Соединения, пригодные в качестве модуляторов trpm8 - RU2608109C2

Код документа: RU2608109C2

Описание

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США №61/410634, зарегистрированной 5 ноября 2010 года и озаглавленной «Соединения, пригодные в качестве агонистов hTRPM8», и предварительной заявки на патент США №61/443490, зарегистрированной 16 февраля 2011 года и озаглавленной «Соединения, пригодные в качестве агонистов hTRPM8», содержание каждой из которых включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве модуляторов TRPM8.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящем изобретении представлены соединения, пригодные в качестве модуляторов меластатинового канала транзиторного рецепторного потенциала 8 (TRPM8). TRPM8 является каналом, участвующим в химическом восприятии, таком как восприятие низких температур, а также восприятие известных холодящих веществ, таких как ментол и ицилин. Однако, многие из известных в настоящее время модуляторов TRPM8 имеют недостатки в отношении устойчивости и/или продолжительности их действия, раздражения кожи и/или слизистых оболочек, запаха, вкуса, растворимости и/или токсичности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлено соединение, имеющее структурную формулу (I):

или его соль или сольват;

где

Ar является необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероарилом;

Х¹-Х² является O-CR^2aR^2b, CHR³-CHR⁴, CR⁵=CR⁶ или циклоалкилом; или, альтернативно, - является бициклическим гетероарилом;

R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵ и R⁶, независимо, являются водородом или низшим алкилом;

hAr является необязательно замещенным пяти- или шестичленным гетероарилом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R¹ является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным гетероалкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен персональный продукт, включающий соединение настоящего изобретения или его соль, или сольват.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ модулирования меластатинового канала транзиторного рецепторного потенциала 8 (TRPM8), включающий соприкосновение этого рецептора с соединением настоящего изобретения или его солью, или сольватом.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ модулирования холодящего ощущения композиции, включающий комбинирование этой композиции с соединением настоящего изобретения или его солью, или сольватом с образованием модифицированной композиции.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ индуцирования холодящего ощущения у человека или животного, включающий соприкосновение человека или животного с соединением настоящего изобретения или его солью, или сольватом.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Различные варианты воплощения и преимущества настоящего изобретения частично изложены далее в описании и частично являются понятными из этого описания или могут быть изучены при практическом осуществлении настоящего изобретения. Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными и не являются ограничивающими описанное изобретение.

Определения

Термины, упомянутые в единственном числе, не означают ограничение количества, а обозначают скорее наличие по меньшей мере одного из упомянутых объектов. Термин «или» или «и/или» используется как служебное слово для указания того, что два слова или выражения могут быть взяты вместе или по отдельности. Термины «включающий», «имеющий», «содержащий» и «вмещающий в себя» следует толковать как неограничивающие термины (то есть означающие «включая, но не ограничиваясь этим»). Конечные точки всех диапазонов, указанных для одного и того же компонента или свойства, являются включительными и независимо комбинируемыми.

Термин «настоящее соединение(-я)» или «соединение(-я) настоящего изобретения» относится к соединениям, охваченным структурными формулами, описанными здесь, и включает любые подроды и конкретные соединения в рамках этих формул, структура которых описана здесь. Соединения могут идентифицироваться по их химической структуре и/или химическому названию. Если химическая структура и химическое название не согласуются, то химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные здесь, могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры двойной связи (то есть геометрические изомеры), энантиомеры или диастереомеры. Соответственно, химические структуры, изображенные здесь, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры изображенных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и энантиомерные, и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры с использованием способов разделения или способов хирального синтеза, хорошо известных специалистам в данной области. Соединения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кето-форму и их смеси. Соответственно, химические структуры, изображенные здесь, охватывают все возможные таутомерные формы изображенных соединений. Описанные соединения включают также соединения с изотопной меткой, где один или более атомов имеют атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения настоящего изобретения включают, не ограничиваясь этим,²Н,³Н,¹³С,¹⁴С,¹⁵N,¹⁸O,¹⁷O и так далее. Соединения могут существовать в несольватированных формах и в сольватированных формах, включая гидратированные формы, а также в виде N-оксидов. В общем соединения могут быть гидратированы, сольватированы или быть N-оксидами. Некоторые соединения могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. В общем все физические формы являются эквивалентами для применений, предполагаемых настоящим изобретением, и подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения. Кроме того, следует понимать, что если изображены частичные структуры соединений, то скобки показывают точку присоединения частичной структуры к остальной молекуле. Термин «таутомер», используемый здесь, относится к изомерам, которые очень легко превращаются друг в друга, так, что могут существовать вместе в состоянии равновесия.

«Алкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному разветвленному, прямому или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Термин «алкил» включает «циклоалкил», как определено здесь ниже. Типичные алкиловые группы включают, не ограничиваясь этим, метил; этил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и так далее; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и так далее; и тому подобные. В некоторых вариантах воплощения алкиловая группа включает от 1 до 20 атомов углерода (С₁-С₂₀алкил). В других вариантах воплощения алкиловая группа включает от 1 до 10 атомов углерода (C₁-С₁₀алкил). В других вариантах воплощения алкиловая группа включает от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆алкил). C₁-С₆алкил известен также как «низший алкил».

Отмечается, что если алкиловая группа дополнительно связана с другим атомом, она становится «алкиленовой» группой. Другими словами, термин «алкилен» относится к двухвалентному алкилу. Например, -СН₂СН₃ является этилом, тогда как -СН₂СН₂- является этиленом. То есть «алкилен», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному разветвленному, прямому или циклическому двухвалентному углеводородному радикалу, полученному путем удаления двух атомов водорода от одного атома углерода или двух различных атомов углерода исходного алкана, алкена или алкина. Термин «алкилен» включает «циклоалкилен», как определено здесь ниже. Термин «алкилен» специально предназначен для включения групп, имеющих любую степень или уровень насыщенности, то есть групп, имеющих только одинарные углерод-углеродные связи, групп, имеющих одну или более двойных углерод-углеродных связей, групп, имеющих одну или более тройных углерод-углеродных связей, и групп, имеющих смеси одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. В некоторых вариантах воплощения алкиленовая группа включает от 1 до 20 атомов углерода (С₁-С₂₀алкилен). В других вариантах воплощения алкиленовая группа включает от 1 до 10 атомов углерода (С₁-С₁₀алкилен). В других вариантах воплощения алкиленовая группа включает от 1 до 6 атомов углерода (C₁-С₆алкилен).

«Алкенил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному разветвленному, прямому или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Термин «алкенил» включает «циклоалкенил», как определено здесь ниже. Эта группа может быть как цис-, так и транс-конформации у двойной связи(-ей). Типичные алкениловые группы включают, не ограничиваясь этим, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и так далее; и тому подобные.

«Алкинил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному разветвленному, прямому или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкиниловые группы включают, не ограничиваясь этим, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и так далее; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и так далее; и тому подобные.

«Алкокси», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -O-R¹⁹⁹, где R¹⁹⁹ является алкилом или замещенным алкилом, как определено здесь.

«Ацил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу -O-R²⁰⁰, где R²⁰⁰ является водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом, как определено здесь. Иллюстративные примеры включают, не ограничиваясь этим, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и тому подобные.

«Арил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, полученной путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы, как определено здесь. Типичные ариловые группы включают, не ограничиваясь этим, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, сим-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и тому подобных. В некоторых вариантах воплощения ариловая группа включает от 6 до 20 атомов углерода (С₆-С₂₀арил). В других вариантах воплощения ариловая группа включает от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₅арил). В других вариантах воплощения ариловая группа включает от 6 до 15 атомов углерода (С₆-С₁₀арил).

«Арилалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкиловой группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp³ атомом углерода, замещен ариловой группой так, как определено здесь. То есть арилалкил можно также считать алкилом, который замещен арилом. Типичные арилалкиловые группы включают, не ограничиваясь этим, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобные. Если подразумеваются конкретные алкиловые группы, то используется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В некоторых вариантах воплощения арилалкиловой группой является (С₆-С₃₀) арилалкил, например, алканиловым, алкениловым или алкиниловым фрагментом арилалкиловой группы является (C₁-C₁₀)алкил, а ариловым фрагментом является (С₆-С₂₀) арил. В других вариантах воплощения арилалкиловой группой является (С₆-С₂₀) арилалкил, например, алканиловым, алкениловым или алкиниловым фрагментом арилалкиловой группы является (C₁-C₈)алкил, а ариловым фрагментом является (С₆-С₁₂) арил. В еще других вариантах воплощения арилалкиловой группой является (С₆-С₁₅) арилалкил, например, алканиловым, алкениловым или алкиниловым фрагментом арилалкиловой группы является (C₁-C₅)алкил, а ариловым фрагментом является (С₆-С₁₀) арил.

«Карбоциклический» или «карбоциклил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или частично насыщенному, но не ароматическому, циклическому одновалентному углеводородному радикалу, включая циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, как определено здесь. Типичные карбоциклиловые группы включают, не ограничиваясь этим, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобных. В некоторых вариантах воплощения циклоалкиловая группа включает от 3 до 10 кольцевых атомов (С₃-С₁₀циклоалкил). В других вариантах воплощения циклоалкиловая группа включает от 3 до 7 кольцевых атомов (С₃-С₇циклоалкил). Карбоциклил может быть дополнительно замещен одним или более гетероатомов, включая, но не ограничиваясь этим, N, Р, О, S и Si, которые присоединяются к атомам углерода циклоалкила одновалентной или поливалентной связью.

«Гетероалкил», самостоятельно или как часть других заместителей, относится к алкиловым группам, в которых один или более атомов углерода, каждый независимо друг от друга, замещены одинаковыми или различными гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы или гетероатомные группы, которые могут замещать атомы углерода, включают, не ограничиваясь этим, -О-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NH-, -S(O)₂NH- и тому подобные, а также их комбинации. Гетероатомы или гетероатомные группы могут быть помещены в любое внутреннее положение алкиловой группы. Типичные гетероатомные группы, которые могут быть включены в эти группы, включают, не ограничиваясь этим, -О-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR²⁰¹R²⁰²-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR²⁰³R²⁰⁴, -PR²⁰⁵-, -P(O)₂, -POR²⁰⁶-, -O-P(O)₂, -SO-, -SO₂-, -SnR²⁰⁷R²⁰⁸ - и тому подобные, где R²⁰¹, R²⁰², R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵, R²⁰⁶, R²⁰⁷ и R²⁰⁸, независимо, являются водородом, алкилом, замещенным алкилом, арилом, замещенным арилом, арилалкилом, замещенным арилалкилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, циклогетероалкилом, замещенным циклогетероалкилом, гетероалкилом, замещенным гетероалкилом, гетероарилом, замещенным гетероарилом, гетероарилалкилом или замещенным гетероарилалкилом.

«Гетероциклический» или «гетероциклил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к карбоциклическому радикалу, в котором один или более атомов углерода, независимо, замещены одинаковыми или различными гетероатомами. Гетероциклил может быть дополнительно замещен одним или более гетероатомов, включая, но не ограничиваясь этим, N, Р, О, S и Si, которые присоединяются к атомам углерода гетероциклила одновалентной или поливалентной связью. Типичные гетероатомы для замены атома(-ов) углерода включают, не ограничиваясь этим, N, Р, О, S, Si и так далее. Типичные гетероциклиловые группы включают, не ограничиваясь этим, группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидона, хинуклидина и тому подобных. В некоторых вариантах воплощения гетероциклиловая группа включает от 3 до 10 кольцевых атомов (3-10-членный гетероциклил). В других вариантах воплощения гетероциклиловая группа включает от 5 до 7 кольцевых атомов (5-7-членный гетероциклил). Циклогетероалкиловая группа может быть замещена у гетероатома, например, у атома азота, (C₁-C₆) алкиловой группой. В качестве отдельных примеров в определение «гетероциклила» включены N-метил-имидазолидинил, N-метил-морфолинил, N-метил-пиперазинил, N-метил-пиперидинил, N-метил-пиразолидинил и N-метил-пирролидинил. Гетероциклиловая группа может быть присоединена к остальной молекуле через кольцевой атом углерода или кольцевой гетероатом.

«Гало», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу -F, -Cl, -Br или -I.

«Гетероарил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома исходной гетероароматической кольцевой системы, как определено здесь. Типичные гетероариловые группы включают, не ограничиваясь этим, группы, полученные из акридина, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофунана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и тому подобных. В некоторых вариантах воплощения гетероариловая группа включает от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный гетероарил). В других вариантах воплощения гетероариловая группа включает от 5 до 10 кольцевых атомов (5-10-членный гетероарил). Иллюстративные гетероариловые группы включают группы, полученные из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.

«Гетероарилалкил», самостоятельно или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкиловой группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или sp³ атомом углерода, замещен гетероариловой группой. Если подразумеваются конкретные алкиловые группы, то используется номенклатура гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В некоторых вариантах воплощения гетероарилалкил овая группа является 6-21-членным гетероарилалкилом, например, алканиловым, алкениловым или алкиниловым фрагментом гетероарилалкила является (C₁-C₆)алкил, а гетероариловым фрагментом является 5-15-членный гетероарил. В других вариантах воплощения гетероарилалкил овая группа является 6-13-членным гетероарилалкилом, например, алканиловым, алкениловым или алкиниловым фрагментом гетероарилалкила является (C₁-C₃)алкил, а гетероариловым фрагментом является 5-10-членный гетероарил.

«Защитная группа» означает группу атомов, которая, при присоединении к активной функциональной группе в молекуле, маскирует, снижает или предотвращает реактивность функциональной группы. Примеры защитных групп можно найти в публикациях Green et al, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2^е издание, 1991), и Harrison et al, "Compendium of Synthetic Organic Methods", тома 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Иллюстративные защитные группы для аминогрупп включают, не ограничиваясь этим, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), трет-бутоксикарбонил ("Вос"), триметилсилил ("TMS"), 2-триметилсилил-этансульфонил ("SES"), тритиловую и замещенную тритиловую группу, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитро-вератрилоксикарбонил ("NVOC") и тому подобные. Иллюстративные защитные группы для гидрокси-групп включают, не ограничиваясь этим, те, в которых гидроксильная группа является или ацилированной, или алкилированной, такие как бензиловые и тритиловые эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры и аллиловые эфиры.

«Соль» относится к соли соединения, которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобными; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобными; или (2) соли, образованные при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или его координации с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и тому подобными.

«Сольват» означает соединение, образованное при сольватации (объединении молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества), или агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества, то есть соединения настоящего изобретения, с одной или более молекул растворителя. Если растворителем является вода, то соответствующий сольват является «гидратом».

«N-оксид», известный также как аминоксид или амин-N-оксид, означает соединение, которое получено из соединения настоящего изобретения путем окисления аминогруппы соединения настоящего изобретения. N-оксид обычно содержит функциональную группу R₃N⁺-O^- (иногда записываемую как R₃N=O или R₃N→O).

Термин «замещенный», используемый для модификации конкретной группы или радикала, означает, что один или более атомов водорода конкретной группы или радикала, каждый независимо друг от друга, замещены одинаковыми или различными заместителями(-ем). Замещающие группы, пригодные для замещения насыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, включают, не ограничиваясь этим, -R^a, галоген, -О^-, =О, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂ORb, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -ОС(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; каждый R^b, независимо, является водородом или R^a; и каждый R^c, независимо, является R^b, или альтернативно два R^c могут, взятые с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членный циклогетероалкил, который может, необязательно, включать от 1 до 4 одинаковых или различных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В качестве конкретных примеров, -NR^cR^c включает -NH₂, -NH-алкил, N-пирролидинил и N-морфолинил. В качестве другого конкретного примера, замещенный алкил включает -алкилен-О-алкил, -алкилен-гетероарил, -алкилен-циклогетероалкил, -алкилен-C(O)OR^b, -алкилен-C(O)NR^bR^b и -СН₂-СН₂-С(O)-СН₃. Одна или более замещающих групп, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать циклическое кольцо, включая циклоалкил и циклогетероалкил.

Точно так же замещающие группы, пригодные для замещения ненасыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, включают, не ограничиваясь этим, -R^a, галоген, -О^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, тригалометил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -Р(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено ранее.

Замещающие группы, пригодные для замещения атомов азота в гетероалкиловых и циклогетероалкиловых группах, включают, не ограничиваясь этим, -R^a, -О^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, тригалометил, -CF₃, -CN, -NO, -NO₂, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено ранее.

Специалисту в данной области техники очевидны замещающие группы из представленных выше списков, пригодные для замещения других конкретных групп или атомов.

Термин «замещенный» определенно подразумевает и допускает один или более заместителей, являющихся обычными в данной области. Однако, специалистами в данной области обычно понимается, что эти заместители должны выбираться так, чтобы это не оказало неблагоприятного действия на полезные характеристики соединения или не стало неблагоприятной помехой для его функций. Пригодные заместители могут включать, например, галогеновые группы, перфторалкиловые группы, перфторалкокси-группы, алкиловые группы, алкениловые группы, алкиниловые группы, гидрокси-группы, оксо-группы, меркапто-группы, алкилтио-группы, алкокси-группы, ариловые или гетероариловые группы, арилокси- или гетероарилокси-группы, арилалкиловые или гетероарилалкиловые группы, арилалкокси- или гетероарилалкокси-группы, аминогруппы, алкил- или алкиламиногруппы, карбамоиловые группы, алкилкарбониловые группы, карбоксильные группы, алкоксикарбонильные группы, алкиламинокарбонильные группы, диалкиламинокарбонильные группы, арилкарбонильные группы, арилоксикарбонильные группы, алкилсульфониловые группы, арилсульфониловые группы, циклоалкиловые группы, цианогруппы, С₁-С₆ алкилтиогруппы, арилтиогруппы, нитрогруппы, кето-группы, ациловые группы, боронатные или борониловые группы, фосфатные или фосфониловые группы, сульфамиловые группы, сульфониловые группы, сульфиниловые группы и их комбинации. В случае замещенных комбинаций, таких как «замещенный арилалкил», замещенной может быть как ариловая, так и алкиловая группа, или обе группы - ариловая и алкиловая - могут быть замещены одним или более заместителей. Кроме того, в некоторых случаях, подходящие заместители могут объединяться с образованием одного или более колец, как известно специалистам в данной области техники.

Термин «необязательно замещенный» обозначает присутствие или отсутствие группы-заместителя. Например, необязательно замещенный алкил включает как незамещенный алкил, так и замещенный алкил. Заместители, используемые для замещения конкретной группы, могут быть дополнительно замещены, обычно одной или более одинаковых или разных групп, выбранных из различных групп, указанных выше.

«Носитель» относится к разбавителю, адъюванту, формообразующему средству или среде, с которыми вводится соединение.

«Персональный продукт», используемый здесь, относится к любому продукту, который используется или может использоваться человеком или животным, необязательно, в контакте с телом человека или животного при его использовании по назначению, например, в контакте с поверхностью, таком как контакт с кожей или слизистой оболочкой человека или животного, при использовании по назначению.

При использовании здесь термин «пригодная для проглатывания композиция» включает любое вещество, которое, самостоятельно или вместе с другим веществом, можно принимать в рот, независимо от того, предназначено оно для употребления или нет. Пригодная для проглатывания композиция включает как «пищевые продукты или напитки», так и «несъедобные продукты». Под «пищевыми продуктами или напитками» подразумеваются любые съедобные продукты, предназначенные для употребления людьми или животными, включая твердые, полутвердые или жидкие (например, напитки) продукты. Термин «несъедобные продукты» или «непригодные в пищу композиции» включает любые продукты или композиции, которые могут быть использованы людьми или животными для других целей, кроме употребления в качестве пищевого продукта или напитка. Например, несъедобные продукты или непригодные в пищу композиции включают добавки, нутрицевтики, функциональные пищевые продукты (например, любая свежая или приготовленная пища, обладающая свойствами стимуляции здоровья и/или предотвращения заболеваний, выходящими за рамки основной питательной функции доставки питательных веществ), фармацевтические и продаваемые без рецепта лекарственные средства, средства ухода за полостью рта, такие как зубные пасты и средства для полоскания рта, косметические продукты, такие как подслащенные бальзамы для губ и другие средства личной гигиены, которые могут содержать подсластители или не содержать их.

«Приемлемый, пригодный для проглатывания носитель или формообразующее средство» является средой и/или композицией, которая используется для приготовления заданной диспергированной лекарственной формы изобретенного соединения, для введения изобретенного соединения в диспергированной/разбавленной форме, так, что биологическая эффективность изобретенного соединения является максимальной. Среда и/или композиция может быть в любой форме, в зависимости от предназначенного применения продукта, например, в форме твердого, полутвердого, жидкого вещества, в форме пасты, геля, лосьона, крема, пенистого материала, суспензии, раствора или любой их комбинации (такой как жидкость, содержащая твердые компоненты). Пригодные для проглатывания носители включают многие обычные пищевые компоненты, такие как вода при нейтральном, кислотном или щелочном pH, фруктовые или овощные соки, уксус, маринады, пиво, вино, природные эмульсии вода/жир, такие как молоко или концентрированное молоко, съедобные масла и шортенинги, жирные кислоты и их алкиловые эфиры, олигомеры пропиленгликоля с низким молекулярным весом, глицериловые эфиры жирных кислот и дисперсии или эмульсии таких гидрофобных веществ в водной среде; соли, такие как хлорид натрия, крупитчатая мука, растворители, такие как этанол, твердые съедобные разбавители, такие как растительные порошки или мука, или другие жидкие среды; диспергирующие или суспендирующие добавки; поверхностно активные агенты; изотонические агенты; загустители или эмульгаторы, консерванты; твердые связующие вещества; смазки и тому подобное.

«Вкус» здесь относится к восприятию вкуса у субъекта, который включает сладкий, кислый, соленый, горький и юмами (также известный как острый). Субъектом может быть человек или животное.

«Вкусовое вещество» здесь относится к соединению или его пригодной для проглатывания соли или сольвату, которое индуцирует привкус или вкус у животного или человека. Вкусовой агент может быть природным, полусинтетическим или синтетическим.

«Модулятор» здесь относится к соединению, которое может регулировать активность TRPM8. Такое регулирование включает активацию TRPM8, блокирование TRPM8 или усиление/ослабление активации TRPM8. То есть модуляторы включают агонисты, антагонисты, энхансеры и так далее.

Термин «химическое чувство» или «химическое восприятие» здесь относится к чувствительности поверхности тела, например, поверхности кожи и/или слизистых оболочек, которая возникает при воздействии на поверхность тела тепла или холода или при активации химическими соединениями рецепторов, связанных с ощущениями, которые опосредуют восприятие боли, прикосновения и тепла/холода. В частности, эти химически вызываемые реакции не входят в традиционные категории чувств вкуса и запаха. Примеры химического восприятия включают обжигающее раздражение от перца чили, холод ментола в средствах для полоскания рта и местных обезболивающих кремах, жгучее или пощипывающее ощущение карбонизации в носу или во рту, а также образование слез от лука. То есть химическое восприятие может возникать за счет прямой химической активации ионных каналов чувствительных нервных волокон, например, TRPM8. Поскольку хемореактивные нервные волокна присутствуют во всех типах кожи, химическое восприятие может возникать в любом месте поверхности тела, а также слизистых поверхностей в носу, во рту, в глазах и так далее.

«Модификатор химического восприятия» или «средство модификации химического восприятия» здесь относится к соединению или его соли, или сольвату, которое модулирует, включая усиление или потенцирование, индуцирование или блокирование химического восприятия у животных или у человека.

«Количество, модулирующее химическое восприятие» здесь относится к такому количеству соединения настоящего изобретения, которое является достаточным для изменения (индуцирования, увеличения или уменьшения) химического восприятия персонального продукта, достаточному для восприятия субъектом, являющимся животным или человеком. Во многих вариантах воплощения настоящего изобретения необходимо присутствие по меньшей мере около 0,001 м.д. соединения настоящего изобретения для того, чтобы большинство людей или животных восприняли модулирование химического восприятия в персональном продукте, включающем соединение настоящего изобретения. Широкий ряд концентраций, которые могут обычно использоваться для экономичного обеспечения необходимой степени модулирования химического восприятия, могут составлять от около 0,001 м.д. до 1000 м.д. или от около 0,01 м.д. до около 500 м.д., или от около 0,05 м.д. до около 300 м.д., или от около 0,1 м.д. до около 200 м.д., или от около 0,5 м.д. до около 150 м.д., или от около 1 м.д. до около 100 м.д.

