атомом углерода могут образовывать 7-членное тиоацетальное кольцо,
или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты, или сольваты соединений формулы I или их солей.

2. Соединения по п.1:
(2S, 3R, 5R)-5-метил-2- [(Е)-1-ноненил] тетрагидро-2Н-пиран-3-ил-глицинат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-этокси-5-метил-2 [(Z)-1-ноненил]-тетрагидро-2Н-пиран-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-[(Е)-1-ноненил] -4-пропокситетрагидро-2Н- пиран-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]-4- пропокситетрагидро-2Н-пиран-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-5-метил-2-нонил-4-пропокситетрагидро-2Н-пиран-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4R, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Е) -1-ноненил]-тетрагидро-2Н-пиран-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Е)-1-ноненил]-тетрагидро-2Н-пиран-3 -илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]- тетрагидро-2Н-пиран-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси -5-метил-2-нонилтетрагидро-2Н-пиран-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-2-(4,8 диметилнонил)-4-метокси-5-метилтетрагидро-2Н-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-2-[(Е)-1-деценил]-4-метокси 5-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5 -метил-2-[(1Е, 3Е, 5Е)-1,3,5 нонатриенил] -тетрагидро-2Н-пиран-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(1Z, 3Е, 5Е)-1,3,5-нонатриенил]-тетрагидро-2Н-пиран-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5R)-5-бутокси-4-метокси-2-[(Е)- 1-ноненил]-тетрагидро-2Н-пиран-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5R)-5-бензилокси-4-метокси-2-[(Е)-1-ноненил]-тетрагидро-2Н-пиран-3- илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-метил-2- нонилтетрагидро-2Н-пиран-3-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5R)-4-метокси-5-метил-2-[(Z)-1-ноненил]-тетрагидро-2Н-пиран-3- илглицинат;
1-[[(2S, 5R)-5, 6-дигидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3-ил] -метил]-1Н-имидазол;
1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-октил- оксициклогексил]-метил] -1Н-имидазол;
(6S, 7S, 10S)-10-метил- 7-[(Е)-1-ноненил]-1,4,8-триоксаспиро-[4,5]-декан-6-илглицинат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-[(1Е, 3Е)-1,3-нонадиенил]-тетрагидро-2Н-пиран-3-илглицинат;
1-[[(2S, 5R)-5,6-дигидро-5-метил-2-[(Е)-1-ноненил]-2Н-пиран-3-ил] метил] -1Н-имидазол;
1-[[(1R, 2R, 6S)-2-метокси-3,3-диметил-6-(1 -метил-винил) циклогексил] метил]-1Н-имидазол;
1-[[(1R, 2R, 6S)-2-метокси-3,3-диметил-6-[(Z)-1-ноненил] -циклогексил] метил]-1Н-имидазол;
1-[[(1R, 2R, 6S)-2-метокси-3,3-диметил-6-[(Е)-1-ноненил] -циклогексил] метил]-1Н-имидазол;
1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3 диметил-6-нонилциклогексил]-метил]-1Н-имидазол;
1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3 диметил-6-октилоксициклогексил]-метил]-1Н-1,2,4-триазол;
1-[[(2S, 5R)-5, 6-дигидро-5-метил-2-нонил-2Н-пиран-3-ил] метил] -1Н-1,2,4-триазол;
1-[[(2S, 5R)-5, 6-дигидро-5-метил-2-(2-нафтил-этил)-2Н-пиран-3-ил] метил] -1Н-1,2,4-триазол;
1-[[(1S, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6- нонил-циклогексил]-метил]-1Н-1,2,4-триазол;
(2S, 3R, 4S, 5S)-3-[(аминоацетил)амино]-4-метокси-5-метил 2-[(Е)-1-ноненил]тетрагидро-2Н пиран;
(2S, 3R, 4S, 5S)-3-[(аминоацетил)амино]-4-метокси-5-метил-2- нонилтетрагидро-2Н-пиран;
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2- нонилтетрагидро-2Н-пиран-3-илметиламинометилфосфонат;
(2S, 3R, 4S, 5S)-4-метокси-5-метил-2-нонилтетрагидро-2Н-пиран-3-иламинометилфосфонат;
(1S, 2S, 3S)-2-[(аминоацетил)-амино]-3-метокси-4,4-диметил-1-[(Е)-1-ноненил] циклогексан;
(1R, 2S, 3S)-2-[(аминоацетил)амино]-3-метокси-4,4- диметил-1-нонил-циклогексан;
(1S^*, 2R^*)-2-[(аминоацетил)амино]-4,4-диметил-1-[(Е)-ноненил]-циклогексан;
(1R^*, 2R^*)-2-[(аминоацетил) амино]-4,4-диметил -1-нонилциклогексан;
(1R^*, 2R^*)-2-[(аминоацетил) амино]-1-октилокси-4,4-диметилциклогексан;
3-амино-1-[(1S^*, 2R^*)-5,5 диметил-2-октилокси-циклогексил]-пропан-2-ол;
3-(метиламино)-1- [(1S^*, 2R^*)-5,5-диметил-2-октил-оксициклогексил] пропан-2-ол;
3-амино-1-[(1R, 2R, 6R)-3,3 диметил-2-метокси-6- октилоксициклогексил] пропан-2-ол;
3-амино-1-[(1R, 2R, 6R)-3,3 -диметил-2-метокси-6-нонилциклогексил]пропан-2-ол;
3-амино-1-[(1S^*, 2R^*)-5,5-диметил-2-(3-фенил-пропокси) циклогексил] пропан-2-ол или
3-амино-1-[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-(3 фенилпропокси) циклогексил] пропан-2-ол;
3-амино-1-[(1S^*, 2R^*)-5,5-диметил 2-октилокси-циклогексил] пропан-2-он;
2-фтор-4-фторметил-N-[(1R, 2S, 3R)-3-метокси-4,4-диметил-2-(1Н-1,2, 4-триазол-1-илметил) циклогексил] бензамид;
2,4-дифтор-N-[(1R, 2S, 3R)-3-метокси-4,4-диметил-2-(1Н-1,2, 4-триазол-1-илметил) циклогексил] бензамид;
2,4-дихлор-N-[(1R, 2S, 3R)-3-метокси -4,4-диметил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклогексил] бензамид;
2,4-дифтор-N-(1R, 2S, 3R)-3-метокси-4,4-диметил-2-(1Н-1,2,4-триазол- 1-илметил)циклогексил] бензамид;
4-фторметил-N-[(1R, 2S, 3R)-3-метокси-4,4 -диметил-2-(1Н-1,2,4 триазол-1-илметил) циклогексил] бензамид и
4-трифторметил-N-[(1R, 2S, 3R)-3-метокси-4,4-диметил-2-(1Н-имидазол-1-илметил) циклогексил] бензамид;
а также фармацевтически пригодные соли этих соединений, или гидраты, или сольваты этих соединений или их солей.