«Количество, вызывающее химическое восприятие» или «количество, усиливающее химическое восприятие» здесь относится к такому количеству соединения, которого достаточно для вызывания или усиления химического восприятия по ощущениям животного или человека. Широкий диапазон количеств, вызывающих/усиливающих химическое восприятие, может составлять от около 0,001 м.д. до 100 м.д. или узкий диапазон от около 0,1 м.д. до около 10 м.д. Альтернативные диапазоны количеств, вызывающих/усиливающих химическое восприятие, могут составлять от около 0,01 м.д. до около 30 м.д., от около 0,05 м.д. до около 15 м.д., от около 0,1 м.д. до около 5 м.д. или от около 0,1 м.д. до около 3 м.д.

Варианты воплощения Соединений

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлено соединение, имеющее структурную формулу (I):

или его соль, или сольват;

где

Х¹-Х² является O-CR^2aR^2b, CHR³-CHR⁴, CR⁵=CR⁶ или циклоалкилом; или, альтернативно, Ar-X¹-X² - является бициклическим гетероарилом;

R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵ и R⁶, независимо, являются водородом или низшим алкилом;

hAr является необязательно замещенным пятичленным гетероарилом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

В одном варианте воплощения Формулы (I) Ar является необязательно замещенным арилом, а необязательно замещенный арил является необязательно замещенным фенилом.

В одном варианте воплощения Формулы (I) Ar является необязательно замещенным гетероарилом, где гетероарил является пяти- или шестичленным гетероарилом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах воплощения необязательно замещенным гетероарилом является необязательно замещенная группа, выбранная из группы, состоящей из пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридила, пиримидила и триазинила.

В одном варианте воплощения Формулы (I) необязательным заместителем, упомянутым выше, является одна или более групп, выбранных из группы, состоящей из алкила, гетероалкила, алкенила, алкокси, гидроксила, амино, N-алкиламино, N-диалкиламино, галогена, нитро, циано, ацила, карбоксила, карбоксильного эфира или амида; или два заместителя, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный карбоциклил или гетероциклил, содержащий один или более гетероатом(ов), выбранных из азота, кислорода и серы.

В одном варианте воплощения Формулы (I) все R^2b, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются водородом.

В одном варианте воплощения Формулы (I) hAr выбран из группы, состоящей из пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила и изотиазолила, каждый из которых является необязательно замещенным.

В одном варианте воплощения Формулы (I) R¹ является необязательно замещенным алкилом, где этот алкил является прямым, разветвленным, циклическим или их комбинацией.

В одном варианте воплощения Формулы (I) R¹ является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом. Примеры арила и гетероарила включают, не ограничиваясь этим, фенил, пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, пиридил, пиримидил и триазинил, каждый из которых является необязательно замещенным.

В одном варианте воплощения Формулы (I) Х¹-Х² является O-СН₂, О-СН(СН₃) или O-СН(СН₂СН₃).

В одном варианте воплощения Формулы (I) Х¹-Х² является СН₂-СН₂ или СН=СН.

В одном варианте воплощения Формулы (I) Х¹-Х² является циклопропилом, циклобутилом или циклопентилом.

В одном варианте воплощения Формулы (I) соединение может быть представлено структурной Формулой (II):

где

Y является кислородом или серой;

Z является азотом или CR;

R является водородом или низшим алкилом;

Х¹-Х² является O-CR^2aR^2b, CHR³-CHR⁴, CR⁵=CR⁶ или циклоалкилом;

R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵ и R⁶, независимо, являются водородом или низшим алкилом;

n равен 0, 1, 2 или 3; и

каждый R², независимо, является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным гетероалкилом, необязательно замещенным алкенилом, алкокси, гидроксилом, амино, N-алкиламино, N-диалкиламино, галогеном, нитро, циано, ацилом, карбоксилом, карбоксильным эфиром или амидом.

В одном варианте воплощения Формулы (II) соединение может быть представлено структурной Формулой (III):

где

Х¹-Х² является O-CR^2aR^2b, CHR³-CHR⁴, CR⁵=CR⁶ или циклоалкилом;

R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵ и R⁶, независимо, являются водородом или низшим алкилом;

Z¹ и Z², независимо, являются азотом или CH, при условии, что Z¹ и Z² не являются одновременно азотом; и

В одном варианте воплощения Формулы (III) Ar является необязательно замещенным арилом; и Х¹-Х² является O-CR^2aR^2b, СН₂-СН₂ или CH=СН; R^2a и R^2b, независимо, являются водородом или низшим алкилом; R¹ является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным гетероалкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом.

В одном варианте воплощения Формулы (III) Ar является необязательно замещенным фенилом.

В одном варианте воплощения Формулы (III) Ar является необязательно замещенным гетероарилом; и Х¹-Х² является O-CR^2aR^2b, СН₂-СН₂ или СН=СН; R^2a и R^2b, независимо, являются водородом или низшим алкилом; R¹ является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным гетероалкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным карбоциклилом или необязательно замещенным гетероциклилом.

В одном варианте воплощения Формулы (III) R¹ является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом.

В одном варианте воплощения Формулы (III) R^2a и R^2b являются водородом. В одном варианте воплощения Формулы (III) R^2a является водородом, а R^2b является низшим алкилом.

В одном варианте воплощения Формулы (I) соединение может быть представлено структурной Формулой (IV):

где

X является бициклическим гетероарилом;

В одном варианте воплощения Формулы (I) hAr является тиенилом или фуранилом.

В одном варианте воплощения Формулы (I) X является необязательно замещенным бензофуранилом.

В одном варианте воплощения Формулы (I) R¹ является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом.

В некоторых конкретных вариантах воплощения настоящего изобретения соединения настоящего изобретения выбраны из группы, состоящей из соединений Таблицы А и Таблицы В ниже:

Таблица А

Таблица A

Таблица А

Таблица В

Варианты воплощения и полезность соединений настоящего изобретения

Соединения настоящего изобретения или их соли, или сольваты могут использоваться в качестве модуляторов, например, агонистов, рецептора TRPM8 в персональных продуктах для модулирования, например, индуцирования, химического восприятия, в частности, холодящего или освежающего ощущения.

Соединения настоящего изобретения важны для промышленности вкусовых агентов и ароматизаторов, поскольку они могут увеличивать или вызывать/создавать холодящее или освежающее ощущение, которое зачастую ассоциируется со свежестью или чистотой.

Как модуляторы рецептора TRPM8 соединения настоящего изобретения обладают также отпугивающим действием на насекомых, терапевтическим действием при противоопухолевом лечении (например, влияют на опухоли простаты), активностью при лечении воспалительной боли/гипералгезии, а также эффективностью (в качестве антагонистов TRPM8) при лечении синдрома мочевого пузыря или гиперактивности мочевого пузыря.

Персональный продукт может быть представлен в виде композиции, которая включает одно или более соединений настоящего изобретения и, необязательно, по меньшей мере один носитель. Композиция может быть в любой физической форме, такой как твердая, полутвердая, пластырь, раствор, суспензия, лосьон, крем, пена, гель, паста, эмульсия или их комбинации. Примеры композиции включают, не ограничиваясь этим, фармацевтическую композицию, пригодную для проглатывания композицию, химически воспринимаемый концентрат, композицию личной гигиены и их комбинацию. В одном варианте воплощения настоящего изобретения композиция включает количество соединения настоящего изобретения, модулирующее химическое восприятие. В другом варианте воплощения настоящего изобретения композиция включает количество соединения настоящего изобретения, вызывающее химическое восприятие. В некоторых вариантах воплощения химическим восприятием является холодящее или освежающее ощущение. В одном варианте воплощения композиции соединение настоящего изобретения содержится в концентрации, находящейся в диапазоне от около 0,0001 м.д. до 100000 м.д. В другом варианте воплощения композиции соединение настоящего изобретения содержится в концентрации, находящейся в диапазоне от около 0,001 м.д. до 10000 м.д. В другом варианте воплощения композиции соединение настоящего изобретения содержится в концентрации, находящейся в диапазоне от около 0,01 м.д. до 1000 м.д. В другом варианте воплощения композиции соединение настоящего изобретения содержится в концентрации, находящейся в диапазоне от около 0,1 м.д. до 500 м.д. В другом варианте воплощения композиции соединение настоящего изобретения содержится в концентрации, находящейся в диапазоне от около 1 м.д. до 500 м.д. В другом варианте воплощения композиции соединение настоящего изобретения содержится в концентрации, находящейся в диапазоне от около 10 м.д. до 500 м.д. В другом варианте воплощения композиции соединение настоящего изобретения содержится в концентрации, находящейся в диапазоне от около 1 м.д. до 400 м.д.

Пригодная для проглатывания композиция настоящего изобретения обычно включает одно или более соединений настоящего изобретения и по меньшей мере один пригодный для проглатывания носитель. Пригодная для проглатывания композиция включает как «пищевые продукты или напитки», так и «несъедобные продукты». Под «пищевыми продуктами или напитками» подразумеваются любые съедобные продукты, предназначенные для употребления людьми или животными, включая твердые, полутвердые или жидкие (например, напитки) продукты. Термин «несъедобные продукты» или «непригодные в пищу композиции» включает композиции нутрицевтиков, диетические добавки, пищевые композиции и функциональные пищевые продукты (например, свежую или приготовленную пищу, обладающую свойствами стимуляции здоровья и/или предотвращения заболеваний, выходящими за рамки основной питательной функции доставки питательных веществ).

В одном варианте воплощения соединения настоящего изобретения добавляются в пищевые продукты, напитки или композиции. Примеры пищевых напитков, продуктов или композиций включают, не ограничиваясь этим, покрытия, матовые покрытия или глазури для съедобных продуктов или любого объекта, включенного в категорию супов, категорию сушеных продуктов питания, категорию напитков, категорию готовой еды, категорию консервированных продуктов питания, категорию замороженных продуктов питания, категорию охлажденных продуктов питания, категорию закусок, категорию выпечки, категорию кондитерских изделий, категорию молочных продуктов, категорию мороженого, категорию заменителей пищи, категорию макаронных изделий и лапши, и категорию соусов, приправ, специй, категорию детского питания и/или категорию спредов.

В общем категория супов относится к консервированным, обезвоженным, моментальным, охлажденным, пастеризованным и замороженным супам. Для целей этого определения суп(-ы) означает продукт питания, приготовленный из мяса, птицы, рыбы, овощей, зерна, фруктов и других компонентов, приготовленный в жидкости, который может включать видимые кусочки некоторых или всех этих компонентов. Он может быть прозрачным (как бульон) или густым (как густая похлебка), пюреобразным или содержащим кусочки, готовым к употреблению, полуконцентрированным или концентрированным и может употребляться горячим или холодным, на первое блюдо или как основное, или между закусками (подаваться в виде напитка). Суп может использоваться как ингредиент для приготовления других пищевых компонентов и может варьироваться от бульонов (консоме) до соусов (крем-супы или супы на сырной основе).

«Категория обезвоженных и кулинарных пищевых продуктов» обычно означает: (i) вспомогательные продукты для кулинарии, такие как: порошки, гранулы, пасты, концентрированные жидкие продукты, включая концентрированный бульон, бульон и бульоноподобные продукты в прессованных кубиках, таблетках или порошках, или в гранулированной форме, которые продаются отдельно как готовый продукт или как ингредиент в составе продукта, соуса и рецептурных смесей (независимо от технологии); (ii) пищевые продукты в виде раствора, такие как: обезвоженные и замороженные сухие супы, включая обезвоженные суповые смеси, обезвоженные супы мговенного приготовления, обезвоженные готовые к приготовлению супы, обезвоженные или незамороженные составы готовых блюд, пищевых продуктов и порционных горячих блюд, включая макаронные, картофельные и рисовые блюда; и (iii) пищевые продукты для украшения, такие как: приправы, маринады, салаты, гарниры салатов, соусы, панировка, смеси для теста, пригодные для длительного хранения спреды, соусы для барбекю, жидкие рецептурные смеси, концентраты, соусы или смеси соусов, в том числе рецептурные смеси для салатов, которые продаются в готовом виде или в качестве ингредиента в составе продукта, будь то обезвоженного, жидкого или замороженного.

Категория напитков обычно означает напитки, смеси напитков и концентраты, включая, но не ограничиваясь этим, газированные и негазированные напитки, алкогольные и безалкогольные напитки, готовые к употреблению напитки, жидкие композиции концентратов для приготовления напитков, таких как содовые воды, и сухие порошковые смеси для приготовления напитков. Категория напитков также включает алкогольные напитки, безалкогольные напитки, спортивные напитки, изотоничные напитки и горячие напитки. Алкогольные напитки включают, не ограничиваясь этим, пиво, сидр/перри, коктейли, вино и крепкие спиртные напитки. Безалкогольные напитки включают, не ограничиваясь этим, газированные напитки, такие как газированные напитки с содержанием колы и без нее; фруктовые соки, такие как соки, нектары, сокосодержащие напитки и напитки с фруктовым запахом; бутылочная вода, которая включает газированную воду, родниковую воду и очищенную/столовую воду; функциональные напитки, которые могут быть газированными или дистиллированными, и включают спортивные, энергетические или эликсирные напитки; концентраты, такие как жидкие и порошковые концентраты в готовом к употреблению количестве. Напитки, горячие или холодные, включают, не ограничиваясь этим, кофе или айс-кофе, такой как свежий, быстро растворимый или комбинированный кофе; чай или айс-чай, такой как черный, зеленый, белый, улунг и ароматизированный чай; и другие напитки, включая порошки на основе ароматизаторов, солода или на растительной основе, гранулы, блоки или таблетки, смешанные с молоком или водой.

Категория легких закусок обычно относится к любым продуктам, которые могут быть легкой неформальной едой, включая, но не ограничиваясь этим, сладкие и острые легкие закуски и закусочные панели. Примеры легких закусок включают, не ограничиваясь этим, фруктовые закуски, чипсы/криспы, экструдированные закуски, тортильи/кукурузные чипсы, попкорн, претцели, орешки и другие сладкие и острые закуски. Примеры закусочных панелей включают, не ограничиваясь этим, панели гранола/мюсли, закусочные панели, энергетические панели, фруктовые панели и другие закусочные панели.

Категория выпечки обычно относится к любой съедобной продукции, процесс приготовления которой включает воздействие температуры или избыточного солнечного освещения. Примеры выпечки включают, не ограничиваясь этим, хлеб, булочки, печенья, маффины, сухие завтраки, выпечку для тостеров, пирожные, вафли, лепешки, бисквит, пироги, рогалики, тортильи, киш, торты, любые запеченные продукты и любые их комбинации.

Категория мороженого обычно относится к замороженному десерту, содержащему крем, сахар и ароматизаторы. Примеры мороженого включают, не ограничиваясь этим: импульсное мороженое; домашнее мороженое; замороженный йогурт и фермерское мороженое; мороженое на основе соевых, овса, бобов (например, красной фасоли и золотистой фасоли), а также мороженое на рисовой основе.

Категория кондитерских изделий в основном относится к съедобным продуктам сладкого вкуса. Примеры кондитерских изделий включают, не ограничиваясь этим, конфеты, желе, шоколадные кондитерские изделия, кондитерские изделия из сахара, жевательную резинку и тому подобное, а также любые комбинации этих продуктов.

Категория заменителей пищи в основном относится к любой пище, предназначенной для замены обычной пищи, в частности, для людей, имеющих проблемы со здоровьем или фигурой. Примеры заменителей пищи включают, не ограничиваясь этим, продукты для похудения и продукты в период выздоровления.

Категория готовых пищевых продуктов в основном относится к любым продуктам, которые можно использовать в качестве пищи без длительного приготовления или переработки. Готовая пища включает продукты, рецептура которых «квалифицированно» составлена производителем, в результате чего они имеют высокую степень готовности, полноты и удобства. Примеры готовой пищи включают, не ограничиваясь этим, консервированные, замороженные, высушенные, охлажденные готовые пищевые продукты, смеси для обедов, замороженную пиццу, охлажденную пиццу и готовые салаты.

Категория макарон и лапши включает любые макароны и/или лапшу, включая, но не ограничиваясь этим, консервированные, высушенные и охлажденные/свежие макароны, а также простую, мгновенного приготовления, охлажденную, замороженную и закусочную лапшу.

Категория консервированных продуктов включает, не ограничиваясь этим, консервированное мясо и мясные продукты, рыбу/морепродукты, овощи, томаты, бобы, фрукты, готовую пищу, супы, макароны и другие консервированные пищевые продукты.

Категория замороженных приготовленных пищевых продуктов включает, не ограничиваясь этим, замороженное приготовленное красное мясо, приготовленную курятину, приготовленную рыбу/морепродукты, приготовленные овощи, заменители мяса, приготовленный картофель, выпечку, десерты, готовую пищу, пиццу, супы, лапшу и другие замороженные продукты.

Категория высушенных приготовленных продуктов включает, не ограничиваясь этим, рис, десертные смеси, высушенную готовую пищу, обезвоженные супы, супы быстрого приготовления, высушенные макароны, простую лапшу и лапшу быстрого приготовления.

Категория охлажденных приготовленных продуктов включает, не ограничиваясь этим, охлажденное приготовленное мясо, приготовленные рыбные/морепродукты, наборы для завтрака, свеженарезанные фрукты, готовую пищу, пиццу, приготовленные салаты, супы, свежие макароны и лапшу.

Категория соусов, заправок и приправ включает, не ограничиваясь этим, томатные пасты и пюре, бульонные/крепкие бульонные кубики, травы и специи, мононатрия глютамат (MSG), столовые соусы, соевые соусы, соусы для макарон, жидкие/кулинарные соусы, сухие соусы/порошковые смеси, кетчуп, майонез, горчицу, заправки для салатов, прованскую заправку, подливы, маринованные продукты и другие соусы, заправки и приправы.

Категория детского питания включает, но не ограничивается этим, композиции на основе молока или соевых бобов; и приготовленные, высушенные и другие продукты десткого питания.

Категория спредов включает, но не ограничивается этим, джемы и консервы, мед, шоколадные спреды, ореховые спреды и спреды на дрожжевой основе.

Категория молочных продуктов в общем относится к съедобным продуктам, полученным из молока млекопитающих. Примеры молочных продуктов включают, не ограничиваясь этим, питьевые молочные продукты, сыр, йогурт и кисломолочные напитки, и другие молочные продукты.

Дополнительные примеры съедобной композиции, в частности, пищевых продуктов, напитков или композиций, представлены ниже. Иллюстративные съедобные композиции включают одно или более кондитерских изделий, шоколадных кондитерских изделий, таблеток, батончиков, конфет/мягких конфет в обертках, шоколадных конфет в коробках, шоколадных конфет в стандартных коробках, завернутых вперекрутку миниатюрных конфет, сезонного шоколада, шоколада с игрушками, альфахореса, других шоколадных кондитерских изделий, мятных конфет, стандартных мятных конфет, сильных мятных конфет, леденцов, пастилок, жевательных резинок, желе и жевательных резинок, ириса, карамели и нуги, лечебных кондитерских изделий, леденцов на палочке, лакрицы, других кондитерских изделий из сахара, резинок, жевательных резинок, жевательных резинок с сахаром, жевательных резинок без сахара, функциональных жевательных резинок, надувающихся жевательных резинок, хлеба, упакованного/промышленного хлеба,

упакованного/непромышленного хлеба, сдобной выпечки, тортов, упакованных/промышленных тортов, упакованных/непромышленных тортов, печенья, шоколадного печенья, сэндвич-печенья, печенья с наполнителем, острого печенья и крекеров, заменителей хлеба, злаков для завтраков, готовых к употреблению злаков, злаков для семейных завтраков, хлопьев, мюсли, других злаков, крупы для детских завтраков, каш, мороженого, импульсного мороженого, порционного молочного мороженого, порционного мороженого на воде, наборов молочного мороженого, наборов мороженого на воде, домашнего мороженого, домашнего молочного мороженого, десертов из мороженого, развесного мороженого, домашнего мороженого на воде, замороженного йогурта, непромышленного мороженого, молочных продуктов, молока, свежего/пастеризованного молока, цельного свежего/пастеризованного молока, полуобезжиренного свежего/пастеризованного молока, молока длительного хранения/УВТ-молока, цельного молока длительного хранения/УВТ-молока, обезжиренного молока длительного хранения/УВТ-молока, обезжиренного молока длительного хранения/УВТ-молока, козьего молока, сгущенного молока, простого сгущенного молока, ароматизированного, функционального и другого сгущенного молока, ароматизированных молочных напитков, молочных ароматизированных напитков, ароматизированных молочных напитков с фруктовыми соками, соевого молока, кисломолочных напитков, ферментированных молочных напитков, разбеливателей кофе, сухого молока, ароматизированных напитков из сухого молока, сливок, сыра, плавленого сыра, легко намазывающегося плавленого сыра, твердого плавленого сыра, неприготовленного сыра, легко намазывающегося неприготовленного сыра, твердого сыра, упакованного твердого сыра, неупакованного твердого сыра, йогурта, простого/натурального йогурта, ароматизированного йогурта, фруктового йогурта, йогурта с пробиотиками, питьевого йогурта, йогурта для постоянного употребления, питьевого йогурта с пробиотиками, охлажденных и стойких при хранении десертов, молочных десертов, соевых десертов, охлажденных закусок, творога и кварка, обычного творога и кварка, приправленного творога и кварка, острого творога и кварка, сладких и острых закусок, фруктовых закусок, чипсов/криспов, экструдированных закусок, тортилья/кукурузных чипсов, попкорна, соленых крендельков, орешков, других сладких и острых закусок, закусочных батончиков, батончиков гранолы, батончиков для завтрака, энергетических батончиков, фруктовых батончиков, других закусочных батончиков, заменителей пищевых продуктов, продуктов для похудения, напитков для оздоровления, готовых блюд, консервированных готовых блюд, замороженных готовых блюд, сухих готовых блюд, охлажденных готовых блюд, обеденных смесей, замороженной пиццы, охлажденной пиццы, супов, консервированных супов, обезвоженных супов, супов быстрого приготовления, охлажденных супов, горячих супов, замороженных супов, макарон, консервированных макаронных изделий, сухих макаронных изделий, охлажденных/свежих макарон, лапши, простой лапши, лапши быстрого приготовления, лапши быстрого приготовления в чашках/мисках, пакетов с лапшой быстрого приготовления, охлажденной лапши, закусочной лапши, консервов, мясных консервов и консервов мясопродуктов, рыбных консервов/консервов морепродуктов, консервированных овощей, консервированных помидоров, консервированных бобов, консервированных фруктов, консервированных готовых блюд, консервированных супов, консервированных макарон, других консервов, замороженных продуктов, замороженного приготовленного красного мяса, замороженного приготовленного мяса домашней птицы, замороженной готовой рыбы/морепродуктов, замороженных готовых овощей, замороженных заменителей мяса, замороженного картофеля, запеченных в духовке картофельных чипсов, других запеченных в духовке продуктов из картофеля, незалеченных замороженных продуктов из картофеля, замороженных хлебобулочных изделий, замороженных десертов, замороженных готовых блюд, замороженной пиццы, замороженных супов, замороженной лапши, другой замороженной еды, сухих пищевых продуктов, десертных смесей, сухих готовых блюд, обезвоженных супов, супов быстрого приготовления, сухих макарон, простой лапши, лапши быстрого приготовления, лапши быстрого приготовления в чашках/мисках, лапши быстрого приготовления в пакетах, охлажденных пищевых продуктов, охлажденного готового мяса, охлажденной рыбы/морепродуктов, охлажденной готовой рыбы, охлажденной глазированной рыбы, охлажденной копченой рыбы, охлажденных наборов для завтрака, охлажденных готовых к употреблению продуктов, охлажденной пиццы, охлажденного супа, охлажденных/свежих макарон, охлажденной лапши, масел и жиров, оливкового масла, растительного масла, кулинарных жиров, масла, маргарина, легко намазывающихся масел и жиров, функциональных легко намазывающихся масел и жиров, соусов, заправок и приправ, томатных паст и пюре, бульонных/крепких бульонных кубиков, крепких бульонных кубиков из костей, соусных гранул, жидких составов и источников, растений и специй, ферментированных соусов, соевых соусов, соусов для макарон, жидких соусов, сухих соусов/порошковых смесей, кетчупа, майонеза, обычного майонеза, горчицы, заправок для салатов, обычных заправок для салата, заправок для салата с низким содержанием жира, прованской заправки, подлив, маринованных продуктов, других соусов, заправок и приправ, детского питания, молочных смесей, стандартных молочных смесей, смесей, следующих после молочных смесей, молочных смесей для детей, начинающих ходить, гипоаллергенных молочных смесей, готового детского питания, сухого детского питания, другого детского питания, спредов, джемов и консервов, меда, шоколадных спредов, ореховых спредов и спредов на дрожжевой основе. Иллюстративные съедобные композиции включают также кондитерские изделия, хлебобулочные изделия, мороженое, молочные продукты, сладкие и острые закуски, закусочные батончики, заменители пищи, готовую к употреблению пищу, супы, макаронные изделия, лапшу, консервинованные продукты, замороженные продукты, сушеные продукты, охлажденные продукты, масла и жиры, детское питание или спреды, или их смеси.

В одном варианте воплощения фармацевтическая композиция включает одно или более соединений настоящего изобретения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция включает рецептурные препараты и лекарства, отпускаемые без рецепта. Соединения настоящего изобретения могут быть или не быть терапевтически активным компонентом фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может использоваться при любом способе введения, известном специалистам в данной области, в частности, местным введением, таким как нанесение обезболивающего крема на поверхность кожи. В общем безрецептурный продукт (ОТС) и средства ухода за полостью рта обычно отнсятся к продукту для домашнего и/или профессионального применения, который может продаваться без рецепта и/или без посещения врача. Примеры продуктов ОТС влючают, не ограничиваясь этим, витамины и добавки к рациону; местные анальгетики и/или анестетики; лекарства от кашля, простуды и аллергии; антигистамины и/или лекарства от аллергии; и их комбинации. Витамины и добавки к рациону включают, не ограничиваясь этим, витамины, добавки к рациону, тонизирующие напитки/бутылочные питательные напитки, детские витамины, добавки к рациону, любые другие продукты, имеющие отношение к питанию, или питательные продукты, а также их комбинации. Местные анальгетики и/или анестетики включают все местные кремы/мази/гели, используемые для облегчения поверхностной или глубоко расположенной ломоты и боли, например, мышечной боли; гели от боли при прорезывании зубов; пластыри с анальгезирующим компонентом; и их комбинации. Лекарства от кашля, простуды и аллергии включают, не ограничиваясь этим, противоотечные средства, лекарства от кашля, фарингеальные препараты, лекарственные конфеты, антигистамины и детские средства от кашля, простуды и аллергии; и комбинации этих продуктов. Антигистамины и/или лекарства от аллергии, включают, не ограничиваясь этим, все системные средства лечения сенной лихорадки, носовых аллергий, укусов и ужалений насекомых. Примеры средств по уходу за полостью рта включают, не ограничиваясь этим, полоски для чистки рта, зубные пасты, средства для полоскания рта/зубные элексиры, средства по уходу за искусственными зубами, освежители рта, увлажнители рта, домашние отбеливатели зубов и межзубные нити.

При использовании здесь «композиция для личной гигиены» относится к композиции, предназначенной для непосредственного нанесения на кожу, слизистую оболочку или другую область поверхности тела. Примеры композиции для личной гигиены включают, не ограничиваясь этим, композицию для гигиены рта, такую как зубная паста, жевательная резинка, освежитель дыхания, зубной порошок и средства для полоскания рта; композицию для ухода за кожей или волосами, такую как солнцезащитный крем, лосьон от солнечных ожогов, крем для бритья, пластыри, шампуни, кондиционеры, очистители лица, мыло, масла для ванн или пены для ванн, антиперспиранты и дезодоранты; косметическую композицию, такую как увлажнитель, бальзам для губ, тональный крем и так далее; композицию, отпугивающую насекомых, или инсектицидную композицию.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения настоящего изобретения представлены в композиции химически воспринимаемого концентрата, например, пригодного для последующей переработки с получением готового к использованию (то есть готового к употреблению) продукта. Под «композицией химически воспринимаемого концентрата» подразумевается композиция, которая восстанавливается в одной или нескольких разбавляющих средах и становится готовой к применению композицией. Термин «готовая к применению композиция» используется здесь взаимозаменяемо с «пригодной для проглатывания композицией», которая обозначает любое вещество, которое отдельно или вместе с другим веществом можно принимать в рот, независимо от того, предназначена она для употребления или нет. В одном варианте воплощения готовая к применению композиция включает композицию, которую можно напрямую употреблять людям или животным. Композиция химически воспринимаемого концентрата обычно используется путем смешивания или разбавления одной или более разбавляющих сред, например, любым пригодным к употреблению или пригодным для проглатывания ингредиентом или продуктом, для придания или модификации химического восприятия разбавляющей среде. Такой способ применения часто упоминается как восстановление. Восстановление может быть выполнено в домашних установках или в промышленных установках. Например, замороженный концентрат фруктового сока может быть восстановлен водой или другой водной средой потребителем на кухне для получения готового к применению напитка из фруктового сока. В другом примере концентрат средства для полоскания рта может быть восстановлен водой или другой водной средой производителем в больших промышленных масштабах для получения готовых к применению средств для полоскания рта. Поскольку композиция химически воспринимаемого концентрата содержит соединение настоящего изобретения и, необязательно, вкусовой агент и/или агент модификации вкуса в концентрации, выше, чем готовая к применению композиция, то композиция химически воспринимаемого концентрата обычно не пригодна для непосредственного применения без восстановления. Существует много преимуществ использования и производства композиций химически воспринимаемого концентрата. Например, одним преимуществом является снижение веса и объема для транспортировки, поскольку композиция химически воспринимаемого концентрата может быть восстановлена во время применения путем добавления подходящего растворителя, твердого или жидкого.

В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата включает: i) компонент, модифицирующий химическое восприятие, соединение настоящего изобретения; ii) носитель; и iii) необязательно, по меньшей мере один адъювант. Термин «компонент, модифицирующий химическое восприятие» обозначает, что соединение настоящего изобретения действует как модулятор химического восприятия (такой как модулятор холодящего ощущения) в данной композиции. Термин «носитель» обозначает обычно неактивное вспомогательное вещество, такое как растворители, связующие вещества или другая инертная среда, которое используется в комбинации с соединением настоящего изобретения и одним или более дополнительных адъювантов для получения композиции. Например, носителем для композиции вкусового концентрата может быть вода или крахмал. В некоторых вариантах воплощения носитель одновременно является разбавляющей средой для восстановления композиции химически воспринимаемого концентрата; а в других вариантах воплощения носитель является отличным от разбавляющей среды. Термин «носитель», используемый здесь, включает, не ограничиваясь этим, пригодный для проглатывания носитель.

Термин «адъювант» обозначает добавку, которая дополняет, стабилизирует, поддерживает или усиливает заданную функцию или эффективность активного компонента, такого как соединение настоящего изобретения. В одном варианте воплощения по меньшей мере один адъювант включает один или более вкусовых агентов. Вкусовой агент может быть любого вкуса, известного специалистам в данной области или потребителям, такого как вкус шоколада, кофе, чая, мокко, французской ванили, арахисового масла, чая со специями или их комбинациями. В другом варианте воплощения по меньшей мере один адъювант включает один или более подсластителей. В другом варианте воплощения по меньшей мере один адъювант включает один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из эмульгатора, стабилизатора, антимикробного консерванта, антиоксиданта, витаминов, минералов, жиров, крахмалов, белковых концентратов и изолятов, солей и их комбинаций. Примеры эмульгаторов, стабилизаторов, антимикробных консервантов, антиоксидантов, витаминов, минералов, жиров, крахмалов, белковых концентратов и изолятов, а также солей описаны в публикации США 6468576, содержание которой включено в настоящий документ путем ссылки в полном объеме для всех целей.

В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата настоящего изобретения может быть в форме, выбранной из группы, состоящей из жидкости, включая растворы и суспензии, твердого вещества, пенистого материала, пасты, геля, крема и их комбинаций, таких как жидкость, содержащая определенное количество твердых веществ. В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата существует в форме жидкости, включающей жидкости на водной и неводной основе. Композиция химически воспринимаемого концентрата настоящего изобретения может быть газированной или негазированной.

Композиция химически воспринимаемого концентрата может дополнительно включать средство понижения точки замерзания, нуклеирующий агент или их обоих в качестве по меньшей мере одного адъюванта. Средство понижения точки замерзания является пригодным для проглатывания соединением или агентом, который может понижать точку замерзания жидкости или растворителя, в который добавляется это соединение или агент. То есть жидкость или раствор, содержащий средство понижения точки замерзания, имеет более низкую точку замерзания, чем жидкость или растворитель без средства понижения точки замерзания. Помимо понижения начала температуры замерзания, средство понижения точки замерзания может также понижать активность воды в композиции вкусового концентрата. Примеры средств понижения точки замерзания включают, не ограничиваясь этим, углеводы, масла, этиловый спирт, полиолы, например, глицерин, и их комбинации. Нуклеирующий агент обозначает пригодное для проглатывания соединение или агент, который может облегчать нуклеацию. Присутствие нуклеирующего агента в композиции вкусового концентрата может усиливать привкус замороженной кашицы и способствовать сохранению физических свойств и характеристик этой кашицы при температурах замерзания путем увеличения количества заданных центров кристаллизации льда. Примеры нуклеирующих агентов включают, не ограничиваясь этим, силикат кальция, карбонат кальция, диоксид титана и их комбинации.

В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата составлена так, чтобы обладать низкой активностью воды для увеличения срока годности. Активность воды является отношением давления паров воды в композиции к давлению паров чистой воды при той же температуре. В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата имеет активность воды менее чем около 0,85. В другом варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата имеет активность воды менее чем около 0,80. В другом варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата имеет активность воды менее чем около 0,75.

В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата содержит соединение настоящего изобретения в концентрации, которая по меньшей мере в 2 раза выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата содержит соединение настоящего изобретения в концентрации, которая по меньшей мере в 5 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата содержит соединение настоящего изобретения в концентрации, которая по меньшей мере в 10 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата содержит соединение настоящего изобретения в концентрации, которая по меньшей мере в 15 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата содержит соединение настоящего изобретения в концентрации, которая по меньшей мере в 20 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата содержит соединение настоящего изобретения в концентрации, которая по меньшей мере в 30 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата содержит соединение настоящего изобретения в концентрации, которая по меньшей мере в 40 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата содержит соединение настоящего изобретения в концентрации, которая по меньшей мере в 50 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата содержит соединение настоящего изобретения в концентрации, которая по меньшей мере в 60 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции. В одном варианте воплощения композиция химически воспринимаемого концентрата содержит соединение настоящего изобретения в концентрации, которая до 100 раз выше концентрации этого соединения в готовой к применению композиции.

Персональный продукт может быть представлен в виде текстильного продукта. Примеры текстильных продуктов включают, не ограничиваясь этим, рубашки, брюки, носки, полотенца и так далее. Соединение настоящего изобретения может наноситься на текстильный продукт любым пригодным способом, известным специалистам в данной области. Например, соединение настоящего изобретения может быть связано с текстилем путем нанесения покрытия центрифугированием, импринтинга, в форме микрокапсулирования, прямого внедрения в текстильный материал (например, экструдированием), ковалентным связыванием соответствующих производных этих модуляторов (за счет соответствующих промежуточных/линкерных групп, при помощи которых молекула обратимо или необратимо связывается с упаковочным материалом).

Персональный продукт может быть представлен в виде упаковочных материалов. Примеры упаковочных материалов включают бумажную и пластиковую обертку, которая может быть в различных технологических формах, включая волокна, ткани и формованные изделия. Соединение настоящего изобретения может наноситься на упаковочный материал любыми пригодными способами, известными специалистам в данной области. Например, соединение настоящего изобретения может связываться с упаковочным материалом путем нанесения покрытия центрифугированием, импринтинга, в форме микрокапсулирования, прямого внедрения в упаковочный материал (например, экструдированием), ковалентным связыванием соответствующих производных этих модуляторов (за счет соответствующих промежуточных/линкерных групп, при помощи которых молекула обратимо или необратимо связывается с упаковочным материалом).

Соединения настоящего изобретения могут использоваться для модулирования меластатинового канала транзиторного рецепторного потенциала 8 (TRPM8) за счет соприкосновения этого рецептора с соединением настоящего изобретения. Этот процесс модулирования может осуществляться in vitro или in vivo. В одном варианте воплощения соединение является агонистом рецептора TRPM8.

Соединения настоящего изобретения могут также составляться в предшественники описанных выше композиций. Под «предшественником» подразумевается вещество или композиция, из которых образуются другие композиции, такие, как описаны выше. Например, соединения настоящего изобретения могут быть представлены в виде концентрированных композиций или композиций, которые могут дополнительно смешиваться или разбавляться с образованием другой композиции, пригодной для употребления или личного использования.

Соединения настоящего изобретения могут использоваться для модификации химического восприятия композиции за счет соприкосновения соединений настоящего изобретения с этой композицией с образованием композиции с модифицированным вкусом. В одном варианте воплощения соединения настоящего изобретения могут передавать или придавать композиции холодящий вкус.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ модулирования холодящего или освежающего ощущения композиции, включающий комбинирование этой композиции с соединением настоящего изобретения или его солью, или сольватом с образованием модифицированной композиции.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ индуцирования холодящего или освежающего ощущения у человека или животного за счет соприкосновения человека или животного с соединением настоящего изобретения.

Биологический анализ

Производные клеточной линии млекопитающих, которые устойчиво экспрессируют hTRPM8, использовали в биологических анализах для испытания соединений настоящего изобретения со свойствами холодящего вкуса или ощущения (Servant et al. US 2007/0259354 A1 и ссылки, цитируемые здесь). Типичные испытанные концентрации соединений составили 100 мкМ, 50 мкМ, 10 мкМ, 1 мкМ и 0,5 мкМ. Соединения настоящего изобретения продемонстрировали сильную активность в качестве агонистов hTRPM8. Результаты анализа соединений представлены ниже в Таблице 1. В частности, примеры, перечисленные в Таблице 1, то есть Соединения от А1 до Соединения U10, являются специфическими соединениями, то есть Примерами, как описано выше.

Таблица 1СоединениеEC50 (мкМ)Отношение EC50 WS-3СоединениеEC50 (мкМ)Отношение EC50 WS-3A10,000009782471P20,06147B10,0000011000000Q20,08849C10,000017502141R20,11137D10,000254119614S20,11236E10,00039122099T20,11636F10,00020521178U20,17032G10,0001918711V20,12832H10,00027915169W20,13632I10,0004259981X20,11630J10,0005759607Y20,10928K10,0006436336Z20,36323L10,000477808A30,20924M10,00124571B30,21422N10,00104432C30,17818O10,00143821D30,21218P10,00183444E30,26118Q10,00231968F30,53416R10,00231764G30,40714S10,0033886H30,25514T10,0057823I30,42214U10,0077577J30,32413V10,0069630K30,50513W10,0150365L30,37812X10,0232222M30,28012Y10,0197207N30,42212Z10,0211204O30,55812A20,0171165P30,29012B20,0486149Q30,35111C20,0319134R30,75011D20,0383134S30,38610E20,0304111T30,42210F20,0525101U30,43210G20,043196V30,4899H20,045091W30,3719I20,052277X30,4619G20,079176Y30,9629K20,071766Z30,5158L20,061960A40,5998M20,061358B40,4087

СоединениеЕС50 (мкМ)Отношение ЕС50 WS-3СоединениеЕС50 (мкМ)Отношение ЕС50 WS-3N20,6257С41,2353O20,5367D41,7863Е40,5377R51,4013F40,8587S51,7712G40,6147Т51,6072Н40,7346U52,3862I40,8136V51,8762J40,6226W52,3182K40,8776Х52,1732L40,8286Y52,3752M40,8925Z51,1802N40,9085А62,2682O40,7125В62,1732Р40,6935С63,7312Q40,7675D62,2402R40,9045Е62,0022S41,1825F62,8032Т40,8595G62,0372U41,0495Н63,7402V41,8455I62,5702W41,1024J62,6232Х41,3604K62,2622Y40,6254L63,0622Z40,8244M62,2492А51,4514N62,6192В50,6374О63,3012С50,8894Р62,8822D50,8914Q61,6712Е50,7264R62,5931F51,9494S63,4441G51,7203Т62,4051Н51,2304U62,9971I51,7793V63,2891G51,0403W63,7511K52,1613Х63,2161L51,1973Y63,8241М51,4223Z64,6291N51,1753А74,6601O51,1273В73,7031Р52,0793С73,4701Q53,8104131D70,12453

СоединениеЕС50 (мкМ)Отношение ЕС50 WS-3СоединениеЕС50 (мкМ)Отношение ЕС50 WS-3Е75,5165411Q80,04869F74,9390721R80,05848G74,2851531S80,09848Н75,3438641Т80,08948I75,115061U80,09340J76,1974071V80,10838K74,2388561W80,11437L75,3754031Х80,13032М710,986960,316Z80,14032N70,0000111454336А90,15727O70,0000023531839В90,17230Р70,0000041200594С90,12227Q70,000006817519D90,15125R70,000026182281Е90,19122S70,00026632698F90,23222Т70,00039724280G90,25917U70,0030019481Н90,28616V70,00076834I90,29313W70,00184318J90,35212Х70,00112775К90,41911Y70,00182799L90,45512Z70,00162013М90,36111A80,00141986N90,63110B80,0039813O90,4469C80,0072533Р90,5609D80,0082425Q90,7298E80,0153399R90,7506F80,0166336S90,9195G80,0153326Т90,9585Н80,0232183U91,0405I80,0227193V90,8215J80,0313146W90,9865K80,0311144Х90,9315L80,0369109Y91,9494M80,0440107Z91,1654N80,046687А101,2314O80,052081B101,2274Р80,040577C101,4313

СоединениеЕС50 (мкМ)Отношение ЕС50 WS-3СоединениеЕС50 (мкМ)Отношение ЕС50 WS-3D100,053575М101,3793E101,6948533N101,9853322F102,1612923O103,7400342G102,3567183P104,5885831H101,6325363Q103,239471I102,9167013R103,0358961J101,8462452S106,422621K102,9041922T106,9063221L101,9241982U104,855751

Сенсорные испытания

Ниже описаны два стандартных сенсорных испытания с последующей таблицей, подытоживающей результаты сенсорного испытания некоторых соединений настоящего изобретения (Таблица 6).

Испытание Примера 26 (15 мкМ) по линейной шкале холода:

Композиция:

Все образцы приготовлены с гипонатриевым буферным раствором (LSB) при pH ~7,1 и содержат 0,1% этанола.

Общий способ:

Соединения оценили по линейной шкале из 15 пунктов, где 45 мкМ WS-3 (N-этил-п-ментан-3-карбоксамид) по интенсивности ощущения оценивается на 5. В большинстве случаев соединения настоящего изобретения испытывались, чтобы определить, при какой концентрации интенсивность ощущения эквивалентна 45 мкМ WS-3. В каждом испытании группе участников испытания давали 0 мкМ контрольный образец, 45 мкМ WS-3 контрольный образец и образец опытного соединения, и просили их оценить холодящую интенсивность каждого образца. Участников испытания просили также оценить горечь. В таблице ниже не было обнаружено существенной горечи, если не указано иное. Также в таблице ниже n представляет количество выполненных испытаний для данного эксперимента (количество участников эксперимента x количество повторов).

Выводы:

Участники испытания обнаружили, что 15 мкМ Соединение Z1 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05) и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (р>0,05). Во всех образцах не обнаружено существенного постороннего горького привкуса (р>0,05). Аналитическое значение для 15 мкМ Соединения Z1 из пробирки для образцов в этом испытании составило 70% от ожидаемого значения, тогда как аналитическое значение раствора из бутылки находилось в ожидаемом диапазоне.

Таблица 2Среднее холодящее ощущение, n=30 (15 участников × 2 повтора). Значение Тьюки = 1,103 (α=0,05).ОбработкаСреднееСтандартное отклонениеСреднеквадратическая погрешностьТьюки (5%)0 мкМ WS-32,12,20,4а15 мкМ Соединение Z13,42,10,4b45 мкМ WS-33,81,90,3b

Таблица 3Средняя горечь, n=30 (15 участников × 2 повтора). Значение Тьюки = 0,442 (α=0,05).ОбработкаСреднееСтандартное отклонениеСреднеквадратическая погрешностьТьюки (5%)0 мкМ WS-30,10,30,0а15 мкМ Соединение Z10,30,6ода45 мкМ WS-30,31,00,2а

Испытание Соединения F1 (3 мкМ в LSB) по линейной шкале холода:

Композиция:

Все образцы были приготовлены с гипонатриевым буферным раствором (LSB) при pH ~7,1 и содержат 0,1% этанола.

Выводы:

Участники испытания обнаружили, что 3 мкМ Соединение F1 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (Р>0,05).

Во всех образцах не обнаружено существенного постороннего горького привкуса (р>0,05).

Таблица 4Среднее холодящее ощущение, n=28 (14 участников × 2 повтора). Значение Тьюки = 1,359 (α=0,05).

ОбработкаСреднееСтандартное отклонениеСреднеквадратическая погрешностьТьюки (5%)0 мкМ WS-31,92,80,5а3 мкМ Соединение F15,11,40,3b45 мкМ WS-35,22,10,4b

Таблица 5Средняя горечь, n=28 (14 участников × 2 повтора). Значение Тьюки = 0,517 (α=0,05), 0,449 (α=0,10).ОбработкаСреднееСтандартное отклонениеСреднеквадратическая погрешностьТьюки (5%)45 мкМ WS-30,30,80,1а3 мкМ Соединение F10,40,60,1а0 мкМ WS-30,51,10,2а

Таблица 6Некоторые сенсорные результаты для соединений настоящего изобретенияСоединениеСенсорные результатыnE1Участники испытания обнаружили, что 2 мкМ Соединения Е1 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3, и существенно менее холодящим, чем 45 мкМ.26F1Участники испытания обнаружили, что 3 мкМ Соединения F1 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (p>0,05).28J1Участники испытания обнаружили, что 3 мкМ Соединения J1 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (Р>0,05).28N1Участники испытания обнаружили, что 5 мкМ Соединения N1 существенно не отличается по холодящему ощущению от 0 мкМ WS-3 и 45 мкМ WS-3 (р>0,05), но имеет среднюю оценку между 0 мкМ WS-3 и 45 мкМ WS-3. Участники испытания обнаружили, что 5 мкМ Соединения N1 имеет существенный горький посторонний привкус (Р<0,05).22V1Участники испытания обнаружили, что 5 мкМ Соединения V1 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (Р>0,05).28

СоединениеСенсорные результатыnU1Участники испытания обнаружили, что 5 мкМ Соединения U1 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (Р>0,05).24W1Участники испытания обнаружили, что 5 мкМ Соединения W1 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (Р>0,05).22Z1Участники испытания обнаружили, что 15 мкМ Соединения Z1 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (р>0,05). Во всех образцах не обнаружено существенного постороннего горького привкуса (р>0,05).30B2Участники испытания обнаружили, что 5 мкМ Соединения В2 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3, и существенно менее холодящим, чем 45 мкМ WS-3 (р<0,05). Во всех образцах не обнаружено существенного постороннего горького привкуса (Р>0,05).26L2Участники испытания обнаружили, что 15 мкМ Соединения L2 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3, и существенно менее холодящим, чем 45 мкМ WS-3 (р<0,05). Т28

СоединениеСенсорные результатыnМ2Участники испытания обнаружили, что 5 мкМ Соединения М2 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (Р>0,05).30Т2Участники испытания обнаружили, что 16,7 мкМ Соединения Т2 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (р>0,05).28W2Участники испытания обнаружили, что 5 мкМ Соединения W2 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (Р>0,05).30A3Участники испытания обнаружили, что 15 мкМ Соединения A3 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (р>0,05).30I3Участники испытания обнаружили, что 5 мкМ Соединения I3 существенно не отличается по холодящему ощущению от 0 мкМ WS-3 (р>0,05), и является существенно менее холодящим, чем 45 мкМ WS-3 (р<0,05).30

СоединениеСенсорные результатыпK3Участники испытания обнаружили, что 15 мкМ Соединения K3 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (р>0,05).30V3Участники испытания обнаружили, что 15 мкМ Соединения V3 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (р>0,05).30Р6Участники испытания обнаружили, что 90 мкМ Соединения Р6 существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (р>0,05) и является существенно более холодящим, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05).16Р7Участники испытания обнаружили, что 3 мкМ Соединения Р7 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (Р>0,05).30Y7Участники испытания обнаружили, что 3 мкМ Соединения Y7 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (Р>0,05).26

СоединениеСенсорные результатыnQ7Участники испытания обнаружили, что 3 мкМ Q7 обладает существенно более сильным холодящим действием, чем 0 мкМ WS-3 (р<0,05), и существенно не отличается по холодящему ощущению от 45 мкМ WS-3 (р>0,05).26

Результаты биологических испытаний различных соединений показали также, что соединения настоящего изобретения, где hAr является пятичленным гетероарилом, неожиданно являются более сильнодействующими, чем соединения, где hAr является арилом или гетероарилом, не являющимся пятичленным. Иллюстративные данные представлены ниже в Таблицах 7 и 8.