3. Соединения по п.1:
соль (1R, 2S, 3S)-2-[(аминоацетил)амино]-4,4 -диметил-3-метокси-1-октилоксициклогексантрифторуксусной кислоты;
соль (1R, 2S, 3S)-2-[(аминоацетил)амино]-4, 4-диметил-3-метокси-1-[2-(4-метоксифенил) этил] циклогексантрифторуксусной кислоты;
1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-[2-[4-(N, N-диметиламино)фенил] этил] циклогексил]метил]-1Н-1,2, 4-триазол;
1-[[(1R, 2R, 6R)-6-[2-(4- хлорфенил)этил]-2-метокси-3,3-диметилциклогексил] метил] -1Н-1,2,4-триазол;
1-[[(1R,2R, 6R)-6-[(4-хлорфенилтио) метил]-2 -метокси-3, 3-диметилциклогексил] метил]-6-1Н-1,2,4-триазол;
1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-[2-(4-метилфенил) этил]циклогексил] метил]-1Н-1,2, 4-триазол;
1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3, 3-диметил-6-(2-бета-нафтилэтил)циклогексил] метил]-1Н-1,2,4-триазол;
1-[[(1R, 2R, 6S)-2-метокси -3, 3-диметил-6-(2-хинолин-2-илэтил)-циклогексил]метил]-1Н-1,2,4 -триазол;
1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3-диметил-6-[2- [(4-трифторметил)-фенил]-этил]-циклогексил] метил]-1Н-1,2,4-триазол;
1-[[1R, 2R, 6R)-6-(п-трифторметоксифенетил)- 2-метокси-3,3-диметилциклогексил] метил]-1Н-1,2,4-триазол;
1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-6-(п-метоксифенетил) -3,3-диметилциклогексил] метил]-1Н-1,2,4 триазол;
1-[[(1R, 2R, 6S)-(2,4-дифторфенетил)-2-метокси-3, 3-диметилциклогексил] метил]-1Н-1,2,4 -триазол;
1-[[(1R, 2R, 6R)-6-(4-этилфенил)-этил-2-метокси-3, 3-диметилциклогексил] метил]-1Н-1,2,4-триазол;
1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3, 3-диметил-6-[2-(4-пирролидинфенил] этил)циклогексил] метил]-1Н-1,2,4-триазол и
1-[[(1R, 2R, 6R)-2-метокси-3,3 -диметил-6-(4-этил-фенокси)-метил]метил] -1Н-1,2,4-триазол.

4. Соединения общей формулы II

где R³¹ гидрокси- или аминогруппа;
R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X имеют значения, указанные в п.1.

5. Соединения общей формулы IV

где R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X имеют значения, указанные в п.1.

6. Соединения общей формулы V

где R² атом водорода или R² и R⁴ вместе образуют простую связь и R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и X имеют значения, указанные в п.1.

7. Соединения общей формулы VI

где R¹, R⁴, R⁵ и R⁷ имеют значения, указанные в п.1.

8. Соединения формулы I по пп.1 4, отличающиеся тем, что они обладают фунгицидной активностью.

9. Фунгицидное средство, содержащее активное вещество и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве активного вещества содержит производное циклогексана или тетрагидропирана по п.1 в эффективном количестве.