Таблица 7

RR1ArЕС₅₀ (мкМ)Отношение EC₅₀ (WS-3)НЭтилФенил9,21000,5НЭтилТиенил1,45004,14-МеЭтилФенил0,77554,24-МеЭтилТиенил0,0069490,04-Ме2-ПиридилФенил4,72390,64-Ме2-ПиридилТиенил0,505325,44-МеМетилФенил>100Нет данных*

RR1ArЕС₅₀ (мкМ)Отношение EC₅₀ (WS-3)4-MeМетилТиенил0,369414,54-Cl2-ПиридилФенилНет данныхНет данных**4-Cl2-ПиридилТиенил2,31822,44-Br2-ПиридилФенил15,56600,24-Br2-ПиридилТиенил2,26792,3* 10% при 100 мкМ.** 22% при 25 мкМ.

Таблица 8

RR1ArЕС₅₀ (мкМ)Отношение EC₅₀ (WS-3)3,4-метилендиоксиЭтилФенил1,5000*Нет данных3,4-метилендиоксиЭтилТиенил>0,0016833,8* Согласно публикации WO 2011/061330 А2 Е, Таблица C, 3-14.

Получение и Примеры

Стандартные методики и химические преобразования, а также родственные способы хорошо известны специалистам в данной области и такие способы и методики были описаны, например, в стандартных ссылках, таких как Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 2002 год; Organic Reactions, тома 1-83, John Wiley and Sons, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 2006 год; March J. and Smith M., Advanced Organic Chemistry, 6-е издание, John Wiley and Sons, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк; и Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, Нью-Йорк, 1999 год. Все тексты и все ссылки, цитируемые здесь, включены путем ссылки в полном объеме.

Реакции с использованием соединений с функциональными группами могут быть осуществлены на соединениях с функциональными группами, которые могут быть защищенными. «Защищенное» соединение или производное обозначает производные этого соединения, где один или более химически активных центров или функциональных групп заблокированы при помощи защитных групп.Защищенные производные являются пригодными при получении соединений настоящего изобретения или сами по себе; защищенные производные могут быть биологически активными агентами. Пример полного перечня пригодных защитных групп можно найти в публикации Т. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3-е издание, John Wiley & Sons, Inc. 1999 год.

Синтез примеров соединений настоящего изобретения иллюстрирован следующими схемами и способами. Общие схемы синтеза и родственные методики, используемые для получения примеров соединений, представлены здесь ниже.

Схема 1

При отсутствии в продаже или при отсутствии другого описания, все вторичные амины были получены восстановительным аминированием таким же образом, как пример 6а или 21b, с использованием одного из стандартных восстановительных агентов и общих условий, известных специалистам в данной области, таких как: NaBH₄, LiAlH₄, Na(OAc)₃BH (STAB), Na(CN)BH₃, комплекс 2-пиколин-борана, 5-этил-2-метилпиридин-боран (РЕМВ) или их эквиваленты, а также ДХМ (дихлорметан), ДХЭ (дихлорэтан), Et₂O (диэтиловый эфир), ТГФ (тетрагидрофуран), диоксан, МеОН, EtOH, MeCN, АсОН, отдельно или в их двойных или тройных комбинациях. Специалист в данной области может легко осуществить синтез соединений настоящего изобретения из следующих описаний, в соответствии со способами и принципами, рассмотренными выше. При наличии в продаже, представленные соединения были приобретены у одного из следующих поставщиков: Enamine, Chemidiv, Princeton, Chembridge.

N-(1H-пиразол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид;

Пример 6.

2-(п-толилокси)ацетилхлорид (500 мг, 2,68 ммоль, 2,0 экв.) добавили к раствору пиридина (0,217 мл, 2,68 ммоль, 2,0 экв.) в дихлорметане. К перемешивающейся смеси добавили N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амин (240 мг, 1,34 ммоль, 1,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставили перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавили дихлорметаном и промыли водой и насыщенным солевым раствором, а затем высушили над сульфатом натрия. Соли отфильтровали и промыли дихлорметаном. Фильтрат концентрировали, а остаток повторно разбавили этанолом. Добавили гидроксид натрия (гранулы, 268 мг, 6,7 ммоль, 5,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции, по данным ЖХ-МС, летучие вещества удалили, а остаток повторно растворили в этилацетате и промыли водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (этилацетат в гексанах) для получения 126 мг продукта. Эту процедуру повторили в том же масштабе и после колоночной хроматографии получили 241 мг. Две партии объединили и повторно очистили при помощи ВЭЖХ (ацетонитрил в воде). Собранные фракции объединили и удалили летучие вещества на ротационном испарителе. Остаток три раза высушили в этаноле (10 мл, марка 200 proof) и получили 288 мг (0,8796 ммоль) заданного продукта в виде твердого белого вещества. Выход 16%.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.21 (s, 3Н), 4.59 (br s, 2Н), 4.98 (br s, 2Н), 6.23 (br s, 1Н), 6.67 (br d, J=8.5 Hz, 2Н), 6.91 (br m, 2Н), 7.04 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.78 (br s, 1H), 12.88 (br s, 1H); М+H (328.1).

N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амин; Пример 6a.

1H-пиразол-5-амин (2,0 г, 1,0 экв., 24,07 ммоль) и тиофен-2-карбальдегид (2,23 мл, 1,0 экв., 24,07 ммоль) смешали в метаноле и перемешивали при комнатной температуре с перхлоратом магния (0,5 экв., 2,69 г) в течение ночи. Затем летучие вещества удалили на ротационном испарителе, а остаток повторно разбавили этилацетатом и промыли водой, затем насыщенным солевым раствором, а затем высушили над сульфатом натрия. Соли отфильтровали и промыли этилацетатом. Фильтрат концентрировали до сухости, а затем обработали высоким вакуумом. Высушенный остаток повторно растворили в безводном дихлорметане (30 мл), продули систему азотом и закрыли. Раствор охладили до 0°C на ледяной бане. К этому раствору медленно добавили LiAlH₄ (1,0 М в диэтиловом эфире, 24,07 ммоль, 24,07 мл, 1,0 экв.), в результате чего цвет раствора изменился с желтого на оранжевый. Смесь оставили перемешиваться в течение ночи при повышении температуры до комнатной температуры. Реакцию погасили 1,0 н. водным раствором гидроксида натрия при 0°C. Большую часть летучих веществ выпарили, а оставшийся водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, а затем высушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией (этилацетат и гексаны) для получения 1,97 г заданного промежуточного соединения, N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина, в виде желтого маслянистого вещества.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 4.55 (s, 2Н), 6.95 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.20 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H).

N-этил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 21.

В круглодонную колбу поместили N-(тиофен-2-илметил)этанамин (0,92 г, 5 ммоль) в дихлорметане (20 мл), а затем 2-(п-толилокси)ацетилхлорид (0,93 г, 5 ммоль) в 5 мл дихлорметана и триэтиламин (0,84 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь вылили в воду, экстрагировали дихлорметаном (×3), промыли 1 М NaOH, 1 М HCl и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO₄ и выпарили in vacuo. Соединение очистили на системе Biotage (дихлорметан:этилацетат, градиент 0-20%); чистые фракции объединили и концентрировали. Затем конечное соединение 3 раза концентрировали из этанола. Получили 1,259 г (4,35 ммоль, 87%) соединения с чистотой более 97%.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d₆, Т=80°C) δ¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 1.11 (br s, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 3.37 (q, J=7.1 Hz, 2Н), 4.71 (br s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.97 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (br s, 1H); М+H (290.1).

2-(п-толилокси)ацетилхлорид; Пример 21a

К перемешивающейся при 0°C суспензии 4,00 г этой кислоты (24,07 ммоль; 1,0 экв. моль) в 40,0 мл дихлорметана добавили 2,20 мл оксалилхлорида (25,27 ммоль, 1,05 экв. моль), а затем 56 мкл диметилформамида (0,7221 ммоль; 0,03 экв. моль). Затем ледяную баню убрали, а реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре до прекращения выделения газа (монитор барботера).

Все летучие вещества затем выпарили in vacuo. Полученная неочищенная жидкость содержала некоторое количество мелкого осадка, поэтому неразбавленную жидкость пропустили через слой Целита, который промыли гексанами. Затем все летучие вещества снова выпарили in vacuo, для получения прозрачной жидкости, которая продемонстрировала только одно соединение по данным анализа¹Н-ЯМР. Полученное вещество, 4,129 г (22,36 ммоль; 93%), использовали на следующем этапе без дополнительной очистки,¹H ЯМР (400 MHz; CDCl₃) δ 2.30 (s, 3Н), 4.92 (s, 2Н), 6.84-6.76 (m, 2Н), 7.15-7.08 (m, 2Н).

N-(тиофен-2-илметил)этанамин; Пример 21b

В охлажденную до 0°C круглодонную колбу поместили этиламина гидрохлорид (4,58 г, 56,17 ммоль) и тиофен-2-карбальдегид (5,0 мл, 53,50 ммоль) в метаноле (20,0 мл), а затем триэтиламин (7,83 мл, 56,17 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Одной частью добавили триацетоксиборгидрид натрия (15,87 г, 74,90 ммоль) при энергичном перемешивании. Ледяную баню убрали, а колбу присоединили к барботеру, чтобы обеспечить возможность выделения и расширения газа. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть летучих веществ выпарили in vacuo. Реакционную смесь погасили добавлением 1 н. NaOH и экстрагировали продукт дихлорметаном. Органический экстракт промыли насыщенным солевым раствором и высушили над MgSO₄. Летучие вещества выпарили для получения неочещнного свободного основания N-(тиофен-2-илметил)этанамина (5,85 г, 41,42 ммоль, 77%), чистота которого составила >97%, по анализу¹Н-ЯМР, и поэтому его использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3Н), 2.71 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.00 (d, J=0.7 Hz, 2H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.21 (dd, J=5.0, 1.3 Hz, 1H).

2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)-N-(1Н-пиразол-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 1.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина. Выход: 27%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2.04 (m, 2Н), 2.81 (m, 4Н), 4.59 (br s, 2H), 5.07 (br s, 2H), 6.09 (br s, 1H), 6.62 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.05 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 10.16 (brs, 1H); M+H (354.1).

2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)-N-(4-метил-1Н-пиразол-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 2.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)ацетилхлорида и 4-метил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина. Выход: 48%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.97 (s, 3Н), 2.00-2.09 (m, 2Н), 2.82 (m, 5Н), 4.32 (br s, 2H), 4.92 (br s, 2H), 6.60 (br dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 6.86 (br dd, J=3.4, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.06 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H); М+H (368.1).

2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)-N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 3.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина. Выход: 40%.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.98 (m, 2Н), 2.77 (m, 4Н), 4.49 (s, 2Н), 4.87 (s, 2Н), 6.54 (br dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.06 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (br s, 2H), 12.98 (br s, 1H); М+H (354.1).

N-(оксазол-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 4.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)оксазол-2-амина.¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2.27 (s, 3Н), 5.01 (s, 2Н), 5.25 (s, 2Н), 6.76-6.70 (m, 2Н), 6.91 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 3H), 7.21 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.0 Hz, 1H); М+H (329.1).

2-(2,3-дигидро-1H-инден-5-илокси)-N-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 7.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)ацетилхлорида и 3,5-диметил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина. Выход 54%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.91 (s, 6Н), 2.01-2.10 (m, 2Н), 2.82 (m, 4Н), 4.25 (s, 2Н), 4.89 (br s, 2H), 6.60 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.90 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H); М+H (382.2).

N-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 8.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и 3,5-диметил-N-тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина. Выход 83%.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.79 (s, 6Н), 4.23 (br s, 2Н), 4.67 (br s, 1Н), 4.84 (br s, 1H), 6.61-6.70 (m, 2H), 6.80 (dd, J=3.4, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.46 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 12.36 (br s, 1H);. М+H (356.1).

N-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 9.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и 3-метил-Н-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.96 (s, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 4.32 (br s, 2Н), 4.91 (br s, 2H), 6.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H); М+H (342.1).

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-N-(1Н-пиразол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 12.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина. Выход 28%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 4.53 (s, 2Н), 5.06 (s, 2Н), 5.86 (s, 2Н), 6.05 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.20 (dd, J=5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 10.96 (brs, 1H); M+H (358.1).

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-N-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 13.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)ацетилхлорида и 3,5-диметил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.91 (s, 6Н), 4.21 (s, 2Н), 4.88 (br s, 2Н), 5.90 (s, 2Н), 6.20 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (br dd, J=2.0, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 9.91 (br s, 1H); М+H (386.1).

4-(N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамидо)-1Н-пиразол-2-ия хлорид; Пример 14.

257 мг N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамида из Примера 15 растворили в EtOH (2,0 мл), а затем добавили 2,0 М раствор HCl в Et₂O: из раствора в осадок выпало твердое белое вещество. После декантации жидкости убрали пипеткой, а полученную соль промыли тремя аликвотами Et₂O. Затем кристаллы растворили в EtOH (около 5,0 мл) и концентрировали на ротационном испарителе. Этот этап повторили в целом три раза. Твердые вещества оставили на ночь под высоким вакуумом. Таким образом получили 120 мг заданного продукта.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6, Т=80°C) δ 2.22 (s, 3Н), 4.51 (s, 2Н), 4.91 (s, 2Н), 5.85 (m, 2Н), 6.70 (br d, J=1.1, 2Н), 6.90 (br s, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.04 (br d, J=7.7, 2H), 7.39 (dt, J=1.1, 5.0, 1H), 7.57 (br s, 2H); М+H (328.1).

N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 15.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина. Выход 60%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2.25 (s, 3Н), 4.42 (s, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.03 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.24 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (br s, 2H). М+H (328.1).

N-(изоксазол-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 16.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)изоксазол-3-амина. Выход 60%.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.21 (s, 3Н), 4.96 (br s, 2H), 5.19 (br s, 2H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.45 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.9 Hz, 1H); М+H (329.1).

N-(1-(цианометил)-1Н-пиразол-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 17.

N-(оксазол-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид (пример 4) (430 мг, 1,313 ммоль) растворили в N,N-диметилформамиде. При 0°C добавили гидрид натрия (60% в минеральном масле, 55 мг, 1,38 ммоль) и присоединили барботер, чтобы наблюдать выделение газа. Реакционную смесь перемешивали при постепенном нагревании до комнатной температуры до прекращения выделения газа. При комнатной температуре добавили 2-бромацетонитрил (92 мкл, 1,38 ммоль) и оставили реакционную смесь перемешиваться в течение ночи. После завершения реакции, по данным ТСХ (5:5, этил ацетат: гексаны), реакцию осторожно погасили водой при 0°C. Реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе. Остаток поглотили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором и высушили над сульфатом натрия. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией (этилацетат и гексаны). (Выход 64%, в качестве неосновного продукта получили другой возможный изомер N-алкилирования; данные не указаны).¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d₆) δ 2.26 (s, 3Н), 4.65 (широкий, s, 2Н), 4.96 (s, 2Н), 5.05 (s, 2Н), 6.09 (широкий, s, 1H), 6.73(d, 2Н, J=8.8Hz), 6.91 (m, 2Н), 7.03 (d, 2Н, J=8.4Hz), 7.21 (dd, 1H, Jl=4.8Hz, J2=1.2Hz), 7.50 (широкий, s, 1H). Дальнейшие двухмерные ЯМР-исследования подтвердили приписанную структуру как правильный изомер; М+H (329.1).

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-N-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 18.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)ацетилхлорида и 3-метил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.96 (s, 3Н), 4.28 (br s, 2Н), 4.91 (br s, 2H), 5.87 (s, 2H), 6.18 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (br s., 1H); M+H (372.1).

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 20.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина. Выход 73%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 4.38 (s, 2Н), 4.94 (br s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.21 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.92 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (br s, 2H), 10.37 (br s, 1H); M+H (358.1).

N-циклопропил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 22.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)циклопропанамина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d₆, Т=50°C) δ 0.87 (m, 4Н), 2.23 (s, 3Н), 2.72 (br m, 1H), 4.66 (br s, 2Н), 4.93 (br s, 2Н), 6.79-6.72 (m, 2Н), 6.98 (br m, 2Н), 7.09-7.02 (m, 2Н), 7.42 (br dd, J=5.0, 1.0 Hz, 1H); М+H (302.1).

N-аллил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 23.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)проп-2-ен-1-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d₆, Т=80°C) δ 2.24 (s, 3Н), 3.98 (d, J=5.5 Hz, 2Н), 4.68 (br s, 2H), 4.77 (br s, 2H), 5.18 (d, J=15.3 Hz, 2H), 5.80 (br s, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.95-7.00 (br m, 1H), 7.03 (br s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.42 (br d, J=4.6 Hz, 1H); М+H (302.1).

N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-3-п-толилпропанамид; Пример 24.

Получили таким же образом, как пример 21, из 3-п-толилпропаноилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина. Выход 76%.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.22 (s, 3Н), 2.36 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 12.89 (s, 1H); М+H (326.1).

2-(4-метоксифенокси)-N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 25.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(4-метоксифенокси)ацетилхлорида и 2-(4-метоксифенокси)ацетилхлорида.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 3.74 (br s, 3Н), 4.40 (br s, 2H), 4.95 (br s, 2H), 6.78 (br s, 3H), 6.88 (br m, 1H), 6.92 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H); M+H (344.1).

N-пропил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 28.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пропан-1-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d₆, Т=80°C) δ 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3Н), 1.55 (br s, 2Н), 2.24 (s, 3Н), 3.25-3.31 (br m, 2H), 4.71 (br s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.97 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H); М+H (304.1).

N-аллил-2-(бензо[е][1,3]диоксол-5-илокси)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 30.

Это соединение приобрели у компании Enamine. М+H (332.1).

2-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-илокси)-N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 34.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-амина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.98 (m, 2Н), 2.68-2.83 (m, 5Н), 4.45 (br s, 2H), 5.04 (br s, 2H), 6.48 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.05 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.50 (m, 2H), 7.70 (ddd, J=8.1, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=2.6, 0.6 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H); М+H (365.1).

2-(3-метоксифенокси)-N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 35.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(3-метоксифенокси)ацетилхлорида и N-тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 3.73 (s, 3Н), 4.43 (s, 2Н), 4.94 (s, 2Н), 6.36 (ddd, J=8.2, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.41 (t, J=2.4 Hz, 1H), 6.50 (ddd, J=8.3, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.11 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 11.24 (brs, 1H); M+H (344.1).

N-(пиридин-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 36.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-4-амина.¹Н ЯМР¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.20 (s, 3Н), 4.66 (br s, 2Н), 5.11 (s, 2Н), 6.63 (d, J=8.6 Hz, 2Н), 6.85-6.95 (m, 2Н), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 8.54-8.61 (m, 2H); M+H (339.1).

N-изопропил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 38.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пропан-2-амина. При комнатной температуре данные¹H-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.12 (неосновной) (d, J=6.8 Hz, 6Н), 1.17 (основной) (d, J=6.6 Hz, 6H), 2.21 (неосновной) (s, 3Н), 2.23 (основной) (s, 3Н), 4.20-4.06 (неосновной) (m, 1Н), 4.50-4.34 (основной) (m, 1Н), 4.58 (основной) (s, 2Н), 4.66 (неосновной) (s, 2Н), 4.72 (неосновной) (s, 2Н), 4.82 (основной) (s, 2Н), 6.70 (неосновной) (d, J=8.1 Hz, 2Н), 6.81 (основной) (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 (основной) (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1H), 7.14-6.95 (m, 3H), 7.33 (основной) (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (неосновной) (d, J=4.8 Hz, 1H); М+H (304.1).

N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-N-(1Н-пиразол-3-ил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 39.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-1Н-пиразол-3-амина. Выход 18%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 0.81 (ddd, J=13.1, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 0.96-1.06 (m, 1H), 1.26-1.51 (m, 5H), 1.70 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 2.10 (br t, J=4.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.94 (br s, 1H), 4.34 (q, J=15.0 Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J=2.4 Hz, 1H); M+H (340.2).

N-этил-N-(тиофен-3-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 41.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-3-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.98 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3Н), 1.11 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3Н), 2.21 (неосновной) (s, 3Н), 2.23 (основной) (s, 3Н), 3.31-3.24 (m, 2Н), 4.47 (основной) (s, 2Н), 4.54 (неосновной) (s, 1Н), 4.75 (неосновной) (s, 1Н), 4.80 (основной) (s, 2Н), 6.74 (неосновной) (d, J=8.5 Hz, 2Н), 6.81 (основной) (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.97 (основной) (dd, J=4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 7.32 (основной) (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.42 (неосновной) (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.48 (основной) (dd, J=4.9, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (неосновной) (dd, J=4.9, 3.0 Hz, 1H); М+H (290.1).

N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-N-(1H-пиразол-3-ил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 43.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-2-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.89-2.06 (m, 2Н), 2.75 (dd, J=15.7, 7.7 Hz, 4H), 4.76 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.47 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=1A, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J=8.1, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H); М+H (365.1).

2-фенокси-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 45.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-феноксиацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.44 (br s, 2Н), 5.01 (br s, 2H), 6.74 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.36-7.45 (m, 4H); M+H (324.1).

2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид;

Пример 47.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.98 (m, 2Н), 2.70-2.88 (m, 4Н), 4.38 (br s, 2Н), 5.00 (br s, 2Н), 6.49 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.91 (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1H), 7.05 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.33-7.47 (m, 4H); М+H (364.1).

N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-3-фенил-N-(1Н-пиразол-3-ил)пропанамид; Пример 50.

Получили таким же образом, как пример 6, из 3-фенилпропаноилхлорида и N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-1Н-пиразол-3-амина. Выход 9%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 0.71 (ddd, J=13.0, 5.3, 2.9 Hz, 1H), 0.90-1.01 (m, 1Н), 1.24-1.50 (m, 6Н), 1.62-1.78 (m, 3Н), 2.05-2.09 (m, 1H), 2.33 (m, 2Н), 2.84-2.93 (m, 3Н), 4.41-4.50 (m, 1H), 6.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2Н), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2Н), 7.54 (d, J=2.4 Hz, 1Н); M+H (324.2).

N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 51.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.20 (s, 3Н), 4.46 (br s, 2Н), 5.04 (br s, 2Н), 6.62 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.03 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.71 (ddd, J=8.1, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 8.54 (br d, J=3.5 Hz, 1H); M+H (339.1).

N-этил-N-((5-метилтиофен-2-ил)метил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 54.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-((5-метилтиофен-2-ил)метил)этанамина. Выход: 38%. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.00 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3Н), 1.13 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3Н), 2.23 (s, 3Н), 2.38(основной) (s, 3Н), 2.41 (неосновной) (s, 3Н), 3.29 (m, 2Н), 4.54 (основной) (s, 2Н), 4.65 (неосновной) (s, 2Н), 4.76 (s, 2Н), 6.64-6.57 (основной) (br m, 1Н), 6.68 (неосновной) (br m, 1H), 6.84-6.75 (m, 3H), 6.87 (неосновной) (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.07 (br d, J=8.5 Hz, 2H).

N 2-(4-этилфенокси)-N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 59.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(4-этилфенокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.56 (q, J=7.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); М+H (353.1).

N-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид;

Пример 60.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и 1-метил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина. Выход 62%.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.21 (s, 3Н), 3.53 (s, 3Н), 4.39 (br d, J=17.3, 2H), 4.77 (br d, J=14.9, 1H), 5.06 (br d, J=14.1, 1H), 6.15 (d, J=1.8, 1H), 6.67 (d, J=8.4, 2H), 6.90 (br d, J=2.7, 1H), 6.95 (dd, J=3.5, 5.1, 1H), 7.05 (d, J=8.4, 2H), 7.44 (d, J=1.8, 1H), 7.49 (dd, J=1.2, 5.1, 1H); М+H (324.2).

N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-2-фенокси-N-(1Н-пиразол-3-ил)ацетамид; Пример 66.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-феноксиацетилхлорида и N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)-1Н-пиразол-3-амина. Выход 18%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 0.81 (ddd, J=13.2, 5.2, 3.0 Hz, 1H), 1.07-0.96 (m, 1H), 1.24-1.51 (m, 5H), 1.86-1.65 (m, 3H), 2.10 (br s, 1H), 2.94 (br s, 1H), 4.38 (q, J=15.1 Hz, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 6.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.63 (d, J=2.4 Hz, 1H); M+H (326.1).

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 70.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-амина. Выход 94%.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.46 (br s, 2Н), 5.05 (br s, 2Н), 5.94 (s, 2Н), 6.16 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.80 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.58 (br d, J=3.7 Hz, 1H); M+H (369.1).

N-этил-2-(4-фторфенокси)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 72.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(4-фторфенокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. Выход 66%. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 7.51-7.49 (неосновной) (m, 1Н), 7.43-7.41 (основной) (m, 1Н), 7.14-7.09 (m, 2Н), 7.07-7.00 (m, 1Н), 6.97-6.87 (m, 3H), 4.84 (m, 2Н), 4.75 (неосновной) (s, 2Н), 4.64 (основной) (s, 2Н), 3.41-3.25 (m, 2Н), 1.14 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.03 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3H); M+H (294.1).

N-втор-бутил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 79.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)бутан-2-амина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.74 (m, 3H), 1.14 (m, 3H), 1.39-1.79 (m, 2Н), 2.22 (m, 3H), 3.73-4.28 (m, 1Н), 4.42-4.85 (m, 4H), 6.69-6.81 (m, 2H), 6.88 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.97-7.13 (m, 3H), 7.41 (m, 1H); M+H (318.1).

2-(4-хлорфенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 80.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(4-хлорфенокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.44 (br s, 2Н), 4.98 (br s, 2Н), 6.72-6.84 (m, 3H), 6.89 (dd, J=4.8, 3.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.1, 4.0 Hz, 4H), 7.31-7.45 (m, 4H); M+H (358.1).

N-фенил-N-(тиазол-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 82.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиазол-2-илметил)анилина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.19 (s, 3H), 4.44 (br s, 2Н), 5.11 (br s, 2Н), 6.62 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49-7.33 (m, 5H), 7.69 (br s, 2H); M+H (339.1).

N-метил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 85.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-метил-1-(тиофен-2-ил)метанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~3:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.23 (br s, 3H), 2.83-2.97 (m, 3H), 4.64-4.83 (m, 4Н), 6.79 (m, 2Н), 6.97 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H),7.01-7.11 (m, 3H), 7.42-7.54 (m, 1H); M+H (276.1).

3-(2-(3-метоксифенокси)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамидо)пиридиния хлорид;

Пример 87.

Получили таким же образом, как пример 14, из 2-(3-метоксифенокси)-N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида (пример 99).¹H ЯМР (400MHz, ДМСО-d6): δ, ppm: 3.70 (s, 3H), 4.58 (s, широкий, 2Н), 5.09 (s, широкий, 2Н), 6.31 (m, широкий, 2Н), 6.51 (dd, 1H, J1=8Hz, J2=2Hz), 6.88 (s, широкий, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.13 (t, 1H, J=8.4Hz), 7.46 (dd, 1H, J1=5.2 Hz, J2=1.2 Hz), 7.68 (широкий, 1H), 7.96 (широкий, 1H), 8.66 (dd, 2H, J1=5.2 Hz, J2=1.2 Hz); M+H (355.1).

2-(3-метоксифенокси)-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 88.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(3-метоксифенокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-2-амина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров:¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 3.74 (d, 3H), 4.80 (d, 2Н), 5.28 (d, 2Н), 6.29-6.51 (m, 4Н), 6.86-6.93 (m, 2Н), 7.08-7.20 (m, 2Н), 7.32 (m, 1Н), 7.82 (m, 1H), 8.51 (m, 1H); M+H (355.1).

2-(2-изопропил-5-метилфенокси)-N-(1Н-пиразол-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 89.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(2-изопропил-5-метилфенокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина. Выход 11%.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.12 (d, J=6.8 Hz, 6Н), 2.21 (s, 3H), 2.99 (гепт, J=6.8 Hz, 1Н), 4.57 (br s, 2H), 4.98 (br s, 2H), 6.23 (br s, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.92 (br d, J=4.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.78 (br s, 1H), 12.90 (br s, 1H); M+H (370.2).

N-((5-хлортиофен-2-ил)метил)-N-этил-2-(4-метоксифенокси)ацетамид; Пример 91.

Это соединение приобрели у компании Enamine. M+H (340.1).

N-((5-метилтиофен-2-ил)метил)-N-фенил-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 92.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-((5-метилтиофен-2-ил)метил)анилина. Выход 57%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2.25 (s, 3H), 2.43 (d, J=1.0 Hz, 3H), 4.33 (s, 2Н), 4.94 (s, 2Н), 6.51 (m, 1Н), 6.57 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.67 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.33-7.44 (m, 3H); M+H (352.1).

N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(м-толилокси)ацетамид; Пример 93.

Это соединение приобрели у компании Chemdiv. M+H (339.1).

N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(м-толилокси)ацетамид; Пример 94.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(м-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-амина.¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2.28 (s, 3H), 4.40 (br s, 2H), 5.04 (br s, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.76 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 8.37 (br s, 1H), 8.61 (br dd, J=4.4, 1.5 Hz, 1H).; M+H (339.1).

2-(3,4-диметилфенокси)-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 96.

Это соединение приобрели у компании Chemdiv. M+H (353.1).

2-(4-этилфенокси)-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 98.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(4-этилфенокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-2-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.55 (q, J=7.6 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.85-6.91 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.73 (ddd, J=8.1, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.49 (ddd, J=4.9, 2.0, 0.8 Hz, 1H); M+H (353.1).

2-(3-метоксифенокси)-N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 99.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(3-метоксифенокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-амина.¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 3.75 (s, 3H), 4.38 (s, 2Н), 5.04 (s, 2Н), 6.31 (s, 2Н), 6.54-6.45 (m, 1Н), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.6 Hz, 1Н), 7.24 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.61 (d, J=3.1 Hz, 1H); M+H (355.1).

N-этил-3-фенил-N-(тиофен-2-илметил)пропанамид; Пример 101.

Получили таким же образом, как пример 21, из 3-фенилпропаноилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.01 (m, 3H), 2.58-2.72 (m, 2Н), 2.84 (m, 2Н), 3.28 (m, 2Н), 4.64 (m, 2Н), 6.92-7.04 (m, 2Н), 7.13-7.32 (m, 4Н), 7.39-7.45 (m, 1Н); M+H (274.1).

N-этил-N-(тиазол-5-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 102.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиазол-5-илметил)этанамина. Выход: 71%. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~3:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.97 (неосновной) (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.12 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.29-3.37 (m, 2H), 4.66 (s, 2H) (основной), 4.77 (s, 2Н), 4.81 (неосновной) (s, 1Н), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.85 (основной) (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.89 (неосновной) (br s, 1H), 8.97 (основной) (d, J=0.7 Hz, 1H), 9.06 (неосновной) (br s, 1H); M+H (291.1).

(R)-N-(3-метилбутан-2-ил)-2-(3-нитрофенокси)ацетамид; Пример 103.

Это соединение было получено в библиотечном формате. М+Н (267.1).

N-этил-2-фенокси-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 105.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-феноксиацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.01 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.29-3.37 (m, 2H), 4.65 (основной) (br s, 2H), 4.77 (неосновной) (br s, 2H), 4.84 (br s, 2H), 6.93 (ddd, J=19.7, 11.9, 7.1 Hz, 3H), 7.02 (неосновной) (dd, J=5.0, 3.6 Hz, 1H), 7.05 (основной) (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.11 (неосновной) (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.42 (основной) (dd, J=5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (неосновной) (dd, J=5.0, 0.7 Hz, 1H); M+H (276.1).

((R)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-N-изопропил-2-(м-толилокси)ацетамид;

Пример 106.

Это соединение было получено в библиотечном формате. M+H (294.2).

N-(4-фторфенил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 109.

Это соединение приобрели у компании Chemdiv. M+H (356.1).

2 3,4,6-триметил-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)бензофуран-2-карбоксамид; Пример 110.

Это соединение приобрели у компании Princeton. M+H (377.1).

2-(4-метоксифенокси)-N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 111.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(4-метоксифенокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-амина.¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 3.74 (s, 3H), 4.36 (s, 2Н), 5.04 (s, 2Н), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.82-6.73 (m, 3H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.61 (dd, J=4.4, 1.7 Hz, 1H); M+H (355.1).

3,5-диметил-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)бензофуран-2-карбоксамид; Пример 115.

Это соединение приобрели у компании Princeton. M+H (363.1).

2-(3-метоксифенокси)-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 116.

Это соединение приобрели у компании Chemdiv. M+H (355.1).

N-аллил-2-(2-гидроксифенокси)-N-((5-метилтиофен-2-ил)метил)ацетамид; Пример 117.

Это соединение приобрели у компании Chembridge. М+Н (318.1).

N-(пиразин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 122.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиразин-2-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.20 (s, 3H), 4.90 (br s, 2Н), 5.27 (br s, 2Н), 6.59 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 8.44-8.57 (m, 2H), 8.82 (d, J=1.1 Hz, 1H); M+H (340.1).

2-(4-изопропилфенокси)-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 123.

Это соединение приобрели у компании Chemdiv. M+H (367.1).

2-(4-фторфенокси)-N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 124.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(4-фторфенокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-амина.¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 4.37 (br s, 2H), 5.04 (br s, 2H), 6.68 (br dd, J=9.0, 4.1 Hz, 2H), 6.80 (dd, J=3.5, 1.1 Hz, 1H), 6.86-6.95 (m, 3H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 8.36 (br s, 1H), 8.62 (br dd, J=4.3, 1.9 Hz, 1H); M+H (343.1).

N-бензил-N-этил-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 127.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-бензилэтанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.99 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.21 (неосновной) (s, 3H), 2.23 (основной) (s, 3H), 3.22-3.32 (m, 2Н), 4.52 (основной) (br s, 2Н), 4.59 (неосновной) (br s, 2Н), 4.72 (неосновной) (br s, 2Н), 4.85 (основной) (br s, 2Н), 6.72 (неосновной) (d, J=8.6 Hz, 2Н), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.04 (неосновной) (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.19-7.34 (m, 4H), 7.39 (br t, J=7.2 Hz, 1H); M+H (284.2).

2-(4-хлорфенокси)-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 128.

Это соединение приобрели у компании Chemdiv. М+Н (359.1).

2-(4-бромфенокси)-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 131.

Это соединение приобрели в свободной продаже у компании Princeton. M+H (405.0).

N-(2-хлорфенил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 132.

Это соединение приобрели у компании Chemdiv. M+H (372.1).

2-(2-изопропил-5-метилциклогексилокси)-N-(2-(пиридин-4-ил)этил)ацетамид; Пример 133.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(2-изопропил-5-метилциклогексилокси)ацетилхлорида и 2-(пиридин-4-ил)этанамина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.69 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.71-0.83 (m, 2Н), 0.84 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.89-0.97 (m, 1H), 1.19 (ddt, J=13.4, 10.3, 3.1 Hz, 1H), 1.23-1.37 (m, 1H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.77 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.08 (td, J=10.6, 4.1 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=13.1, 7.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J=14.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.51 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 2H); M+H (319.2).

N-(тиазол-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 135.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)тиазол-2-амина. Выход 74%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2.28 (s, 3H), 4.98 (br s, 2H), 5.71 (br s, 2H), 6.80 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.95 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.00-7.14 (m, 3H), 7.23 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=3.6 Hz, 1H); M+H (345.1).

N-(циклогексилметил)-2-(2,4-диметилфенокси)-N-(пиридин-2-ил)ацетамид; Пример 137.

Это соединение приобрели у компании Enamine. M+H (353.2).

N-(фуран-2-илметил)-N-(пиридин-2-ил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 138.

Это соединение приобрели у компании Princeton. M+H (323.1).

3,6-диметил-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)бензофуран-2-карбоксамид; Пример 139.

Это соединение приобрели у компании Princeton. M+H (363.1).

2-(3-фторфенокси)-N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 142.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(3-фторфенокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 4.39 (s, 2Н), 5.05 (s, 2Н), 6.44 (br d, 1Н), 6.52 (br d, 1H), 6.66 (td, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.25 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 8.38 (br s, 1H), 8.63 (br dd, J=4.2, 1.9 Hz, 1H); M+H (343.1).

N-этил-N-(тиазол-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 143.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиазол-2-илметил)этанамина. Выход: 21%. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.01 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.15 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.21 (неосновной) (s, 3H), 2.23 (основной) (s, 3H), 3.34-3.39 (неосновной) (q, J=7.1 Hz, 2Н), 3.45 (основной) (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.76 (основной) (br s, 1H), 4.84 (основной) (br s, 1H), 4.86 (неосновной) (br s, 2H), 4.92 (неосновной) (br s, 2H), 6.77 (неосновной) (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 (основной) (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.66 (основной) (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.72 (основной) (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.74 (неосновной) (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.83 (неосновной) (d, J=3.3 Hz, 1H); M+H (291.1).

N-этил-N-(3-фторбензил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 148.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(3-фторбензил)этанамина. Выход: 73%. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.99 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.12 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.21 (неосновной) (s, 2Н), 2.23 (основной) (s, 2Н), 3.30 (m, 2Н), 4.53 (основной) (br s, 2Н), 4.61 (неосновной) (br s, 2Н), 4.72 (неосновной) (br s, 2Н), 4.88 (основной) (br s, 2Н), 6.72 (неосновной) (d, J=8.6 Hz, 2Н), 6.83 (основной) (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98-7.20 (m, 5H), 7.35 (td, J=7.9, 6.2 Hz, 1H), 7.43 (неосновной) (td, J=7.9, 6.2 Hz, 1H); M+H (302.1).

3,5,6-триметил-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)бензофуран-2-карбоксамид; Пример 144.

Это соединение приобрели у компании Princeton. M+H (377.1).

N-((5-этилтиофен-2-ил)метил)-N-фенил-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 151.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-((5-этилтиофен-2-ил)метил)анилина. Выход 60%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.79 (qd, J=7.5, 1.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.54 (dt, J=3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.67 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 3H); M+H (366.1).

N-((5-этилтиофен-2-ил)метил)-N-фенил-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 157.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-циклогексилпиридин-2-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.82-0.97 (m, 1Н), 1.06-1.33 (m, 4Н), 1.51 (br d, J=12.8 Hz, 1Н), 1.66 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 1.76 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 4.11-4.36 (m, 3H), 6.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.93 (td, J=7.7, 2.0 Hz, 1H), 8.56 (ddd, J=4.8, 2.0, 0.8 Hz, 1H); M+H (325.2).

N-(пиримидин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 159.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиримидин-2-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2.26 (s, 3H), 5.20 (s, 2Н), 5.53 (s, 2Н), 6.69 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.93-6.84 (m, 1H), 7.04 (ddd, J=17.3, 9.3, 6.5 Hz, 3H), 7.18-7.09 (m, 2H), 8.63 (d, J=4.8 Hz, 2H); M+H (340.1).

2-фенокси-N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 162.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-феноксиацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 4.41 (br s, 2H), 5.04 (br s, 2H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.88 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 2H), 8.37 (br s, 1H), 8.61 (brs, 1H); M+H (325.1).

2-(4-фторфенокси)-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 163.

Это соединение приобрели у компании Chemdiv. M+H (343.1).

N-(тиофен-2-илметил)бутан-1-амин; Пример 165.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-циклогексилпиридин-2-амина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.83 (m, 3H), 1.16-1.28 (m, 2Н), 1.35-1.57 (m, 2Н), 2.20 (m, 3H), 3.20-3.28 (m, 2Н), 4.60-4.80 (m, 4Н), 6.71-6.80 (m, 2Н), 6.90-7.10 (m, 4Н), 7.38-7.50 (m, 1Н); М+Н (318.1).

2-(3-хлорфенокси)-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 166.

Это соединение приобрели у компании Chemdiv. M+H (359.1).

N-((3-метилтиофен-2-ил)метил)-N-фенил-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 168.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(3-метилтиофен-2-ил)метил)анилина. Выход 55%.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.87 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.33 (s, 5Н), 5.02 (s, 3H), 6.65-6.72 (m, 3H), 6.95-7.08 (m, 4Н), 7.11 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H); M+H (352.1).

2-фенокси-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 169.

Это соединение приобрели у компании Chemdiv. M+H (325.1).

(Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1Н-пиразол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид;

Пример 171.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)акрилоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 5.18 (br s, 2Н), 5.96 (s, 2Н), 6.09 (br s, 1Н), 6.37 (br d, J=14.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.87-6.98 (m, 3H), 7.19 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=15.4 Hz, 1H), 10.16 (br s, 1H); M+H (354.1).

(Е)-N-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-3-п-толилакриламид;

Пример 172.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-п-толилакрилоилхлорида и 5-метил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 5.01 (br s, 2Н), 6.36 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.21 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.75 (d, J=15.6 Hz, 1H); M+H (338.1).

(Е)-N-(1Н-пиразол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-3-п-толилакриламид; Пример 173.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-п-тол ил акрил оилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.29 (s, 3H), 5.06 (br s, 2Н), 6.13 (br s, 1Н), 6.52 (br d, J=15.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.24-7.44 (m, 3H), 7.55 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 12.85 (br s, 1H); M+H (324.1).

(Е)-N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-3-п-толилакриламид; Пример 174.

К перемешивающемуся при 0°C раствору (Е)-3-п-толилакрилоилхлорида (362 мг, 2,000 ммоль) в ДХМ (4,0 мл) добавили пиридин (162 мкл, 2,000 ммоль), а затем N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амин (179 мг, 1,000 ммоль). Ледяную баню убрали, а реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Все летучие вещества выпарили под вакуумом, а остаток поглотили EtOH (15,0 мл) и ТГФ (5,0 мл). К этой смеси добавили 1,0 М NaOH (6,0 мл; 6,000 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи.

Все летучие вещества выпарили под вакуумом, а остаток поглотили ДХМ. Полученный органический слой промыли водой, а затем насыщенным солевым раствором. Полученный органический раствор высушили над MgSO₄ и концентрировали. Полученный неочищенный продукт абсорбировали под вакуумом на Florisil при помощи ДХМ (сухая загрузка). Полученную дисперсию очистили на системе Biotage (ДХМ:МеОН, градиент 1-15% за 40 CV (40 объемов колонки), 40 г колонка Silicycle).

Собранные фракции выпарили для получения (Е)-N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-3-п-толилакриламида (267 мг, 0,8256 ммоль; 83%) в виде твердого белого вещества, чистота которого составила менее 97%, по данным анализа¹Н-ЯМР и ЖХ-МС.

Указанный материал затем полностью растворили в горячей смеси ЕtOН (5,0 мл) и ДХМ (2,0 мл). При охлаждении начали образовываться толстые белые иглы, и этот процесс оставили протекать в течение ночи. После декантации жидкости убрали пипеткой, а полученное твердое вещество промыли тремя аликвотами холодного ЕtOН. Затем полученные кристаллы нагрели в горячем этаноле, а затем летучие вещества выпарили на ротационном испарителе. Этот этап повторили 3 раза, чтобы избавиться от следов ДХМ. Затем твердые вещества оставили на ночь под высоким вакуумом.

Таким образом получили 169 мг (0,5226 ммоль, 52%) с чистотой более 97%, по данным анализа¹Н-ЯМР и ЖХ-МС.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d₆, Т=80°C) δ 2.30 (s, 3H), 5.03 (s, 2Н), 6.58 (s, 1Н), 6.98-6.85 (m, 2Н), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2Н), 7.40 (ddd, J=41.4, 19.2, 11.8 Hz, 6H); M+H (324.1).

Пример 174a: (Е)-3-п-толилакрилоилхлорид.

К перемешивающейся при 0°C суспензии 4,22 г этой кислоты (26,02 ммоль; 1,0 экв. моль) в 50,0 мл ДХМ добавили 2,38 мл оксалилхлорида (27,32 ммоль, 1,05 экв. моль), а затем 60 мкл ДМФ (0,7806 ммоль; 0,03 экв. моль). Затем ледяную баню убрали, а реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре до прекращения выделения газа (монитор барботера).

Затем все летучие вещества выпарили на ротационном испарителе под высоким вакуумом. Выделили 4,723 г (26,14 ммоль; количественно) твердого белого вещества. Этот материал использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

Пример 174b: N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амин.

К перемешивающейся при 0°С смеси 1Н-пиразол-4-амина (250 мг, 3,008 ммоль) и тиофен-2-карбальдегида (281 мкл, 3,008 ммоль) в метаноле и уксусной кислоте (5,0 мл, отношение 10:1) добавили комплекс 5-этил-2-метилпиридин-борана (444 мкл, 3,008 ммоль). Ледяную баню убрали, а колбу присоединили к барботеру, чтобы обеспечить возможность выделения и расширения газа. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть летучих веществ выпарили in vacuo. На охлаждающей бане при 0°C осторожно добавили 10 М раствор NaOH в воде. Ледяную баню убрали и продолжали перемешивание примерно в течение 1 часа. Водный слой экстрагировали ДХМ (3х), промыли насыщенным солевым раствором и высушили над MgSO₄, и концентрировали. Полученный неочищенный продукт оставили под вакуумом для удаления летучих веществ. Полученное вязкое маслянистое вещество разбавили ДХМ и выпарили в течение ночи под слабым потоком азота. Твердые кристаллы амина отделили и промыли тремя аликвотами смеси гексана:EtOAc=9:1. Таким образом получили 391 мг (2,181 ммоль; 72%) заданного продукта с чистотой более 97%, по данным анализа¹Н-ЯМР.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.21 (d, J=5.6 Hz, 1Н), 4.92 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.10-6.99(m, 3H), 7.36 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 12.05 (brs, 1H).

(E)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1H-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 175.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)акрилоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина. Выход 82%.¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 5.04 (br s, 2Н), 5.95 (s, 2Н), 6.33 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 6.86-6.97 (m, 3H), 7.22 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.66 (d, J=15.5 Hz, 1H); M+H (354.1).

(Е)-N-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-3-п-толилакриламид;

Пример 176.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-п-толилакрилоилхлорида и 3,5-диметил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.89 (s, 6Н), 2.33 (s, 3H), 4.96 (br s, 2Н), 6.28 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J=15.6 Hz, 1H); M+H (352.1).

(Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 177.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)акрилоилхлорида и 5-метил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.91 (s, 3H), 4.99 (s, 2Н), 5.96 (s, 2Н), 6.21 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.93-6.83 (m, 3H), 7.22 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.68 (d, J=15.5 Hz, 1H); M+H (368.1).

(E)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-циклопропил-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 178.

Это соединение имеется в продаже. M+H (302.1).

(E)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 179.

Получили таким же образом, как пример 21, из (Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)акрилоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)этанамина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6, Т=80°C) δ 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.50 (br q, J=6.9 Hz, 2H), 4.81 (br s, 2H), 6.04 (d, J=0.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.05 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 7.12 (br dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.38 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=15.3 Hz, 1H); M+H (316.1).

(Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 180.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)акрилоилхлорида и 3,5-диметил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.90 (s, 6Н), 4.95 (br s, 2Н), 5.93 (s, 2Н), 6.17 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.81-6.91 (m, 3H), 7.20 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=15.5 Hz, 1H); M+H (382.1).

(Е)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)-3-п-толилакриламид; Пример 181.

Получили таким же образом, как пример 21, из (Е)-3-п-толилакрилоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. Выход 82%.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6, Т=80°C) δ 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.51 (br q, J=7.1 Hz, 2H), 4.82 (br s, 2H), 6.97 (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1H), 7.01-7.11 (m, 2H), 7.21 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (br m, 3H) M+H (286.2).

(Е)-3-(4-метоксифенил)-N-(1H-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид;

Пример 183.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-(4-метоксифенил)акрилоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 3.75 (s, 3H), 4.98 (s, 2Н), 6.43 (d, J=15.6 Hz, 1Н), 6.82-6.98 (m, 4Н), 7.32-7.46 (m, 4Н), 7.52 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 12.98 (br s, 1H); M+H (340.1).

(Е)-3-(4-метоксифенил)-N-(1Н-пиразол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид;

Пример 184.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-(4-метоксифенил)акрилоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина.¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 3.79 (s, 3H), 5.18 (br s, 2Н), 6.09 (br s, 1H), 6.41 (br d, J=15.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=15.5 Hz, 1H); M+H (340.1).

N-(1Н-пиразол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-3-п-толилпропанамид; Пример 185.

Получили таким же образом, как пример 6, из 3-п-толилпропаноилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина.¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2.28 (br s, 3H), 2.39-2.56 (m, 2H), 2.85-2.97 (m, 2H), 5.02 (br s, 2H), 5.91 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.81-6.91 (m, 2H), 6.93-7.06 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 10.17 (br s, 1H).; M+H (326.1).

N-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)циннамамид; Пример 186.

Получили таким же образом, как пример 6, из циннамоилхлорида и 3,5-диметил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина. Выход 67%.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.76 (s, 6Н), 4.77-4.96 (br m, 2Н), 6.33 (d, J=15.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=3.4, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=6.2, 2.6 Hz, 3H), 7.43 (m, 3H),7.59(d, J=15.7 Hz, 1H), 12.36 (brs, 1H); M+H (338.1).

N-(1Н-пиразол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил)циннамамид; Пример 187.

Получили таким же образом, как пример 6, из циннамоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина.¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 5.19 (br s, 1Н), 6.09 (br s, 2H), 6.54 (br d, J=15.0 Hz, 2H), 6.90 (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.37 (br s, 2H), 7.54 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=15.6 Hz, 1H); M+H (310.1).

N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)циннамамид; Пример 190.

Получили таким же образом, как пример 6, из циннамоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина. Выход 38%. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров:¹H ЯМР (400 MHz, acetone-d6) δ 2.82 (d, 2Н), 5.05 (d, 2Н), 6.68 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.26-7.72 (m, 9H), 12.24 (br s, 1H); M+H (310.1).

(Е)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-N-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 192.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)акрилоилхлорида и 3,5-диметил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.90 (s, 6Н), 2.05 (р, J=7.5 Hz, 2Н), 2.86 (dd, J=12.8, 7.5 Hz, 4H), 4.96 (br s, 2H), 6.28 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 7.14 (br s, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.77 (d, J=15.6 Hz, 1H); M+H (378.1).

((Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 195.

Получили таким же образом, как пример 21, из (Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)акрилоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-амина. Выход 87%. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротам еров:¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 5.15 (s, 2Н), 5.95 (s, 2Н), 6.01 (br d, 1Н), 6.74 (m, 2H), 6.79-6.95 (m, 3H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 8.41 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H); M+H (365.1).

(+/-) (Е)-2-фенил-N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)циклопропанкарбоксамид; Пример 196.

Получили таким же образом, как пример 6, из (+/-) (Е)-2-фенилциклопропанкарбонил хлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина. Выход 88%.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6, Т=80°C) δ 1.19 (br m, 1Н), 1.49 (m, 1Н), 1.86 (br s, 1H), 2.38 (m, 1H), 4.95 (br s, 2H), 6.87 (br m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 7.02 (br d, 7.2 Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.58 (br s, 1H), 12.67 (br s, 1H); M+H (324.1).

(Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 197.

Получили таким же образом, как пример 21, из (Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)акрилоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-2-амина.¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃); δ 5.39 (d, J=0.5 Hz, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.28 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.06 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.61-7.75 (m, 2H), 8.59 (m, 1H); M+H (365.1).

2-фенокси-N-(1Н-пиразол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 199.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-феноксиацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина.¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 4.62 (br s, 2Н), 5.07 (br s, 2H), 6.08 (br s, 1H), 6.83 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 6.87-6.96 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1H); M+H (314.1).

(Е)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-N-(1Н-пиразол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил) акриламид; Пример 200.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)акрилоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2.03 (р, J=7.5 Hz, 2Н), 2.84 (m, 4Н), 5.17 (s, 2Н), 6.07 (br s, 1Н), 6.48 (br d, J=15.5 Hz, 1H), 6.88 (br dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.93 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 7.08-7.24 (m, 4H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=15.5 Hz, 1H), 11.35 (br s, 1H); M+H (350.1).

(Е)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-N-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 201.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)акрилоилхлорида и 5-метил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.93 (s, 3H), 2.03 (р, J=7.5 Hz, 2Н), 2.85 (q, J=7.5 Hz, 4H), 5.01 (br s, 2H), 6.37 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 7.13 (br s, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.77 (d, J=15.6 Hz, 1H); M+H (364.1).

N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N-(1Н-пиразол-5-ил)циннамамид; Пример 203.

Получили таким же образом, как пример 6, из циннамоилхлорида и N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 0.80-0.87 (m, 1Н), 1.00-1.08 (m, 1H), 1.30-1.35 (m, 1H), 1.35-1.48 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 2.10-2.13 (m, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.18-6.25 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.59-7.69 (m, 2H); M+H (308.2).

N-этил-N-(тиофен-2-илметил)циннамамид; Пример 204.

Получили таким же образом, как пример 21, из циннамоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.10 (m, 3H), 3.41 (неосновной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 3.54 (основной) (br q, J=6.9 Hz, 2H), 4.73 (основной) (br s, 2H), 4.97 (неосновной) (br s, 2H), 6.93-7.01 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.13 (основной) (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.28 (неосновной) (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.71 (m, 2H); M+H (272.1).

2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)-N-этил-N-(тиазол-5-илметил)ацетамид; Пример 205.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)ацетилхлорида и N-(тиазол-5-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~4:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.99 (неосновной) (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.14 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.99 (p, J=7.4 Hz, 2H), 2.70-2.86 (m, 4H), 3.22-3.41 (m, 2H), 4.68 (основной) (br s, 2H), 4.77 (br s, 2H), 4.83 (неосновной) (br s, 2H), 6.66 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.86 (основной) (s, 1H), 7.91 (неосновной) (s, 1H), 8.99 (основной) (s, 1H), 9.09 (неосновной) (s, 1H); M+H (317.1).

2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)-N-этил-N-(тиазол-5-илметил)ацетамид; Пример 212.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)ацетилхлорида и N-(тиазол-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.01 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.15 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.99 (m, 2H), 2.67-2.88 (m, 4H), 3.36 (неосновной) (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.46 (основной) (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.77 (основной) (br s, 2H), 4.83 (основной) (br s, 2H), 4.85 (неосновной) (br s, 2H), 4.92 (неосновной) (s, 1H), 6.63 (неосновной) (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (основной) (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (неосновной) (br d, J=1.8 Hz, 1H), 6.78 (основной) (br d, J=2.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (основной) (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.72 (основной) (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.74 (неосновной) (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.83 (неосновной) (d, J=3.2 Hz, 1H); M+H (317.1).

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 217.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 5.93 (s, 2Н), 6.10 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=4.8, 3.2 Hz, 2H), 6.87 (m, 3H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.21 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.65 (d, J=15.5 Hz, 1H); M+H (368.1).

N-аллил-N-(тиофен-2-илметил)циннамамид; Пример 218.

Это соединение приобрели у компании Enamine. M+H (284.1).

(+/-) (Е)-N-этил-2-фенил-N-(тиофен-2-илметил)циклопропанкарбоксамид; Пример 220.

Получили таким же образом, как пример 6, из (+/-) (Е)-2-фенилциклопропанкарбонил хлорида и N-(тиофен-2-илметил)этанамина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6, Т=80°C) δ 1.19 (br m, 1Н), 1.49 (m, 1H), 1.86 (br s, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 4.95 (br s, 2H), 6.87 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.02 (br d, J=12 Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.30 (br s; 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 12.67 (br s, 1H); M+H (286.1).

(Е)-N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N-(1Н-пиразол-5-ил)-3-п-толилакриламид; Пример 223.

Получили таким же образом, как пример 6, из (Е)-3-п-толилакрилоилхлорида и N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 0.84 (m, 1Н), 1.08-0.99 (m, 1H), 1.25-1.54 (m, 4H), 1.64-1.78 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.95 (br s, 1H), 4.51-4.68 (m, 1H), 6.17 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.58-7.67 (m, 2H); M+H (321.2).

N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)-N-(1Н-пиразол-5-ил)ацетамид; Пример 229.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)ацетилхлорида и N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 0.78-0.88 (m, 1Н), 0.94-1.09 (m, 1H), 1.27-1.50 (m, 4H), 1.62-1.77 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.09 (br s, 1H), 2.78 (m, 4H), 2.95 (br s, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.46-4.60 (m, 1H), 6.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 11.11 (brs, 1H); M+H (351.2).

N-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)-N-(1Н-пиразол-5-ил)-2-(п-толилокси)ацетамид;

Пример 230.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина (смесь эндо и экзо).¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 0.53 (m, 1Н), 1.04-1.50 (m, 3H), 1.57-1.82 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.80 (br s, 1H), 3.44-3.89 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 2H), 5.78-5.86 (m, 1H), 5.96-6.05 (m, 1H), 6.05-6.13 (m, 1H), 6.13-6.22 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 11.17 (brs, 1H); M+H (338.2).

2-(циклогексилокси)-N-(1Н-пиразол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 232.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(циклогексилокси)ацетилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.09-1.33 (m, 6Н), 1.69 (m, 2Н), 1.87 (m, 2Н), 3.29 (br s, 1Н), 4.07 (br s, 2H), 5.04 (br s, 2H), 6.03 (br s, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H), 7.19 (dd, J=5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.4Hz, 1H); M+H (320.1).

N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-2-(циклогексилокси)-гЧ-(1Н-пиразол-5-ил)ацетамид;

Пример 233.

Получили таким же образом, как пример 6, из 2-(циклогексилокси)ацетилхлорида и N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина.¹H ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 0.76 (ddd, J=13.1, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 0.93-1.03 (m, 1H), 1.07-1.54 (m, 10H), 1.60-1.92 (m, 6H), 2.08 (br s, 1H), 2.93 (br s, 1H), 3.19-3.29 (m, 1H), 3.78-3.93 (m, 2H), 4.43-4.54 (m, 1H), 6.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H); M+H (318.2).

3,4,6-триметил-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)бензофуран-2-карбоксамид;

Пример 235.

Это соединение приобрели у компании Princeton. M+H (377.1).

2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)-N-этил-N-((5-метилтиофен-2-ил)метил)ацетамид;

Пример 236.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)ацетилхлорида и N-((5-метилтиофен-2-ил)метил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.00 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.13 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.92-2.09 (m, 2H), 2.38 (основной) (s, 2Н), 2.41 (неосновной) (s, 3H), 2.78 (m, 4Н), 3.25-3.38 (m, 2Н), 4.54 (основной) (br s, 2Н), 4.65 (неосновной) (br s, 2Н), 4.75 (br s, 2Н), 6.56-6.71 (m, 2Н), 6.73 (неосновной) (d, J=1.6 Hz, 1Н), 6.77 (основной) (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 (основной) (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.87 (неосновной) (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H); M+H (330.1).

(Е)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)-3-п-толилакриламид; Пример 237.

Получили таким же образом, как пример 21, из (Е)-3-п-толилакрилоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 2.31 (s, 3H), 5.14 (s, 2Н), 6.23 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 4H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.72 (d, J=15.6 Hz, 1H); M+H (334.1).

N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)циннамамид; Пример 238.

Получили таким же образом, как пример 21, из циннамоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 5.14 (br s, 2Н), 6.29 (br d, J=15.4 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.30-7.51 (m, 9H), 7.60 (d, J=15.6 Hz, 1H); M+H (320.1).

N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)циннамамид; Пример 239.

Получили таким же образом, как пример 21, из циннамоилхлорида и N-Сгиофен-2-илметил)пиридин-2-амина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 5.34 (br s, 2Н), 6.64 (br d, J=15.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.92 (br dd, J=3.4, 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.41 (m, 6H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.62 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 8.53 (ddd, J=4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H); M+H (321.1).

(+/-) (Е)-N,2-дифенил-N-(тиофен-2-илметил)циклопропанкарбоксамид; Пример 240.

Получили таким же образом, как пример 21, из (+/-) (Е)-2-фенилциклопропанкарбонил хлорида и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.07 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.04-7.24 (m, 5H), 7.26-7.32 (m, 3H); M+H (334.1).

3,5-диметил-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)бензофуран-2-карбоксамид;

Пример 241.

Это соединение приобрели у компании Princeton. M+H (363.1).

N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N-(1Н-пиразол-5-ил)-3-п-толилпропанамид; Пример 242.

Получили таким же образом, как пример 6, из 3-п-толилпропаноилхлорида и N-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 0.72 (m, 1Н), 0.91-1.00 (m, 1H), 1.24-1.49 (m, 5H), 1.57-1.78 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 3H), 4.41-4.52 (m, 1H), 6.02 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 11.40 (br s, 1H); M+H (324.2).

(Е)-N-аллил-3-(7-хлорбензо[d]диоксол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид;

Пример 243.

Это соединение приобрели у компании Enamine. M+H (362.1).

N-(пиридин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)циннамамид; Пример 244.

Получили таким же образом, как пример 21, из циннамоилхлорида и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-3-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 5.19 (br s, 2Н), 6.32 (br s, 1Н), 6.81-6.97 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.59-7.68 (m, 2H), 8.37 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 8.55 (br d, J=3.6 Hz, 1H); M+H (321.1).

3,6-диметил-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)бензофуран-2-карбоксамид;

Пример 249.

Это соединение приобрели у компании Princeton. M+H (363.1).

(Е)-N-этил-3-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)фенил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 254.

Это соединение приобрели у компании Enamine. M+H (418.2).

(Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N,N-бис(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 255.

Это соединение приобрели у компании Enamine. M+H (384.1).

N-(циклогексилметил)-N-этил-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 256.

Получили таким же образом, как пример 21, из 2-(п-толилокси)ацетилхлорида и N-(циклогексилметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.78-1.28 (m, 8Н), 1.53-1.69 (m, 6Н), 2.22 (s, 3H), 3.11 (t, J=6.8 Hz, 2Н), 3.22-3.38 (m, 2Н), 4.67 (неосновной) (s, 2Н), 4.74 (основной) (s, 2Н), 6.74-6.82 (m, 2Н), 7.02-7.11 (m, 2Н); M+H (290.2).

Схема 2

При отсутствии в продаже или при отсутствии другого описания все вторичные амины были получены восстановительным аминированием таким же образом, как пример 6а или 21b, с использованием одного из стандартных восстановительных агентов и общих условий, известных специалистам в данной области, таких как: NaBH₄, LiAlH₄, Na(OAc)₃BH (STAB), Na(CN)BH₃, комплекс 2-пиколин-борана, 5-этил-2-метилпиридин-боран (РЕМВ) или их эквиваленты, а также ДХМ (дихлорметан), ДХЭ (дихлорэтан), Et₂O (диэтиловый эфир), ТГФ (тетрагидрофуран), диоксан, МеОН, EtOH, MeCN, АсОН, отдельно или в их двойных или тройных комбинациях. Все используемые кислоты доступны в продаже. Конденсация между кислотой и амином опосредована агентом конденсации, таким как EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид)), DCC (N,N’-дициклогексилкарбодиимид), DIC (N,N’-диизопропилкарбодиимид), HATU (2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия), РyВОР (бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфат), CDI (карбонилдиимидазол), 2-хлор-1-метилпиридиния йодид, Т3Р (пропилфосфоновый ангидрид), в соответствии с методиками синтеза, хорошо описанными в литературе. Специалист в данной области может легко осуществить синтез соединений настоящего изобретения из следующих описаний, в соответствии со способами и принципами, рассмотренными выше.

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 5.

В пробирку для микроволновых реакций поместили 2-(бензо[е][1,3]диоксол-5-илокси)уксусную кислоту (195 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (1,0 мл), а затем N-(тиофен-2-илметил)анилин (190 мг, 1,0 ммоль), EDC (230 мг, 1,2 ммоль) и HOBt (270 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) и ДМФ (2,0 мл). Пробирку для микроволновых реакций закрыли и проводили реакцию под микроволновым излучением (реактор Emrys Optimizer) при 100°C в течение 10 минут. Соединение очистили на ВЭЖХ, чистые фракции объединили и концентрировали. Конечное соединение перекристаллизовали из этанола и воды, получив 169 мг (0,46 ммоль, 46%).¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.36 (s, 2Н), 5.00 (s, 2Н), 5.94 (s, 2Н), 6.15 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.90 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.33-7.46 (m, 4H); M+H (368.1).

N-(тиофен-2-илметил)анилин; Пример 5а.

В охлажденную до 0°C круглодонную колбу поместили анилин (3,0 г, 30 ммоль) и тиофен-2-карбальдегид (3,4 г, 30 ммоль) в метаноле и уксусной кислоте (30,0 мл, 10:1), а затем комплекс 2-пиколин-борана (3,2 г, 30 ммоль). Ледяную баню убрали, а колбу присоединили к барботеру, чтобы обеспечить возможность выделения и расширения газа. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть летучих веществ выпарили in vacuo. На охлаждающей бане при 0°C к этому остатку добавили 10% HCl (150 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. При охлаждении добавили около 60 мл 10 М раствора NaOH в воде, чтобы раствор стал щелочным. Водный слой экстрагировали ДХМ (3 раза), промыли насыщенным солевым раствором и высушили над MgSO_4(тв.), и концентрировали. Полученный неочищенный продукт абсорбировали под вакуумом на Florisil при помощи ДХМ (сухая загрузка). Полученную дисперсию очистили колоночной хроматографией (система Biotage; градиент гексан:ЕtOАс 25-100% за 30 CV (30 объемов колонки), 80 г колонка из диоксида кремния Silicycle). Собранные фракции выпарили для получения 5,68 г (29,87 ммоль; 99%) продукта, чистота которого составила более 97%, по данным анализа¹Н-ЯМР.

2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 10.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.98 (р, J=7.4 Hz, 2Н), 2.77 (dt, J=14.6, 7.4 Hz, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.54 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 12.98 (s, 1H); M+H (316.1).

2-(2-гидрокси-4-метилфенокси)-N-(1Н-пиразол-5-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 11.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(2-гидрокси-4-метилфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-5-амина. Выход 10%.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 12.88 (s, 1Н), 9.01 (s, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.45-7.35 (m, 1Н), 6.93-6.90 (m, 2Н), 6.65-6.62 (m, 1Н), 6.60-6.59 (m, 1Н) 6.48-6.45 (m, 1Н), 6.21 (s, 1Н), 4.98 (s, 2Н), 4.56 (s, 2Н), 2.14 (s, 3H); М+Н (344.1).

N-этил-2-(2-гидрокси-4-метилфенокси)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 19.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(2-гидрокси-4-метилфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. Выход 59%.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 9.28 (основной) (s, 1Н), 9.27 (неосновной) (s, 1Н), 7.49 (неосновной) (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1Н), 7.42 (основной) (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.09-7.06 (неосновной) (m, 1H), 7.06-7.05 (основной) (m, 1H), 7.02-7.00 (неосновной) (m, 1H), 6.96-6.94 (основной) (m, 1H), 6.78 (основной) (d, J=8.1Hz, 1H), 6.74 (неосновной) (d, J=8.1Hz, 1H), 6.63-6.62 (m, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 4.80 (неосновной) (s, 2H), 4.79 (основной) (s, 2H), 4.74 (неосновной) (s, 2H), 4.65 (основной) (s, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.11 (основной) (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.01 (неосновной) (t, J=7.2 Hz, 3H); M+H (306.1).

N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 26.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.20 (s, 3H), 4.39 (s, 2Н), 5.00 (s, 2Н), 6.63 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.83 (br s, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.33-7.49 (m, 4H); M+H (338.1).

2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-илокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 29.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-илокси)уксусной кислоты и К-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.16 (tdd, J=5.6, 3.6, 2.2 Hz, 4Н), 4.33 (s, 2Н), 5.00 (s, 2Н), 6.23 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.90 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 4H); M+H (382.1).

2-(3-метоксифенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 31.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(3-метоксифенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 3.69 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.31 (m, 2H), 6.50 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.83 (brs, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 2H), 7.33-7.52 (m, 4H); M+H (354.1).

2-(4-метоксифенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 33.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(4-метоксифенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 3.67 (s, 3H), 4.36 (s, 2Н), 5.00 (s, 2Н), 6.68 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.77-6.85 (m, 3H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.33-7.44 (m, 4H); M+H (354.1).

2-(4-фторфенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 37.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(4-фторфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.43 (s, 2Н), 5.00 (s, 2Н), 6.72-6.87 (m, 3H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.34-7.47 (m, 4H); M+H (342.1).

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 40.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.98-1.14 (m, 3H), 3.22-3.37 (m, 3H), 4.59-4.80 (m, 4Н), 5.96 (s, 2Н), 6.29-6.39 (m, 1Н), 6.59-6.63 (m, 1Н), 6.78-6.81 (m, 1Н), 6.95 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1Н), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 1H); M+H (320.1).

N-этил-2-(3-метоксифенокси)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 42.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(3-метоксифенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.98-1.14 (m, 3H), 3.25-3.36 (m, 2Н), 3.69 (m, 3H), 4.61-4.76 (m, 2Н), 4.80 (br s, 2H), 6.38-6.56 (m, 3H), 6.88-7.22 (m, 3H), 7.37-7.53 (m, 1H); M+H (306.1).

N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(м-толилокси)ацетамид; Пример 46.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(м-толилокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.22 (s, 3H), 4.39 (s, 2Н), 4.99 (s, 2Н), 6.51 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 6.71 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.33-7.52 (m, 4H); M+H (338.1).

N-этил-N-(фуран-3-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 48.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)уксусной кислоты и N-(фуран-3-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.06 (m, 3H), 2.22 (br d, 3H), 3.18-3.32 (m, 2Н), 4.34 (m, 2Н), 4.78 (s, 2Н), 6.3-6.50 (m, 1Н), 6.78 (m, 2Н), 7.07 (br dd, J=8.3, 3.8 Hz, 2H), 7.59 (br d, J=1.4 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H); M+H (266.1).

N-этил-2-(4-метоксифенокси)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 49.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(4-метоксифенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.95-1.14 (m, 3H), 3.24-3.38 (m, 2Н), 3.66-3.68 (m, 3H), 4.61-4.75 (m, 4Н), 6.80-6.84 (m, 4Н), 6.89-7.10 (m, 2Н), 7.33-7.52 (m, 1Н); М+Н (306.1).

N-этил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(о-толилокси)ацетамид; Пример 52.

Это соединение было получено в библиотечном формате. M+H (290.1).

2-(3-фторфенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 53.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(3-фторфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.48 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.75 (td, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.34-7.50 (m, 4H); M+H (342.1).

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-N-этил-N-(фуран-3-илметил)ацетамид; Пример 56.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)уксусной кислоты и N-(фуран-3-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.97-1.13 (m, 3H), 3.27 (m, 2Н), 4.30-4.36 (m, 2Н), 4.74 (br s, 2Н), 5.95 (m, 2Н), 6.28-6.50 (m, 2Н), 6.61 (m, 1Н), 6.79 (m, 1Н), 7.59 (br d, J=1.4 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 1H); M+H (304.1).

N-этил-3-(4-метоксифенил)-N-(тиофен-2-илметил)пропанамид; Пример 57.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-(4-метоксифенил)пропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.96-1.05 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 2Н), 2.71-2.81 (m, 2Н), 3.21-3.31 (m, 2Н), 3.70 (s, 3H), 4.60-4.68 (m, 2Н), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 2Н), 6.90-7.02 (m, 2Н), 7.07-7.20 (m, 2Н), 7.38-7.46 (m, 1Н); M+H (304.1).

N-этил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(м-толилокси)ацетамид; Пример 58.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(м-толилокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.01 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.14 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.25 (неосновной) (s, 3H), 2.26 (основной) (s, 3H), 3.27-3.45 (m, 2Н), 4.65 (основной) (s, 2Н), 4.76 (неосновной) (s, 2Н), 4.81 (s, 2Н), 6.63-6.81 (m, 3H), 6.92-7.20 (m, 3H), 7.55-7.38 (m, 1Н); M+H (290.1).

N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 61.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-2-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.18 (s, 3H), 4.75 (s, 2Н), 5.19 (s, 2Н), 6.58-6.61 (m, 2Н), 6.86-6.89 (m, 2Н), 7.00 (m, 2Н), 7.29 (ddd, J=7.4, 4.9, 0.9 Hz, 1Н), 7.37 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J=8.1, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.44 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H); M+H (339.1).

N-этил-2-(2-гидроксифенокси)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 62.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(2-гидроксифенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. Выход 33%. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 9.31 (s, 1Н), 7.50 (неосновной) (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1Н), 7.42 (основной) (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.11-7.10 (неосновной) (m, 1H), 7.06-7.05 (основной) (m, 1H), 7.03-7.01 (неосновной) (m, 1H), 6.96-6.94 (основной) (m, 1Н), 6.89-6.79 (m, 3H), 6.73-6.69 (m, 1H), 4.85 (неосновной) (s, 2H), 4.84 (major) (s, 2H), 4.76 (неосновной) (s, 2H), 4.66 (основной) (s, 2H), 3.37-3.27 (m, 2H), 1.13 (основной) (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.0 Hz, 3H); M+H (292.1).

2-(4-этилфенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 63.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(4-этилфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.12 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.53 (q, J=1.6 Hz, 2H), 4.39 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.65 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.83 (br s, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.33-7.49 (m, 4H); M+H (352.1).

2-(3,4-диметилфенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 65.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(3,4-диметилфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.36 (br s, 2Н), 5.00 (br s, 2Н), 6.44 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.35-7.47 (m, 4H); M+H (352.1).

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 67.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-2-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.74 (br s, 2Н), 5.20 (br s, 2Н), 5.94 (s, 2Н), 6.16 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.31 (ddd, J=7.4, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78-7.95 (m, 1H), 8.46 (ddd, J=4.8, 1.9, 0.7 Hz, 1H); M+H (369.1).

2-(3-хлорфенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 68.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(3-хлорфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.50 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.74 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (br s, 2H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J=7.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.33-7.51 (m, 4H); M+H (358.1).

N-этил-3-(4-фторфенил)-N-(тиофен-2-илметил)пропанамид; Пример 69.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-(4-фторфенил)пропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.12-0.93 (m, 3H), 2.57-2.70 (m, 2Н), 2.83 (br dd, J=16.5, 8.7 Hz, 2H), 3.22-3.33 (m, 2H), 4.61 (основной) (br s, 2), 4.68 (неосновной) (br s, 12), 6.89-7.02 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.18-7.33 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 1H); M+H (292.1).

2-(2-гидроксифенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 71.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(2-гидроксифенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.39 (br s, 2Н), 5.02 (br s, 2Н), 6.63-6.86 (m, 5Н), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1Н), 7.26 (m, 2H), 7.35-7.46 (m, 4H), 9.15 (s, 1H); M+H (340.1).

N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 73.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-2-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.20 (s, 3H), 4.77 (br s, 2Н), 5.03 (br s, 2Н), 6.61 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.95 (dd, J=5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.25 (br dd, J=2.9, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=7.4, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.81-7.90 (m, 1H), 8.45 (ddd, J=4.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H); M+H (339.1).

N-этил-N-(фуран-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 74.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)уксусной кислоты и N-(фуран-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~1:1.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.91-1.09 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.24-3.34 (m, 2Н), 4.49-4.54 (m, 2Н), 4.76-4.84 (m, 2Н), 6.28-6.39 (m, 1Н), 6.43 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 6.84-6.70 (m, 2H), 7.05 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.56-7.66 (m, 1H); M+H (274.1).

N-этил-N-(тиофен-2-илметил)-3-о-толилпропанамид; Пример 77.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-о-толилпропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.02 (m, 3H), 2.21 (неосновной) (s, 3H) 2.28 (основной) (s, 3H), 2.52-2.65 (m, 2Н), 2.75-2.88 (m, 2Н), 3.23-3.32 (m, 2Н), 4.62 (основной) (s, 2Н), 4.68 (неосновной) (br s, 2Н), 6.89-7.04 (m, 2Н), 7.04-7.20 (m, 4Н), 7.37-7.48 (m, 1Н); М+Н (288.1).

2-(2-фторфенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 78.

Получили таким же образом, как Пример 5, из 2-(2-фторфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.53 (br s, 2Н), 5.00 (br s, 2Н), 6.82-6.95 (m, 4Н), 7.06 (m, 1Н), 7.18 (ddd, J=11.8, 8.0, 1.6 Hz, 1Н), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 4H); M+H (342.1).

N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(о-толилокси)ацетамид; Пример 81.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(о-толилокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.06 (s, 3H), 4.46 (br s, 2Н), 4.99 (br s, 2Н), 6.57 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 4H); M+H (338.1).

N-этил-2-(3-фторфенокси)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 84.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(3-фторфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.01 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.14 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 4.65 (основной) (br s, 2H), 4.76 (неосновной) (br s, 2H), 4.88 (неосновной) (br s, 2H), 4.90 (основной) (br s, 2H), 6.70-6.83 (m, 3H), 6.95 (основной) (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.03 (неосновной) (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1H), 7.05 (основной) (dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (неосновной) (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.42 (основной) (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (неосновной) (dd, J=5.1, 1.1 Hz, 1H); M+H (294.1).

2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)-N-этил-N-(фуран-2-илметил)ацетамид; Пример 86.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)уксусной кислоты и N-(фуран-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~1:1.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.93-1.10 (m, J=56.3, 7.1 Hz, 3H), 3.25-3.34 (m, 2Н), 4.50-4.54 (m, 2Н), 4.75-4.82 (m, 2Н), 5.95 (s, 2Н), 6.30-6.45 (m, 3H), 6.61 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1Н), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57-7.68 (m, 1H); M+H (304.1).

2-(2-хлорфенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 95.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(2-хлорфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.57 (br s, 2Н), 5.00 (br s, 2Н), 6.84 (br s, 2Н), 6.88-6.97 (m, 2Н), 7.21-7.27 (m, 1Н), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 5H); M+H (358.1).

2-(4-изопропилфенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 97.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(4-изопропилфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.15 (d, J=6.9 Hz, 6H), 2.80 (септ, J=6.9 Hz, 1H), 4.39 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 6.66 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (br s, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35-7.47 (m, 4H); M+H (366.1).

N-этил-3-(3-фторфенил)-N-(тиофен-2-илметил)пропанамид; Пример 100.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-(3-фторфенил)пропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.96-1.08 (m, 3H), 2.58-2.73 (m, 2Н), 2.86 (br dd, J=16.4, 8.4 Hz, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 4.60-4.71 (m, 2H), 6.91-7.03 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 1H); M+H (292.1).

N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)пропанамид; Пример 104.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)пропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-2-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 5.00 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.23 (br s, 2H), 6.57-6.64 (m, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.97 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.04 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.65-7.73 (m, 1H), 8.47 (dd, J=5.0, 1.3 Hz, 1H); M+H (353.1).

N-этил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)пропанамид; Пример 107.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)пропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. Данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.95 (неосновной) (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.10 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.36-1.43 (m, 3H), 2.20 (неосновной) (s, 3H), 2.22 (основной) (s, 3H), 3.21 (неосновной) (q, J=7.0 Hz, 2Н), 3.38 (основной) (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.61 (основной) (d, J=15.1 Hz, 1Н), 4.67 (неосновной) (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.78 (основной) (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.86 (неосновной) (d, J=16.4 Hz, 1Н), 5.15 (основной) (q, J=6.4 Hz, 1H), 5.22 (неосновной) (q, J=6.3 Hz, 1H), 6.69 (неосновной) (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.75 (основной) (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.89-7.12 (m, 4H), 7.41 (основной) (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (неосновной) (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H); M+H (353.1).

N-бензил-N-фенил-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 108.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)уксусной кислоты и N-бензиланилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.19 (s, 3H), 4.43 (br s, 2Н), 4.86 (br s, 2Н), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.14-7.40 (m, 10H); M+H (332.1).

N-этил-3-(3-фторфенил)-N-(тиофен-2-илметил)пропанамид; Пример 112.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-(3-фторфенил)пропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. Данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДMCO-d6) δ 1.01 (m, 3H), 2.60-2.74 (m, 2Н), 2.81-2.91 (m, 2Н), 3.23-3.33 (m, 2Н), 4.61 (основной) (br s, 2Н), 4.69 (неосновной) (br s, 2Н), 6.91-7.15 (m, 4Н), 7.24-7.34 (m, 1Н), 7.39 (основной) (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (неосновной) (dd, J=3.8, 2.5 Hz, 1H); M+H (292.1).

N-этил-N-(тиофен-2-илметил)-3-м-толилпропанамид; Пример 113.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-м-толилпропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. Данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.96-1.06 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.56-2.69 (M, 2Н), 2.72-2.86 (m, 2Н), 3.21-3.31 (m, 2Н), 4.61 (основной) (br s, 2Н), 4.67 (неосновной) (br s, 2Н), 6.89-7.06 (m, 5Н), 7.14 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 7.39 (основной) (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (неосновной) (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H); M+H (288.1).

N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)бензофуран-2-карбоксамид; Пример 114.

Получили таким же образом, как пример 5, из бензофуран-2-карбоновой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 5.21 (br s, 2Н), 6.44 (br s, 1Н), 6.87-6.90 (m, 1Н), 6.91 (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1Н), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H); M+H (334.1).

N-(2-этилгексил)-3-(4-гидроксифенил)пропанамид; Пример 118.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-(4-гидроксифенил)пропановой кислоты и 2-этилгексан-1-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.06-1.39 (m, 10Н), 2.30 (dd, J=8.5, 6.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.89-3.01 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J=5.8 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H); M+H (278.2).

N-этил-N-(тиофен-2-илметил)бензофуран-2-карбоксамид; Пример 119.

Получили таким же образом, как пример 5, из бензофуран-2-карбоновой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.23 (br s, 3H), 3.53 (br s, 2Н), 4.84 (br s, 2Н), 7.00 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1Н), 7.14 (br s, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.66 (br dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J=7.8,1.3, 0.7 Hz, 1H); M+H (286.1).

2-(4-цианофенокси)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 120.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(4-цианофенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. Данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.01 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.15 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.30-3.34 (m, 2H), 4.65 (основной) (br s, 2H), 4.76 (неосновной) (br s, 2H), 4.96 (неосновной) (br s, 2H), 4.99 (основной) (br s, 2H), 6.95 (основной) (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.03 (неосновной) (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.06 (основной) (dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (неосновной) (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.45-7.56 (m, 1H); M+H (301.1).

N-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид;

Пример 121.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)уксусной кислоты и 1-метил-N-(тиофен-2-илметил)-1Н-имидазол-2-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 2.24 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.38 (s, 2Н), 5.04 (br s, 2Н), 6.67 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.04 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (br s, 1H), 7.36 (brd, J=5.1 Hz, 1H); M+H (342.1).

3-(3,5-дифторфенил)-N-(2-этилгексил)пропанамид; Пример 125.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-(3,5-дифторфенил)пропановой кислоты и 2-этилгексан-1-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.06-1.32 (m, 10H), 2.40 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.01 (tt, J=9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J=5.6 Hz, 1H); M+H (298.2).

N-этил-3-(4-метоксифенил)-N-(тиофен-2-илметил)пропанамид; Пример 126.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-(4-метоксифенил)пропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. Данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.01 (m, 3H), 2.64 (m, 2Н), 2.75-2.89 (m, 2Н), 3.24-3.33 (m, 2Н), 3.71 (m, 3H), 4.65 (m, 2Н), 6.70-6.84 (m, 3H), 6.91-7.04 (m, 2Н), 7.12-7.22 (m, 1Н), 7.42 (m, 1Н); М+Н (304.1).

(R)-2-(3-хлорфенокси)-N-(3-метилбутан-2-ил)ацетамид; Пример 129.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(3-хлорфенокси)уксусной кислоты и (R)-3-метилбутан-2-амина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.77-0.85 (m, 6Н), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.54-1.73 (m, J=6.7 Hz, 1Н), 3.58-3.73 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 1H), 7.81 (br d, J=8.7 Hz, 1H); M+H (256.1).

N-этил-2-(2-фторфенокси)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 134.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(2-фторфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.97-1.18 (m, 3H), 3.27-3.35 (m, 2Н), 4.71 (m, 2Н), 4.96 (m, 2Н), 6.89-7.14 (m, 5Н), 7.21 (m, 1Н), 7.39-7.54 (m, 1Н); M+H (294.1).

N-(2-этилгексил)-3-м-толилпропанамид; Пример 136.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-м-толилпропановой кислоты и 2-этилгексан-1-амина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09-1.36 (m, 9H), 2.35 (m, 2H), 2.75 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 6.94-7.03 (m, 3H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J=5.7 Hz, 1H); M+H (276.2).

N-(2-этилгексил)-3-(3-фторфенил)пропанамид; Пример 140.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-(3-фторфенил)пропановой кислоты и 2-этилгексан-1-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.05-1.36 (m, 10Н), 2.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.1 Hz, 2H), 6.94-7.10 (m, 3H), 7.23-7.33 (m, 1H), 7.69 (t, J=5.6 Hz, 1H); M+H (280.2).

2-(4-(гидроксиметил)фенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 141.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(4-(гидроксиметил)фенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.29-4.52 (m, 4Н), 5.00 (br s, 2Н), 6.70 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.78-6.87 (m, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.14-7.24 (dd, J=13.9, 8.7 Hz, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.34-7.48 (m, 4H); M+H (354.1).

N-циклогексил-N-фенил-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 146.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)уксусной кислоты и N-циклогексиланилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.03-0.78 (m, 3H), 1.28 (m, 2Н), 1.50 (d, J=12.5 Hz, 1Н), 1.72 (dd, J=35.6, 12.4 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.36 (t, J=12.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.52-7.40 (m, 3H); M+H (324.2).

N-(2-этилгексил)-3-фенилпропанамид; Пример 147.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-фенилпропановой кислоты и 2-этилгексан-1-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.77 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.35-1.05 (m, 9H), 2.35 (m, 2H), 2.78 (t, J=1.1 Hz, 2H), 3.01-2.87 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 5H), 7.66 (t, J=5.1 Hz, 1H); M+H (261.2).

2-(6-метил-4-оксо-4Н-хромен-2-илокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 149.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(6-метил-4-оксо-4Н-хромен-2-илокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.33 (s, 3H), 5.21 (s, 2Н), 6.46 (s, 1Н), 6.91 (m, 2Н), 7.09 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.44 (dd, J=3.9, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H); M+H (406.1).

N-этил-3-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)пропанамид; Пример 150.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6):¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.05 (m, 3H), 3.00-2.79 (m, 4Н), 3.29-3.43 (m, 2Н), 4.69 (d, J=75.4 Hz, 2Н), 7.13-6.80 (m, 2Н), 7.56-7.25 (m, 3H), 7.80-7.70 (m, 1Н), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1Н), 12.19 (s, 1H); M+H (342.1).

2-(4-гидроксифенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 152.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(4-гидроксифенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.29 (s, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 6.64-6.49 (m, 4Н), 6.82 (br s, 1Н), 6.88 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 8.91 (s, 1H); M+H (340.1).

2-(4-цианофенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 153.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(4-цианофенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.57 (s, 2Н), 4.98 (s, 2Н), 6.82 (s, 1Н), 6.97-6.87 (m, 3H), 7.28 (d, J=7.0 Hz, 2Н), 7.47-7.34 (m, 4Н), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 2Н); М+Н (349.1).

N-(2-этилгексил)-3-(тиофен-2-ил)пропанамид; Пример 155.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-(тиофен-2-ил)пропановой кислоты и 2-этилгексан-1-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.35-1.09 (m, ЮН), 2.40 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.02-2.90 (m, 4H), 6.81 (m, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.27 (dt, J=5.1, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (br t, J=5.5 Hz, 1H); M+H (268.2).

N-пропил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 156.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)пропан-1-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.89-0.75 (m, 3H), 1.53-1.31 (m, 2Н), 2.17 (s, 3H), 3.66-3.52 (m, 2Н), 4.30 (br s, 2Н), 6.58 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.51-7.35 (m, 5H); M+H (304.1).

N-(пиридин-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)-3-п-толилпропанамид; Пример 158.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-п-толилпропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)пиридин-2-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.20 (s, 3H), 2.50 (m, 2Н), 2.75 (t, J=1.1 Hz, 2Н), 5.13 (br s, 2H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.85 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.98 (m 4H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.35 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 8.46 (ddd, J=4.8, 2.0, 0.8 Hz, 1H); M+H (337.1).

N-(2-этилгексил)-3-(3-метоксифенил)пропанамид; Пример 160.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-(3-метоксифенил)пропановой кислоты и 2-этилгексан-1-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.77 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.83 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.34-1.07 (m, 10Н), 2.35 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.79-6.68 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.66 (t, J=5.7 Hz, 1H); M+H (292.2).

2-(бензилокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 161.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(бензилокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)анилина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 3.84 (br s, 2Н), 4.41 (br s, 2Н), 4.97 (br s, 2H), 6.80 (dd, J=3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.38-7.19 (m, 8H), 7.40 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H); M+H (338.1).

N-изопропил-N-фенил-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 164.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)уксусной кислоты и N-изопропиланилина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.97 (t, J=6.3 Hz, 6Н), 2.17 (s, 3H), 4.13 (s, 2Н), 4.76 (m, 1Н), 6.58 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J-6.6 Hz, 2H), 7.57-7.39 (m, 3H); M+H (284.2).

N-фенил-N-(пиридин-4-илметил)-2-(п-толилокси)ацетамид; Пример 167.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(п-толилокси)уксусной кислоты и N-(пиридин-4-илметил)анилина.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.19 (s, 3H), 4.49 (br s, 2Н), 4.88 (br s, 2Н), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.46-7.29 (m, 5H), 8.46 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 2H); M+H (333.2).

N-этил-2-метил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(п-толилокси)пропанамид; Пример 170.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-метил-2-(п-толилокси)пропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.89 (m, 3H), 1.62-1.42 (m, 6Н), 2.20 (m, 3H), 3.20 (неосновной) (q, J=6.9 Hz, 2Н), 3.63 (основной) (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.63 (основной) (s, 2Н), 5.04 (неосновной) (s, 2Н), 6.62 (основной) (d, J=8.5 Hz, 2Н), 6.74 (неосновной) (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11-6.87 (m, 4H), 7.40 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H); M+H (318.1).

2-(2-гидрокси-4-метилфенокси)-N-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 182.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(2-гидрокси-4-метилфенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиразол-4-амина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6): δ 2.15 (s, 3H), 4.47 (s, 2Н), 4.88 (br s, 2Н), 6.47 (ddd, J=8.1, 2.1, 0.6 Hz, 1Н), 6.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.88 (br dd, J=3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 9.10 (brs, 1H), 13.00 (brs, 1H); M+H (344.1).

2-(2-гидрокси-4-метилфенокси)уксусная кислота; Пример 182a.

К перемешивающемуся при 0°C раствору этил 2-(2-гидрокси-4-метилфенокси)ацетата (1,20 г, 5,82 ммоль) в метаноле (10,0 мл) и воде (6,0 мл) добавили 10,0 М раствор NaOH (3,0 мл; 30,0 ммоль). Затем ледяную баню убрали, а реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры при перемешивании до завершения реакции. Смесь вылили в перемешивающуюся смесь воды (20,0 мл) и 6,0 М HCl (6,0 мл) и собрали продукт фильтрацией, и высушили под вакуумом, получив 692 мг 2-(2-гидрокси-4-метилфенокси)уксусной кислоты в виде твердого белого вещества с выходом 70%.

Этил-2-(2-гидрокси-4-метилфенокси)ацетат; Пример 182b.

К перемешивающемуся при 0°C раствору этил 2-(2-метокси-4-метилфенокси)ацетата (2,73 г, 12,17 ммоль) в ДХМ (25,0 мл) по каплям добавили 1,0 М раствор ВВг3 в ДХМ (18,27 ммоль, 18,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем охладили до -78°C и погасили водой. После нагревания до комнатной температуры раствор три раза экстрагировали EtOAc, а объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, затем высушили при помощи Na₂SO₄. Полученный органический слой концентрировали на ротационном испарителе, а затем абсорбировали на Florisil при помощи небольшого количества EtOAc, и все летучие вещества выпарили на ротационном испарителе. Полученный порошок загрузили на хроматографическую колонку и очистили градиентом гексана/этилацетата (система Biotage). После выпаривания растворителя из заданных фракций выделили 1,623 г этил 2-(2-гидрокси-4-метилфенокси)ацетата с выходом 71%.

(Е)-N-этил-3-(4-метоксифенил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 188.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(4-метоксифенил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.03-1.11 (m, 3H), 3.34-3.60 (m, 2Н), 3.77 (s, 3H), 4.70 (основной) (s, 2Н), 4.93 (неосновной) (s, 2Н), 6.85-7.23 (m, 5Н), 7.33-7.57 (m, 2Н), 7.60-7.68 (m, 2Н); М+Н (302.1).

(Е)-N-этил-N-(фуран-3-илметил)-3-п-толилакриламид; Пример 189.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-п-толилакриловой кислоты и N-(фуран-3-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~1,5:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.02-1.12 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.37 (неосновной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 3.47 (основной) (br q, J=6.8 Hz, 2H), 4.38 (основной) (s, 2H), 4.55 (неосновной) (s, 2H), 6.39 (br s, 1H), 6.97-7.27 (m, 3H), 7.37-7.75 (m, 5H); M+H (270.1).

(Е)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)-3-о-толилакриламид; Пример 191.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-о-толилакриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹H-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~1,5:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.01-1.21 (m, 3H), 2.36-2.40 (m, 3H), 3.42 (неосновной) (br q, J=6.9 Hz, 2Н) 3.54 (основной) (br q, J=6.9 Hz, 2H), 4.73 (основной) (br s, 2H), 4.96 (неосновной) (br s, 2H), 6.89-7.16 (m, 3H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.40-7.46 (m 1H), 7.65-7.89 (m, 2H); M+H (286.1).

(Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-этил-N-(фуран-3-илметил)акриламид; Пример 193.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)акриловой кислоты и N-(фуран-3-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~1,5:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.02-1.13 (m, 3H), 3.37 (неосновной) (br q, J=6.9 Hz, 1Н), 3.48 (основной) (br q, J=6.9 Hz, 1H), 4.38 (основной) (br s, 1H), 4.56 (неосновной) (br s, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.40 (br s, 1H), 6.91-7.17 (m, 3H), 7.37-7.53 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H); M+H (300.1).

(Е)-3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)акриламид;

Пример 194.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.03-1.14 (m, 3H), 3.20 (br t, J=9.2 Hz, 2H), 3.39 (неосновной) (br q, J=6.9 Hz, 2H), 3.51 (основной) (br q, J=6.9 Hz, 2H), 4.57 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.71 (основной) (br s, 2H), 4.94 (неосновной) (br s, 2H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88-7.02 (m, 2H), 7.06 (br s, 1H), 7.34-7.56 (m, 3H), 7.61-7.72 (m, 1H); M+H (314.1).

(Е)-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)акриламид;

Пример 198.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.00 (неосновной) (br t, J=7.0 Hz, 1Н), 1.12 (основной) (br t, J=7.1 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 4.18 (m, 4H), 4.63 (основной) (br s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 4.74 (неосновной) (br s, 2H), 6.31-6.50 (m, 2H), 6.71-6.77 (m, 1H), 6.89-7.15 (m, 2H), 7.42 (основной) (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (неосновной) (d, J=4.1 Hz, 1H); M+H (330.1).

N-этил-5-метил-N-(тиофен-2-илметил)бензофуран-2-карбоксамид; Пример 202.

Получили таким же образом, как пример 5, из 5-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.22 (br s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.53 (br s, 2Н), 4.83 (br s, 2Н), 6.99 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.47 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H); M+H (300.1).

N-этил-N-(тиофен-2-илметил)-3-п-толилпропанамид; Пример 206.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-п-толилпропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.96-1.05 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 2Н), 2.71-2.88 (m, 2Н), 3.23-3.32 (m, 2Н), 4.61 (основной) (br s, 2Н), 4.67 (неосновной) (br s, 2Н), 6.90-7.02 (m, 2Н), 7.03-7.16 (m, 4Н), 7.39 (основной) (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1Н), 7.44 (неосновной) (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H); M+H (288.1).

(Е)-N-этил-3-(4-фторфенил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 207.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(4-фторфенил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d₆) δ 1.04-1.14 (m, 3H), 3.41 (неосновной) (br q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (основной) (br q, J=7.1 Hz, 2H), 4.73 (основной) (br s, 2H), 4.97 (неосновной) (br s, 2H), 6.90-7.02 (m, 1H), 7.03-7.31 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.71-7.86 (m, 2H); M+H (290.1).

(Е)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-N-этил-N-(фуран-3-илметил)акриламид; Пример 208.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)акриловой кислоты и N-(фуран-3-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.03-1.14 (m, 3H), 2.02 (р, J=7.5 Hz, 2Н), 2.86 (m, 4Н), 3.38 (неосновной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 3.49 (основной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 4.39 (основной) (br s, 2H), 4.57 (неосновной) (br s, 2H), 6.40 (dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.05 (основной) (d, J=15.3 Hz, 1Н), 7.15 (неосновной) (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35-7.69 (m, 5H); M+H (296.2).

(Е)-N-этил-3-(5-метилтиофен-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 209.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(5-метилтиофен-2-ил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~1,5:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.03-1.12 (m, 3H), 2.46 (br s, 3H), 3.35-3.52 (m, 2Н), 4.71 (основной) (br s, 2Н), 4.87 (неосновной) (br s, 2Н), 6.62 (основной) (d, J=15.1 Hz, 1Н), 6.75 (неосновной) (d, J=14.9 Hz, 1H), 6.82 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 6.90-7.12 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.56-7.67 (m, 1H); M+H (292.1).

(E)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-этил-N-(фуран-2-илметил)акриламид; Пример 210.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)акриловой кислоты и N-(фуран-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~1:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.10-0.94 (m, 3H), 3.38 (br q, J=6.5 Hz, 1H), 3.52 (br q, J=6.8 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.30-6.42 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=15.3 Hz, 0.5H), 7.11-7.20 (m, 1.5H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.60 (br d, J=13.6 Hz, 1H); M+H (300.1).

(Е)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)акриламид;

Пример 211.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.03-1.14 (m, 3H), 2.02 (р, J=7.4 Hz, 2Н), 2.87 (m, 4Н), 3.40 (неосновной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 3.52 (основной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 4.72 (основной) (br s, 2H), 4.95 (неосновной) (br s, 2H), 6.93-7.01 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.35-7.69 (m, 4H); M+H (312.1).

N-этил-5-метокси-N-(тиофен-2-илметил)бензофуран-2-карбоксамид; Пример 213.

Получили таким же образом, как пример 5, из 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) 1.22 (br s, 3H), 3.53 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.83 (br s, 2H), 6.99 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.47 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 7.56 (br d, J=9.0 Hz, 1H); M+H (316.1).

(Е)-N-этил-3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид;

Пример 214.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.03-1.14 (m, 3H), 3.40 (неосновной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 3.50 (основной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.71 (основной) (br s, 2H), 4.92 (неосновной) (br s, 2H), 6.76-7.25 (m, 6H), 7.32-7.54 (m, 2H), 9.06 (s, 1H); M+H (318.1).

(Е)-N-этил-N-(фуран-2-илметил)-3-п-толилакриламид; Пример 215.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-п-тол ил акриловой кислоты и N-(фуран-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~1:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.99-1.09 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.39 (q, J=6.9 Hz, 1Н), 3.52 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 6.43-6.29 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 0.5H), 7.20-7.25 (m, 2.5H), 7.43-7.56 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 3H); M+H (270.1).

(Е)-N-этил-3-(2-фторфенил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 216.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(2-фторфенил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.05-1.15 (m, 3H), 3.42 (неосновной) (br q, J=7.2 Hz, 2H), 3.53 (основной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 4.74 (основной) (br s, 2H), 4.96 (неосновной) (br s, 2H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.15-7.37 (m, 3H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.84-7.96 (m, 1H); M+H (290.1).

(Е)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)-3-м-толилакриламид; Пример 219.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-м-толилакриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.04-1.15 (m, 3H), 2.33 (br s, 3H), 3.41 (неосновной) (br q, J=7.1 Hz, 2H), 3.53 (основной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 4.73 (основной) (br s, 2H), 4.96 (неосновной) (br s, 2H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.05-7.33 (m, 4H), 7.38-7.58 (m, 4H); M+H (286.1).

(Е)-N-этил-3-(3-метоксифенил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 221.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(3-метоксифенил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.04-1.14 (m, 3H), 3.41 (неосновной) (br q, J=6.8 Hz, 2H), 3.54 (основной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 3.77-3.80 (m, 3H), 4.73 (основной) (br s, 2H), 4.97 (неосновной) (br s, 2H), 6.90-7.03 (m, 2H), 7.06-7.19 (m, 2H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 1H); M+H (302.1).

(Е)-3-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-Котил-N-(тиофен-2-илметил)акриламид;

Пример 222.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.06 (неосновной) (br t, J=7.0 Hz, 3H), 1.11 (основной) (br t, J=7.0 Hz, 3H), 3.40 (неосновной) (br q, J=6.8 Hz, 2H), 3.53 (основной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 4.73 (основной) (br s, 2H), 4.97 (неосновной) (br s, 2H), 6.92-7.03 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.16 (основной) (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.33 (неосновной) (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.37-7.63 (m, 4H),7.95 (br d, J=17.3 Hz, 1H); M+H (352.1).

(Е)-N-этил-3-(3-фторфенил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 224.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(3-фторфенил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.06 (неосновной) (br t, J=7.1 Hz, 3H), 1.12 (основной) (br t, J=7.1 Hz, 3H), 3.41 (неосновной) (br q, J=6.8 Hz, 2H), 3.54 (основной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 4.73 (основной) (br s, 2H), 4.98 (неосновной) (br s, 2H), 6.94-7.03 (m, 1H), 7.08 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 1.6H), 7.34-7.49 (m, 2.4H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.62-7.72 (m, 1H); M+H (290.1).

(Е)-N-этил-3-(5-метилфуран-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 225.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(5-метилфуран-2-ил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.98-1.23 (m, 3H), 2.30 (неосновной) (br s, 3H), 2.33 (основной) (br s, 3H), 3.36-3.51 (m, 2Н), 4.71 (основной) (br s, 2Н), 4.86 (неосновной) (br s, 2H), 6.23 (br s, 1H), 6.62-6.80 (m, 2H), 6.94-7.08 (m, 2H), 7.28-7.45 (m, 2H); M+H (276.1).

(Е)-3-(4-цианофенил)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 226.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(4-цианофенил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.09 (m, 3H), 3.41 (неосновной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 3.55 (основной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 4.74 (основной) (br s, 2H), 4.99 (неосновной) (br s, 2H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.24-7.52 (m, 2H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.85-7.97 (m, 4H); M+H (297.1).

(Е)-N-этил-3-(тиофен-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 227.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(тиофен-2-ил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.01-1.17 (m, 3H), 3.37-3.53 (m, 2Н), 4.72 (основной) (br s, 2Н), 4.90 (неосновной) (br s, 2Н), 6.79 (основной) (d, J=15.2 Hz, 0.6Н), 6.88-7.02 (m, 1.4Н), 7.06-7.14 (m, 2Н), 7.39-7.53 (m, 2Н), 7.60-7.77 (m, 2Н); M+H (278.1).

(Е)-3-(2-цианофенил)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 228.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(2-цианофенил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.05-1.16 (m, 3H), 3.43 (неосновной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 3.56 (основной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 4.75 (основной) (br s, 2H), 5.00 (неосновной) (br s, 2H), 6.90-7.04 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.34-7.62 (m, 3H), 7.72-7.84 (m, 2H), 7.91 (brd, J=7.8 Hz, 1H), 8.11-8.19 (m, 1H); M+H (297.1).

(Е)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-N-этил-N-(фуран-2-илметил)акриламид; Пример 231.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)акриловой кислоты и N-(фуран-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~1:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.98-1.12 (m, 3H), 2.02 (р, J=7.4 Hz, 2Н), 2.87 (m, 4Н), 3.38 (br q, J=6.8 Hz, 1H), 3.53 (br q, J=6.8 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 6.30-6.42 (m, 2H), 7.06 (d, J=15.3 Hz, 0.5H), 7.20-7.29 (m, 1.5H), 7.42 (br s, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H); M+H (296.2).

3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)пропанамид; Пример 234.

Получили таким же образом, как пример 5, из 3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)пропановой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 0.95-1.08 (m, 3H), 1.93-2.02 (m, 2Н), 2.55-2.66 (m, 2Н), 2.73-2.83 (m, 6Н), 3.22-3.32 (m, 2Н), 4.61 (основной) (br s, 2Н), 4.67 (неосновной) (br s, 2H), 6.90-7.14 (m, 5H), 7.39 (основной) (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (неосновной) (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H); M+H (314.2).

(Е)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)-3-(тиофен-3-ил)акриламид; Пример 245.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(тиофен-3-ил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.01-1.11 (m, 3H), 3.38 (неосновной) (br q, J=6.7 Hz, 2H), 3.49 (основной) (br q, J=6.7 Hz, 2H), 4.70 (основной) (br s, 2H), 4.92 (неосновной) (br s, 2H), 6.91-7.13 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 3H), 7.84-7.89 (m, 1H); M+H (278.1).

(Е)-3-(3-цианофенил)-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 246.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(3-цианофенил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.06 (неосновной) (br t, J=7.1 Hz, 3H), 1.13 (основной) (br t, J=7.0 Hz, 3H), 3.40 (неосновной) (br q, J=6.9 Hz, 2H), 3.56 (основной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 4.74 (основной) (br s, 2H), 5.00 (неосновной) (br s, 2H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.31 (основной) (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.53 (неосновной) (d, J=19.1 Hz, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.83 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.03 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 8.33 (br d, J=12 J Hz, 1H); M+H (297.1).

(Е)-N-этил-3-(4-гидроксифенил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 247.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(4-гидроксифенил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.00-1.18 (m, 3H), 3.40 (неосновной) (br q, J=1.3 Hz, 2H), 3.50 (основной) (br q, J=1.3 Hz, 2H), 4.71 (основной) (br s, 2H), 4.92 (неосновной) (br s, 2H), 6.78 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83-7.04 (m, 2H), 7.06 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 7.39-7.57 (m, 4H), 9.85 (s, 1H); M+H (288.1).

(Е)-N-этил-3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 248.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.10 (br s, 3H), 3.46 (br s, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.71 (основной) (br s, 1H), 4.89 (неосновной) (br s, 1H), 6.07 (br s, 1H), 6.71 (br d, J=17.0 Hz, 2H), 6.91-7.07 (m, 3H), 7.40-7.55 (m, 2H); M+H (275.1).

(Е)-N-этил-3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 250.

Получили таким же образом, как пример 5, из 2-(4-цианофенокси)уксусной кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.01 (неосновной) (br t, J=7.1 Hz, 1H), 1.15 (основной) (br t, J=7.1 Hz, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H), 4.64 (основной) (br s, 2H), 4.76 (неосновной) (br s, 2H), 5.01 (неосновной) (br s, 2H), 5.03 (основной) (br s, 2H), 6.89-7.16 (m, 4H), 7.42 (основной) (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (неосновной) (dd, J=5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.73-7.83 (m, 2H); M+H (301.1).

(Е)-N-этил-3-(2-метоксифенил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 251.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(2-метоксифенил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.03-1.15 (m, 3H), 3.42 (неосновной) (br q, J=6.9 Hz, 2H), 3.51 (основной) (br q, J=6.7 Hz, 2H), 3.84 (неосновной) (br s, 3H), 3.86 (основной) (br s, 3H), 4.72 (основной) (br s, 2H), 4.92 (неосновной) (br s, 2H), 6.90-7.02 (m, 2H), 7.03-7.26 (m, 3H), 7.32-7.48 (m, 2H), 7.67-7.94 (m, 2H); M+H (302.1).

(Е)-N-этил-3-(3-гидроксифенил)-N-(тиофен-2-илметил)акриламид; Пример 252.

Получили таким же образом, как пример 5, из (Е)-3-(3-гидроксифенил)акриловой кислоты и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.04-1.14 (m, 3H), 3.41 (неосновной) (br q, J=7.0 Hz, 2H), 3.52 (главный) (br q, J=7.2 Hz, 2H), 4.72 (главный) (br s, 2H), 4.94 (неосновной) (br s, 2H), 6.79 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.93-7.25 (m, 6H), 7.37-7.54 (m, 2H), 9.55 (br s, 1H); M+H (288.1).

Пример 253.

Получили таким же образом, как пример 5, из и N-(тиофен-2-илметил)этанамина. При комнатной температуре данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6); M+H (2.1).¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 1.01 (dt, J=18.8, 7.1 Hz, 3H), 2.71 (dt, J=17.8, 7.5 Hz, 2H), 2.93 (q, J=7.8 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 7.02-6.91 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2H).

Схема 3

2-(3-цианофенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 44.

В пробирку для микроволновых реакций поместили 3-гидроксибензонитрил (60 мг, 0,50 ммоль) в ДМФ (1,0 мл), затем K₂CO₃ (140 мг, 1,0 ммоль) и 2-бром-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид (150 мг, 0,5 ммоль) в ДМФ (4,0 мл). Пробирку для микроволновых реакций закрыли и проводили реакцию под микроволновым излучением (реактор Emrys Optimizer) при 120°C в течение 10 минут. Соединение очистили на ВЭЖХ, чистые фракции объединили и концентрировали, получив 101 мг (0,29 ммоль, 58%).¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.57 (s, 2Н), 5.00 (s, 2Н), 6.84 (br s, 1Н), 6.91 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.34-7.52 (m, 6H); M+H (349.1).

2-бром-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 44a.

К перемешивающейся при 0°C суспензии N-(тиофен-2-илметил)анилина (3,51 г, 18,53 ммоль) и бикарбоната натрия (1,71 г, 20,38 ммоль) в диметилформамиде (15,0 мл) добавили бромацетилхлорид (1,54 мл, 18,53 ммоль). Ледяную баню убрали, а колбу присоединили к барботеру, чтобы обеспечить возможность выделения и расширения газа. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Большую часть летучих веществ выпарили in vacuo, затем остаток поглотили дихлорметаном и промыли сначала водой, а затем насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой высушили над MgSO_4(тв.) и концентрировали. Полученный неочищенный продукт абсорбировали под вакуумом на Florisil при помощи ДХМ (сухая загрузка). Полученную дисперсию очистили колоночной хроматографией (система Biotage, градиент гексаны: EtOAc, 1-20% за 30 CV (30 объемов колонки), 40 г колонка с диоксидом кремния Silicycle). Собранные фракции выпарили для получения 4,51 г 2-бром-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида (14,55 ммоль; 78%), чистота которого составила более 97%, по данным анализа¹Н-ЯМР.

N-этил-2-(2-гидрокси-5-метилфенокси)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 27.

Получили таким же образом, как пример 44, из 2-бром-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида и 4-метилбензол-1,2-диола. Выход 10%. Данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 9.06 (основной) (s, 1Н), 9.04 (неосновной), (s, 1Н), 7.51 (неосновной) (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1Н), 7.43 (основной) (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.11-7.01 (неосновной) (m, 1H), 7.06-7.05 (основной) (m, 1H), 7.03-7.01 (неосновной) (m, 1H), 6.96-6.94 (основной) (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 3H), 4.83 (неосновной) (s, 2H), 4.82 (основной) (s, 2H), 4.76 (неосновной) (s, 2H), 4.66 (основной) (s, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.16 (основной) (s, 3H), 2.14 (неосновной) (s, 3H), 1.12 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H) 1.02 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3H); M+H (306.1).

N-этил-2-(3-фтор-4-метилфенокси)-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 32.

Получили таким же образом, как пример 44, из 2-бром-N-этил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида и 3-фтор-4-метилфенола. Выход 31%. Данные¹Н-ЯМР показали смесь ротамеров в соотношении ~2:1:¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 1.00 (неосновной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.13 (основной) (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.14 (br s, 3H), 3.22-3.40 (m, 2H), 4.64 (основной) (s, 2H), 4.75 (неосновной) (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 6.61-6.80 (m, 2H), 6.87-7.20 (m, 3H), 7.42 (основной) (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (неосновной) (d, J=4.0 Hz, 1H); M+H (308.1).

2-(3-фтор-4-метилфенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 55.

Получили таким же образом, как пример 44, из 2-бром-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида и 3-фтор-4-метилфенола.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.11 (d, J=1.6 Hz, 3H), 4.42 (br s, 2H), 4.98 (br s, 2H), 6.52 (dd, J=26.4, 10.2 Hz, 2H), 6.81 (br s, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 4H); M+H (356.1).

2-(4-фтор-3-метилфенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 64.

Получили таким же образом, как пример 44, из 2-бром-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида и 4-фтор-3-метилфенола.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.14 (d, J=1.8 Hz, 3H), 4.38 (br s, 2Н), 4.98 (br s, 2H), 6.54 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.48-7.32 (m, 4H); M+H (356.1).

2-(5-метилпиридин-2-илокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 75.

Получили таким же образом, как пример 44, из 2-бром-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида и 5-метилпиридин-2-ола.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.17 (s, 3H), 4.57 (br s, 2Н), 4.96 (br s, 2Н), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 4H), 7.50 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H); M+H (339.1).

2-(3-фтор-4-метоксифенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 76.

Получили таким же образом, как пример 44, из 2-бром-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида и 3-фтор-4-метоксифенола.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 3.74 (s, 3H), 4.39 (br s, 2Н), 4.98 (br s, 2Н), 6.50 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.69 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 4H); M+H (372.1).

2-(6-метилпиридин-2-илокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 83.

Получили таким же образом, как пример 44, из 2-бром-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида и 6-метилпиридин-2-ола.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.29 (s, 3H), 4.55 (br s, 2Н), 4.96 (br s, 2Н), 6.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.47-7.34 (m, 4H), 7.55 (dd, J=8.2, 7.3 Hz, 1H); M+H (339.1).

2-(6-метилпиридин-3-илокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 90.

Получили таким же образом, как пример 44, из 2-бром-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида и 6-метилпиридин-3-ола.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 2.25 (s, 3H), 4.59 (br s, 2Н), 4.95 (br s, 2Н), 6.63 (br s, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.88 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 4H), 7.91 (d, J=5.2 Hz, 1H); M+H (339.1).

N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамид; Пример 130.

Получили таким же образом, как пример 44, из 2-бром-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида и 4-(трифторметил)фенола.¹H ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.55 (s, 2Н), 4.98 (br s, 2Н), 6.82 (br s, 1Н), 6.89 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.28 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.60 (br d, J=8.6 Hz, 2H); M+H (392.1).

N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)-2-(тиофен-2-илокси)ацетамид; Пример 145.

Получили таким же образом, как пример 44, из 2-бром-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида и тиофен-2-ола.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 4.43 (br s, 2Н), 4.99 (br s, 2H), 6.13 (br s, 1H), 6.65 (dd, J=5.7, 3.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=5.8, 1.5 Hz, 1H), 6.81 (brs, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.44 -7.33 (m, 4H); M+H (330.1).

2-(4-аллил-2-метоксифенокси)-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамид; Пример 154.

Получили таким же образом, как пример 44, из 2-бром-N-фенил-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида и 4-аллил-2-метоксифенола.¹Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6) δ 3.25 (m, 2Н), 3.68 (s, 3H), 4.43-4.26 (m, 2Н), 5.08-4.96 (m, 4Н), 5.90 (m, 1Н), 6.59 (br s, 2Н), 6.74 (br s, 1Н), 6.81 (br s, 1H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 4H); M+H (394.1).

Патенты и публикации, перечисленные здесь, описывают общие специальные знания и включены сюда путем ссылки в полном объеме для всех целей и в той же степени, как если бы каждый из них специально и отдельно был включен путем ссылки. При возникновении несоответствия между цитируемой ссылкой и настоящим описанием следует руководствоваться настоящим описанием. При описании вариантов воплощения настоящего изобретения для ясности используется специальная терминология. Однако, настоящее изобретение не ограничивается выбранной специальной терминологией. Ничто в настоящем описании не следует толковать как ограничение настоящего изобретения. Все представленные примеры являются иллюстративными и неограничивающими. Описанные выше варианты воплощения могут быть модифицированы или изменены без отклонения от настоящего изобретения, что является понятным специалистам в данной области техники в свете представленных выше указаний.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим структурную Формулу (II) и структурную Формулу (III) или к их солям, к композициям для индуцирования холодящего эффекта, содержащим соединение, имеющее структурную Формулу (I), Формулу (II) и Формулу (III), или его соли, к способу модулирования агонистической активности меластатинового канала транзиторного рецепторного потенциала 8 (TRPM8) и к способу индуцирования холодящего ощущения у человека или животного (варианты). 8 н. и 19 з.п. ф-лы, 10 табл., 253 пр.

Формула

1. Композиция для индуцирования холодящего эффекта, содержащая соединение, имеющее структурную Формулу (I):

или его соль, где

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, ОН, CN, С₂-С₆алкенилом, C₁-С₆алкокси или CF₃; С₃-С₇циклоалкил; пяти- или шестичленный гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный низшим алкилом; бензодиоксолил, необязательно замещенный галогеном; 2,3-дигидро-1Н-инденил; бензофуранил, замещенный низшим алкилом; 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил; 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинил; 4-оксо-4Н-хромен-2-ил, замещенный низшим алкилом;

Х¹-Х² является О-CR^2aR^2b, CHR³-CHR⁴ или CR⁵=CR⁶;

R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵ и R⁶, независимо, являются водородом или низшим алкилом;

hAr является пятичленным гетероарилом, необязательно замещенным низшим алкилом или галогеном, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R¹ представляет собой оксазолил; пиридинил; тиазолил; пиримидинил; или пиразолил, необязательно замещенный низшим алкилом или CH₂CN.

2. Композиция по п. 1, где R^2b, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются водородом.

3. Композиция по п. 1, где hAr является пирролилом, фуранилом, тиенилом, пиразолилом, триазолилом, оксазолилом, тиазолилом, изоксазолилом или изотиазолилом, каждый из которых является необязательно замещенным низшим алкилом или галогеном.

4. Композиция по п. 1, где R¹ представляет собой пиразолил, необязательно замещенный низшим алкилом или CH₂CN.

5. Композиция по п. 1, где Х¹-Х² является О-СН₂, О-СН(СН₃) или О-СН(СН₂СН₃).

6. Композиция по п. 1, где Х¹-Х² является СН₂-СН₂ или СН=СН.

7. Соединение, которое имеет структурную Формулу (II):

где

Y является кислородом или серой;

Z является азотом или CR;

R является водородом или низшим алкилом;

X¹-X² является О-CR^2aR^2b или CR⁵=CR⁶;

R^2a, R^2b, R⁵ и R⁶, независимо, являются водородом или низшим алкилом;

R¹ представляет собой оксазолил; тиазолил; или пиразолил, необязательно замещенный низшим алкилом или CH₂CN;

n равен 0, 1, 2 или 3; и

каждый R² представляет собой низший алкил или галоген.

8. Соединение, которое имеет структурную Формулу (III):

где

Х¹-Х² является О-CR^2aR^2b, CHR³-CHR⁴ или CR⁵=CR⁶;

R^2a, R^2b, R³, R⁴, R⁵ и R⁶, независимо, являются водородом или низшим алкилом;

Z¹ и Z², независимо, являются азотом или СН, при условии, что Z¹ и Z² не являются одновременно азотом; и

9. Соединение по п. 8, где Х¹-Х² является О-CR^2aR^2b, СН₂-СН₂ или СН=СН.

10. Соединение по п. 9, где Ar является фенилом, необязательно замещенным низшим алкилом или C₁-С₆алкокси.

11. Соединение по п. 8, где Х¹-Х² является O-CR^2aR^2b.

12. Соединение по любому из пп. 8-10, где R¹ представляет собой пиразолил, необязательно замещенный низшим алкилом или CH₂CN.

13. Соединение по п. 8, где R^2a и R^2b являются водородом.

14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

или его соль.

15. Композиция для индуцирования холодящего эффекта, включающая соединение по любому из пп. 7-13 или его соль, и по меньшей мере один носитель.

16. Композиция по п. 15, где композиция является пригодной для проглатывания композицией или композицией для личной гигиены.

17. Композиция по п. 16, где пригодной для проглатывания композицией является пища или напиток.

18. Композиция по п. 15, где композиция представлена в форме твердого, полутвердого вещества, пластыря, раствора, суспензии, лосьона, крема, пены, геля, пасты, эмульсии или их комбинации.

19. Композиция по п. 15, где соединение по любому из пп. 7-13 содержится в композиции в концентрации, находящейся в диапазоне от около 0,0001 м.д. до 100000 м.д.

20. Композиция по п. 19, где соединение по любому из пп. 7-13 содержится в композиции в концентрации, находящейся в диапазоне от около 1 м.д. до 500 м.д.

21. Композиция по п. 15, где композиция является компонентом текстильного продукта или упаковочного материала.

22. Композиция по п. 15, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере один адьювант.

23. Композиция по п. 15, где композиция предназначена для потребления или использования человеком или животным.

24. Способ модулирования агонистической активности меластатинового канала транзиторного рецепторного потенциала 8 (TRPM8), включающий соприкосновение этого рецептора с соединением по любому из пп. 7-14 или его солью.

25. Способ по п. 24, который осуществляется in vitro.

26. Способ индуцирования эффекта холодящего ощущения у композиции, включающий смешивание этой композиции с соединением по любому из пп. 7-14 или его солью, с образованием модифицированной композиции.

27. Способ индуцирования холодящего ощущения у человека или животного, включающий соприкосновение человека или животного с соединением по любому из пп. 7-14 или его солью.

Авторы

ПРИСТ Чад (US)

НОНКОВИЧ Ален (US)

ПЕТРОН Эндрю (US)

УНГ Джейн (US)

PRIST CHAD

NONKOVICH ALEN

PETRON ENDRYU

UNG DZHEJN

PRIST Chad

NONKOVICH Alen

PETRON Endryu

UNG Dzhejn

Патентообладатели

SINOMIKS INK

SINOMIKS, INK.

Заявители

SINOMIKS INK

SINOMIKS, INK.

СПК: A01N37/18 A01N43/10 A01N43/40 A01N43/56 A01N43/60 A01N43/76 A01N43/78 A01N43/80 A01N43/90 A23L27/88 A23L33/10 A23V2002/00 A61K8/42 A61K8/49 A61K8/4926 A61K8/494 A61K8/4973 A61K8/4986 A61K8/69 A61K31/165 A61K31/381 A61K31/415 A61K31/4155 A61K31/422 A61K31/426 A61K31/437 A61K31/4409 A61K31/4436 A61K31/497 A61K2800/10 A61K2800/40 A61P13/08 A61P13/10 A61P17/00 A61P25/02 A61P25/04 A61P29/00 A61P35/00 A61P43/00 A61Q1/02 A61Q5/02 A61Q5/12 A61Q9/02 A61Q11/00 A61Q15/00 A61Q17/02 A61Q17/04 A61Q19/00 A61Q19/001 A61Q19/10 C07C233/11 C07C235/20 C07C235/24 C07C235/34 C07C2601/14 C07D213/40 C07D213/75 C07D231/40 C07D277/28 C07D307/52 C07D333/20 C07D333/24 C07D333/32 C07D405/12 C07D407/12 C07D409/12 C07D409/14 C07D413/12 C07D417/12 C07D471/04

МПК: A61K31/4155 A61K31/422 A61K8/49 A61P17/00 A23L27/00 A23L27/20

Публикация: 2017-01-13

Дата подачи заявки: 2011-11-04

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь