Амидоацетонитрильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в изготовлении лекарственного средства - RU2425825C2

Описание

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к производным пентафтортиобензамидацетонитрила. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к их применению для лечения паразитарных инвазий.

Существует постоянная потребность в обеспечении новых агентов для борьбы с паразитарными инвазиями, представляющими угрозу для здоровья людей и животных. В частности, необходимы новые агенты для борьбы с эндопаразитарными инвазиями у крупного рогатого скота вследствие увеличивающегося распространения паразитов и особенно нематод, которые устойчивы ко многим агентам, одобренным в настоящее время для этого показания.

В заявке на европейский патент ЕР-0953565-А2 (Ninon Nohyaku Co. Ltd.) описан класс производных амидоацетонитрила и сообщается, что эти соединения обладают инсектицидными свойствами. В международной заявке WO-2002/060257-A1 (Novartis AG) указано, что этот же класс активен против таких эндопаразитов, как гельминты. Родственные классы и подклассы обсуждаются в WO-2002/049641-A2 (Novartis), WO-2002/050052-A1 (Syngenta), WO-2005/044784-A1 (Novartis), WO-2005/121075-А1 (Novartis) и WO-2006/043654 (Nihon). Механизм действия этих агентов до сих пор полностью не объяснен.

Сохраняется потребность в дополнительных соединениях в качестве альтернативных или улучшенных терапевтических агентов. Предпочтительные соединения должны быть эффективными паразитицидными агентами, в то же время иметь небольшую токсичность или не иметь токсичности для животного-хозяина и должны находиться в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легко приготавливается в виде препарата. Они должны иметь высокую биодоступность, быть метаболически стабильными и иметь полезные фармакокинетические свойства. В случае предназначения для применения у домашнего скота данные соединения должны быть очищены таким образом, чтобы уменьшить время удерживания без риска для пищевой цепи.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте, в настоящем изобретении предложено соединение формулы или его таутомер или пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, таутомера или пролекарства, где:

каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбран из Н, галогено, CN, CF₃ и CONH₂.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его таутомер или пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, таутомера или пролекарства для применения в качестве лекарственного средства.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его таутомера или пролекарства, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, таутомера или пролекарства для изготовления лекарственного средства для лечения паразитарной инвазии животного-хозяина.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения паразитарной инвазии у животного-хозяина, включающий лечение животного-хозяина эффективным количеством соединения формулы (I) или его таутомера или пролекарства, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, таутомера или пролекарства.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его таутомер или пролекарство, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, таутомера или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для целей настоящего документа используют следующие определения:

"Галогено" включает фторо, хлоро, бромо или йодо.

Используемый в данном описании термин "фармацевтически приемлемый", например, в отношении солей и сольватов, включает "ветеринарно приемлемый" и "сельскохозяйственно приемлемый".

Соединения формулы (I) имеют ассиметрический атом углерода (хиральный центр), обозначенный 1* в структурной формуле, приведенной ниже. Соответственно, соединения формулы (I) могут существовать в виде оптических изомеров. Настоящее изобретение включает индивидуальные энантиомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы.

Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в виде геометрических изомеров. Настоящее изобретение охватывает такие соединения в цис(Z)- или транс(Е)-форме, а также смеси этих геометрических изомеров.

Некоторые соединения формулы (I) могут существовать более чем в одной таутомерной форме. Настоящее изобретение охватывает все такие таутомеры, а также их смеси.

Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые, меченные изотопами соединения формулы (I), где один или более атомов замещены атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, преобладающих в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, например²H и³H, углерода, например¹¹С,¹³С и¹⁴С, хлора, например³⁶Cl, фтора, например¹⁸F, йода, например¹²³I и¹²⁵I, азота, например¹³N и¹⁵N, кислорода, например¹⁵О,¹⁷О и¹⁸О, и серы, например³⁵S.

Некоторые меченные изотопами соединения формулы (I), например соединения, включающие радиоактивный изотоп, используются в исследованиях распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы тритий, т.е.³H, и углерод-14, т.е.¹⁴С, особенно полезны для этой цели с точки зрения легкости их включения и быстрого способа детекции.

Замещение более тяжелыми изотопами, таким как дейтерий, т.е.²H, может дать определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например увеличенный период полувыведения in vivo или уменьшенные требования к дозировкам, и поэтому может быть более предпочтительным в некоторых обстоятельствах.

Замещение позитрон-излучающими изотопами, например¹¹С,¹⁸F,¹⁵O и¹³N, может быть полезным в исследованиях "оккупации" рецепторов субстратом с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Меченые изотопами соединения формулы (I) могут быть получены, как правило, стандартными способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, раскрытым в сопровождающих Примерах и Подготовительных примерах, с использованием соответствующего меченного изотопом реагента вместо немеченного реагента, используемого ранее.

Некоторые соединения формулы (I), которые имеют основную функциональную группу, способны образовывать соли присоединения кислот. Некоторые соединения формулы (I), имеющие кислотную функциональную группу, способны образовывать соли с подходящими основаниями. Такие соли включены в объем настоящего изобретения в той степени, в которой они являются приемлемыми для ветеринарного или фармацевтического применения.

Подходящие соли присоединения кислот образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдизилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинафоат.

Подходящие соли присоединения оснований образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглюмина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Также могут быть получены полусоли кислот и оснований, например гемисульфатные и гемикальциевые соли.

Обзор подходящих солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties. Selection, and Use (Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, 2002).

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть получены одним или более чем одним из трех способов:

(1) путем взаимодействия соединения формулы (I) с желаемой кислотой или основанием;

(2) путем удаления кислотной или основной подвижной защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы (I) или путем раскрытия цикла подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием желаемой кислоты или основания; или

(3) путем превращения одной соли соединения формулы (I) в другую путем взаимодействия с подходящей кислотой или основанием или с помощью подходящей ионообменной колонки.

Все три реакции обычно проводят в растворе. Полученную соль можно осадить и собрать фильтрацией или можно извлечь при выпаривании растворителя.

Соединения формулы (I) и их соли могут существовать в различных твердых формах, варьирующих от полностью аморфных до полностью кристаллических. Термин "аморфный" относится к состоянию, в котором вещество не имеет дальнего порядка на молекулярном уровне и, в зависимости от температуры, может проявлять физические свойства твердого тела или жидкости. Обычно такие вещества не дают характерных картин дифракции рентгеновских лучей и, хотя демонстрируют свойства твердого тела, более формально описываются как жидкость. При нагревании наблюдается изменение свойств от твердого тела к жидкости, которое характеризуется изменением состояния, обычно второго порядка ("стеклование"). Термин "кристаллический" относится к твердой фазе, в которой вещество имеет регулярную упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает характерную картину дифракции рентгеновских лучей с определенными пиками. Такие вещества при сильном нагревании будут демонстрировать также свойства жидкости, но изменение от твердого к жидкому состоянию характеризуется фазовым переходом, обычно первого порядка ("точка плавления").

Соединения формулы (I) и их соли могут существовать в несольватированной и сольватированной формах. Термин "сольват" используют в данной заявке для описания молекулярного комплекса, включающего соединение по изобретению и одну или более фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например этанола. Термин "гидрат" используют, когда указанный растворитель представляет собой воду.

В настоящее время общепризнанной является система классификации органических гидратов, определяющая изолированные по месту, канальные или координированные ионами металлов гидраты - см. в Polymorphism in Pharmaceutical Solids (К.R.Morris; Ed. H.G.Brittain, Marcel Dekker, 1995). Изолированные по месту гидраты представляют собой гидраты, в которых молекулы воды изолированы от прямого контакта друг с другом с помощью промежуточных органических молекул. В канальных гидратах молекулы воды находятся в каналах пространственной решетки, где они граничат с другими молекулами воды. В гидратах, координированных ионами металлов, молекулы воды связаны с ионом металла.

Когда растворитель или вода прочно связаны, комплекс будет иметь хорошо определимую стехиометрию, не зависящую от влажности. Однако, когда растворитель или вода слабо связаны, как, например, в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от условий влажности или сухости. В таких случаях нормой будет нестехиометрия.

Фармацевтически приемлемые сольваты согласно изобретению включают сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например D₂O, d₆-ацетон, d₆-ДМСО.

В объем изобретения также включены многокомпонентные комплексы (отличные от солей и сольватов), в которых лекарственное средство и по меньшей мере один другой компонент присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Комплексы этого типа включают клатраты (соединения включения лекарственного средства в "хозяина") и сокристаллы. Последние обычно определяют как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных компонентов, которые связаны друг с другом нековалентными взаимодействиями, но могут представлять собой также комплекс нейтральной молекулы с солью. Сокристаллы могут быть получены кристаллизацией из расплава или перекристаллизацией из растворителей или физическим измельчением компонентов друг с другом - см. в Chem Commun, 17, 1889-1896 (О.Almarsson и М.J.Zaworotko (2004). Общий обзор многокомпонентых комплексов см. в J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975).

Соединения формулы (I) и их соли также могут существовать в мезоморфном состоянии (мезофаза или жидкий кристалл), когда находятся в подходящих условиях. Мезоморфное состояние является промежуточным между истинным кристаллическим состоянием и истинным жидким состоянием (либо расплав, либо раствор). Мезоморфизм, возникающий в результате изменения температуры, описан как "термотропный", и мезоморфизм, происходящий в результате добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, описан как "лиотропный". Соединения, которые способны образовывать лиотропные мезофазы, называются "амфифильными" и состоят из молекул, которые имеют ионную (например -COO^-Na⁺, -COO^-K⁺ или -SO₃^-Na⁺) или неионную (например -N^-N⁺(CH₃)₃) полярную концевую группу. Дополнительную информацию см. в Crystals and the Polarizing Microscope by N.H.Hartshorne and A.Stuart, 4^th Edition (Edward Arnold, 1970).

В дальнейшем все ссылки на соединения формулы (I) включают ссылки на их соли, сольваты, многокомпонентные комплексы и жидкие кристаллы, и на сольваты, многокомпонентные комплексы и жидкие кристалы их солей.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (I) каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбран из H, F, Cl, Br, CN и CF₃. Более предпочтительно, по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой CN и по меньшей мере два из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой H. Еще более предпочтительно, R¹ и R⁴ представляет собой H, один из R² и R³представляет собой H, а другой представляет собой CN, и R⁵ выбран из F, Cl, Br и CF₃.

В другом предпочтительном воплощении соединений формулы (I) каждый из R¹, R⁴ и R⁵ независимо выбран из H, галогено и CF₃, и один из R² и R³ представляет собой CN, а другой выбран из Н и CN.

В другом предпочтительном воплощении соединений формулы (I) каждый из R¹ и R⁴ представляет собой Н, и R⁵ выбран из Cl, Br и CF₃.

В другом предпочтительном воплощении соединений формулы (I) каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбран из Н, CN и CF₃.

В другом предпочтительном воплощении соединений формулы (I) каждый из R¹, R² и R⁴ представляет собой Н.

В другом предпочтительном воплощении соединений формулы (I) R³представляет собой CN.

В другом предпочтительном воплощении соединений формулы (I) R⁵представляет собой CF₃.

Особенно предпочтительные соединения формулы (I) включают:

N-{1-циано-2-[5-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил}-4-пентафтортиобензамид,

N-{(1R)-1-циано-2-[5-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил}-4-пентафтортиобензамид,

N-{(1S)-1-циано-2-[5-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил}-4-пентафтортиобензамид,

N-[2-(2-хлор-5-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-пентафтортиобензамид,

N-[2-(2-хлор-5-цианофенокси)-(1R)-1-циано-1-метилэтил]-4-пентафтортиобензамид,

N-[2-(2-хлор-5-цианофенокси)-(1S)-1-циано-1-метилэтил]-4-пентафтортиобензамид,

N-{1-циано-2-[4-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил}-4-пентафтортиобензамид,

N-{(1R)-1-циано-2-[4-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил}-4-пентафтортиобензамид,

N-{(1S)-1-циано-2-[4-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил}-4-пентафтортиобензамид,

N-{2-[2-хлор-5-циано-3-(трифторметил)фенокси]-1-циано-1-метилэтил}-4-пентафтортиобензамид,

N-{2-[2-хлор-5-циано-3-(трифторметил)фенокси]-(1R)-1-циано-1-метилэтил}-4-пентафтортиобензамид,

N-{2-[2-хлор-5-циано-3-(трифторметил)фенокси]-(1S)-1-циано-1-метилэтил}-4-пентафтортиобензамид,

N-[2-(2-хлор-4,5-дицианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-пентафтортиобензамид,

N-[2-(2-хлор-4,5-дицианофенокси)-(1R)-1-циано-1-метилэтил]-4-пентафтортиобензамид,

N-[2-(2-хлор-4,5-дицианофенокси)-(1S)-1-циано-1-метилэтил]-4-пентафтортиобензамид,

N-(1-циано-2-[4-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил]-4-пентафтортиобензамид,

N-{(1R)-1-циано-2-[4-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил]-4-пентафтортиобензамид, и

N-{(1S)-1-циано-2-[4-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил]-4-пентафтортиобензамид,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одним предпочтительным соединением формулы (I) является:

N-{(1S)-1-циано-2-[4-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил]-4-пентафтортиобензамид и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложены способы получения соединения формулы (I) или его фармацевтически, ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемой соли, или фармацевтически, ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемого сольвата (включая гидрат) любого объекта, как показано ниже.

Специалистам в данной области будет очевидно, что чувствительные функциональные группы следует защищать и снимать с них защиту во время синтеза соединения по изобретению. Этого можно достичь общепринятыми способами, например, как описано в "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999) и в приведенных в данной заявке ссылках.

Последующие способы являются иллюстрацией общих методик синтеза, которые могут быть адаптированы с целью получения соединений по изобретению.

Когда один или более из R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ содержат реакционноспособные функциональные группы, тогда дополнительную защиту можно обеспечить согласно стандартным способам во время синтеза соединений формулы (I). В способах, описанных ниже, для всех синтетических предшественников, используемых в синтезе соединений формулы (I), определения R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы (I), предназначены для возможного включения подходящих защищенных вариантов Р¹, Р² Р³, Р⁴ и Р⁵. Такие подходящие защитные группы для этих функциональных групп описаны в ссылках, приведенных в данной заявке, и применение этих защитных групп, при необходимости, находится в пределах способов, описанных в настоящем изобретении для получения соединений формулы (I) и их предшественников. Когда используют соответствующие защитные группы, их необходимо затем удалить, чтобы получить соединения формулы (I). Снятие защиты можно осуществить согласно стандартным методикам, включая методики, описанные в ссылках, указанных в данной заявке.

1. Синтез соединений формулы (I)

1.1 Образование амидной связи

Соединения формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы (I), можно синтезировать путем сочетания аминонитрилов формулы (II), где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы (I), с кислотой формулы (III) или соответствующим образом активированными производными кислот, такими как ацилгалогениды, сложные эфиры или ангидриды.

Специалистам в данной области будет понятно, что многие стандартные условия реакций, известные в литературе, могут быть использованы для образования таких амидов, некоторые из них обсуждаются в "Amide bond formation and peptide coupling" C.A.G.N.Montalbetti and V.Falque, Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852.

Например, аминонитрилы формулы (II) могут быть подвергнуты взаимодействию с хлорангидридом формулы (IV) в диполярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при пониженной температуре, обычно 0°С, в течение 2-24 часов. Альтернативно, кислота формулы (III) может быть подвергнута взаимодействию с аминонитрилами формулы (II) в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в присутствии O-(этоксикарбонил)цианометиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторбората, и в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при пониженной температуре, обычно 0°С, в течение 2-24 часов, в инертной атмосфере.

1.2 Нуклеофильное замещение арилгалогенидов

Соединения формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы (I), также можно синтезировать путем взаимодействия спирта формулы (V) с арилгалогенидами формулы (VI), где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы (I), и Hal означает фторо или хлоро, предпочтительно фторо.

Например, трет-бутоксид калия добавляют при низкой температуре, обычно 0°С, к раствору соединения формулы (V) и соединений формулы (VI) в диполярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, взаимодействием при комнатной температуре в течение длительного периода времени, обычно 16-24 часов, возможно в атмосфере азота. Альтернативно, трет-бутоксид калия добавляют при комнатной температуре к раствору соединений формулы (V) и соединениям формулы (VI) в диполярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим взаимодействием при температуре в диапазане 55°С-75°С, обычно 65°С, в течение длительного периода времени, обычно 16-24 часов, возможно в атмосфере азота. Другие основания, такие как гидрид натрия, могут быть использованы в подходящих растворителях, обычно N,N-диметилформамиде, возможно в инертной атмосфере. Альтернативно, трет-бутоксид калия в тетрагидрофуране добавляют к раствору соединения формулы (V) и соединений формулы (VI) в диметилсульфоксиде с последующим взаимодействием при комнатной температуре в течение продолжительного периода времени, обычно 16-24 часов, возможно в атмосфере азота. Когда используют некоторые арилфториды формулы (VI), где Hal означает фторо, для этого взаимодействия требуется безводный диметилсульфоксид.

Индивидуальные энантиомеры спирта формулы (V) могут быть получены из рацематов с помощью хиральной ВЭЖХ с использованием известные из литературы стандартных условий хроматографии. Например, используя смеси метанол/этанол/гексан в качестве элюентов на 500 мм × 50 мм ID Chiralcel AD-H 5 мкм со скоростью потока 50 мл/мин. Эти энантиомеры формулы (V) также могут быть использованы в реакции нуклеофильного замещения с получением индивидуальных энантиомеров соединений формулы (I).

Для этой реакции, в случае использования соединений формулы (VI), где Hal означает фтор, и один или более из R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ также представляют собой фтор, каждый индивидуальный атом фтора подвержен замещению с получением смеси региоизомеров.

1.3 Синтез аминонитрилов формулы (II)

Схема А

Соединения формулы (II), где R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ являются такими, как определено для формулы (I), можно синтезировать, как показано на Схеме А.

Гидроксиацетон формулы (VII) может быть защищен как этиленкеталь формулы (IX) путем взаимодействия с 1,2-бис(триметилсилилокси)этаном, соединением формулы (VIII), и триметилсилилтрифторметансульфонатом в безводном диполярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение 10-30 часов, обычно 18 часов. Соединения формулы (X), где R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ являются такими, как определено для формулы (I), можно синтезировать путем взаимодействия этиленкеталя формулы (IX) с арилфторидами формулы (VI). Например, трет-бутоксид калия добавляют при низкой температуре, обычно 0°С, к раствору соединений формулы (IX) и соединений формулы (VI) в диполярном апротонном растворе, таком как тетрагидрофуран, с последующим взаимодействием при комнатной температуре в течение длительного периода времени, обычно 16-24 часов, возможно в атмосфере азота. Можно снять защиту с кеталей формулы (X) с получением феноксикетонов формулы (XI) путем нагревания с обратным холодильником в ацетоне в присутствии кислотного катализатора, такого как 2 М соляная кислота, в течение периодов времени, варьирующих от 15 до 30 часов, обычно 20 часов. Аминонитрилы формулы (II) могут быть получены из кетонов формулы (XI) с использованием известных из литературы стандартных условий синтеза Штрекера. Например, кетоны формулы (XI) могут быть подвергнуты взаимодействию с хлоридом аммония в метанольном аммиаке при комнатной температуре в течение 15-45 минут с последующим добавлением цианида натрия и продолжением взаимодействия при комнатной температуре в течение 15-70 часов.

Аминонитрилы формулы (II), где R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ являются такими, как определено для формулы (I), имеют один альфа-стереоцентр в нитриле, при условии что R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ не имеют стереоцентров. Такие соединения могут быть получены стереохимически чистыми с использованием множества известных из литературы ассиметричных синтезов Штрекера. Некоторые из этих методик описаны в Org. Letters, 2000, 2, 6, 867-870; Tetrahedron - Asymmetry 2001, 12, 1147-1150; J. Amer. Chem. Soc. 2003,125,5634-5635; J. Amer. Chem. Soc, 1998, 120, 5315-5316; Tetrahedron Leters, 1996, 37, 33, 5839-5840; и Org. Letters, 2004, 5, 26, 5027-5029.

1.4 Хлоридангидрид формулы (IV)

4-Пентафтортиобензоилхлорид может быть получен согласно Схеме В.

Схема В

1-Йод-4-(пентафтортио)бензол, соединение формулы (XIII), может быть получено путем взаимодействия диазониевой соли, образованной путем взаимодействия 4-(пентафтортио)анилина с нитритом натрия в водной соляной кислоте, с йодидом калия. Диазониевая соль предпочтительно образуется при 0°С; последующее кодирование может происходить при комнатной температуре в течение периода времени 18-60 часов. Алкен формулы (XIV) может быть получен путем взаимодействия йодированного соединения формулы (XIII) с трибутил(винил)оловом с использованием катализатора тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при 100°С, в атмосфере азота, в течение 1-5 часов, обычно 1,5 часа. Кислота формулы (XV) может быть получена путем окисления алкена формулы (XIV) с использованием, например, периодата натрия в смеси растворителей ацетонитрил/тетрахлорид углерода/вода в присутствии катализатора гидрата хлорида рутения(III), в инертной атмосфере, при комнатной температуре в течение 1-20 часов. Хлорангидрид формулы (IV) может быть получен из кислоты формулы (XV) с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Обычно нагреванием с избытком тионилхлорида при 65°С в течение 2-4 часов.

Кислота формулы (XV) может быть получена непосредственно из соединения формулы (XIII) путем взаимодействия двуокиси углерода с металлорганическими соединениями, образующимися из (XIII); например с использованием изопропилхлорида магния в безводном апротонном растворителе, таком кактетрагидрофуран.

Соединения формулы (XV) и (IV) могут быть также приобретены коммерческим путем.

1.5 Синтез амидоспирта формулы (V)

Схема С

Амидоспирт формулы (V) может быть получен, как показано на Схеме С.

Аминонитрил формулы (XVI) может быть получен из гидроксилацетона формулы (VII) с использованием известных из литературы стандартных условий синтеза Штрекера. Например, гидроксилацетон может быть подвергнут взаимодействию с хлоридом аммония в метанольном аммиаке при комнатной температуре в течение 15-45 минут с последующим добавлением цианида натрия и продолжением взаимодействия при комнатной температуре в течение 15-25 часов. Амид формулы (V) может быть получен путем взаимодействия хлорангидрида формулы (IV) с аминонитрилом формулы (XVI). Например, аминонитрил формулы (XVI) может быть подвергнут взаимодействию с хлорангидридами формулы (IV), где R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹, в диполярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при низкой температуре, обычно 0°С, в течение 2-24 часов.

1.6 Арилгалогениды формулы (VI)

Большинство арилгалогенидов формулы (VI) имеются в продаже или могут быть получены стандартными способами, известными специалистам в данной области из литературы. Следующие примеры демонстрируют некоторые успешные синтетические превращения и не представляют собой исчерпывающий перечень.

4-Циано-2-фторбензамид может быть получен путем аммонолиза 4-циано-2-фторбензойной кислоты с использованием водного гидроксида аммония (35%) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии 1,1'-дикарбонилдиимидазола. 2-Фтортерефталонитрил может быть получен из 4-циано-2-фторбензамида путем взаимодействия с хлоридом палладия(II) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температурах в диапазоне 30°-60°С, обычно 50°С, в течение 15-30 часов, обычно 24 часов. 4-Фторизофталонитрил может быть получен из 2-фтор-5-формилбензонитрила путем взаимодействия с гидроксиламин-O-сульфокислотой в водном растворе при 50°С в течение нескольких часов, обычно 5 часов.

Схема D

На схеме D показано получение 4-хлор-3-фтор-5-(трифторметил)бензонитрила, соединения (XX). Соединение (XVIII) может быть получено путем бромирования 2-амино-3-фторбензотрифторида с использованием N-бромсукцинимида в подходящем растворителе, таком как ацетонитриле, в присутствии хлорида железа(III). Нитрил (XIX) может быть получен из соединения (XVIII) путем взаимодействия с цианидом натрия в подходящем растворителе, таком как 1-метил-2-пирролидинон, в присутствии бромида никеля(II) путем нагревания в микроволновой печи (типичная модель СЕМ 300W) при 160°С в течение нескольких часов, обычно 6 часов. Соединение (XIX) можно превратить в соединение (XX) в стандартных условиях Зандмейера с использованием трет-бутилнитрита и хлорида меди(I).

Метил-5-циано-2-фторбензоат может быть получен из 3-бром-4-фторбензонитрила путем нагревания в метаноле при 60°С, в атмосфере окиси углерода в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего катализатора, обычно [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II).

2. Взаимопревращения функциональных групп

Заместители R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, которые являются такими, как определено для соединений формулы (I), в соединениях формулы (I) или соединениях формулы (V) можно превращать, где это возможно химически, в другие заместители R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, как определено для соединений формулы (I).

Соединения формулы (I), где один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ означает -C(O)NH₂, могут быть получены из соответствующих соединений формулы (XXI), где один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ означает -С(O)ОН, с использованием стандартных способов, известных из литературы. Специалистам в данной области будет понятно, что для осуществления такого образования амида можно использовать многие стандартные реакции, известные из литературы; некоторые из них обсуждаются в "Amide bond formation and peptide coupling" C.A.G.N.Montalbetti and V.Falque, Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852.

Кислоты формулы (XXI), где один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ означает С(O)ОН, а другие из R¹, R², R³, R⁴, и R⁵ являются такими, как определено для соединений формулы (I), могут быть получены из соответствующих сложных алкиловых эфиров путем взаимодействия с моногидратом гидроксида лития в смеси тетрагидрофуран:вода (1:1) при комнатной температуре в течение ночи. Кислоты могут быть превращены в сложные метиловые эфиры путем взаимодействия с диазометаном или (триметилсилил)диазометаном.

Сложные алкиловые эфиры формулы (XXI), где один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ означает -С(O)O-алкил, могут быть получены из соответствующих бром-содержащих соединений путем Pd-катализируемого карбонилирования с использованием окиси углерода в присутствии спирта в растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Эти сложные эфиры можно превращать непосредственно в амиды с использованием описанных в литературе способов, хорошо известных специалистам в данной области.

Эти бром-содержащие соединения также можно подвергать различным реакциям металлорганического сочетания. Для этих реакций другие чувствительные функциональные группы в другом месте молекулы нуждаются в соответствующей защите. Например, литирование с использованием бутиллития в апротонных растворителях, таких как тетрагидрофуран, в инертной атмосфере, дает промежуточные соединения ариллития, которые могут быть подвергнуты взаимодействию со сложными эфирами хлорформиатов, с получением соединений формулы (I) или соединений формулы (V), где один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ означает -СООМе.

Также специалистам в данной области будет понятно, что в пределах некоторых описанных способов порядок выполнения стадий синтеза может различаться и будет зависеть, помимо прочего, от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате, доступности ключевых промежуточных соединений и выбранной стратегии защиты групп (если она есть). Очевидно, что такие факторы также будут влиять на выбор реагента для использования на указанных стадиях синтеза.

Специалистам в данной области будет понятно, что соединения по изобретению могут быть получены способами, отличными от описанных в данной заявке, путем адаптации описанных в данной заявке способов и/или адаптации способов, известных в данной области, например, области техники, описанной в данной заявке, или с использованием стандартных руководств, таких как "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 или более поздние издания).

Следует понимать, что упомянутые в данной заявке способы синтетической транформации являются только примерами и их можно осуществлять во многих различных последовательностях с целью эффективного получения желаемых соединений. Опытный химик будет использовать свои умения и навыки для наиболее эффективной последовательности реакций синтеза данного целевого соединения.

Соединения формулы (I) обладают противопаразитарной активностью и поэтому полезны для лечения паразитарной инвазии у животных-хозяев. Паразит может представлять собой эндопаразита, такого как гельминт, или эктопаразита, такого как членистоногое.

Примеры гельминтов включают паразитов типа Platyhelminthes (таких как ленточные черви и трематоды; например, Fasciola spp.; Fascioloides spp.; Paramphistomum spp.; Dicrocoelium spp.; Eurytrema spp.; Ophisthorchis spp.; Fasciolopsis spp.; Echinostoma spp.; Paragonimus spp.) и типа Nematoda (таких как филярийные, кишечные и тканевые нематоды; например, Haemonchus spp.; Ostertagia spp.; Cooperia spp.; Oesphagastomum spp.; Nematodirus spp.; Dictyocaulus spp.; Trichuris spp.; Toxocara spp.; Toxascaris spp.; Trichinella spp.; Dirofilarla spp.; Ancyclostoma spp.; Necator spp.; Strongyloides spp.; Capillaria spp.; Ascaris spp.; Enterobius spp.; и Trichostrongylus spp.).

Примеры членистоногих включают Acarina, включая иксодовых клещей (например, Ixodes spp., Boophilus spp., например, Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., например Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Omithodorus spp.(например, Omithodorus moubata)), клещей (например, Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp., например Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); Diptera (например, Aedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp., например, Stomoxys calcitrans и Haematobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (например, Triatoma spp.); Phthiraptera (например, Damalinia spp., Linognathus spp.); Siphonaptera (например, Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (например, Periplaneta spp., Blatella spp.) и Hymenoptera (например, Monomorium pharaonis).

Соединения формулы (I) особенно полезны для лечения гельминтных инвазий.

Животное-хозяин может представлять собой млекопитающее или животное, не являющееся млекопитающим, такое как птица или рыба. Когда животное-хозяин представляет собой млекопитающее, оно может быть человеком или млекопитающим, отличным от человека. Млекопитающее, не являющееся человеком, включает домашний скот и животных-компаньонов, таких как крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, свиньи, собаки и кошки.

Соединения формулы (I) можно вводить любым подходящим путем. Примеры подходящих путей введения включают пероральное, местное и парентеральное введение. Выбор пути будет зависеть от видов животного-хозяина и природы паразитарной инвазии. Например, пероральное введение может быть предпочтительным в случае человека-хозяина или животного-компаньона, или для лечения эндопаразитов, тогда как местное введение может быть более удобным для лечения большого количества домашнего скота, например стада.

Соединения формулы (I) можно вводить по отдельности или в композиции, предназначенной для конкретного применения. Как правило, их будут вводить в виде композиции вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин "эксципиент" используют в данной заявке для описания любого ингредиента, отличного от активных компонентов. Выбор эксципиента будет во многом зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние экципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.

Соединения формулы (I) можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов, например, высушенных распылением дисперсий или полученных экструзией из расплава или наноизмельчением. Они могут быть получены, например, в виде твердых свечей, порошков или пленок (например, быстро растворяющихся мукоадгезивных пленок) такими способами, как осаждение, кристаллизация, лиофильная сушка, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этих целей можно использовать сушку микроволнами или радиочастотами.

Способы, которыми можно вводить соединения формулы (I), включают пероральное введение капсулы, болюса, таблетки, порошков, лепешек, жевательных пластинок, мульти- и наночастиц, гелей, твердого раствора, пленок, спреев или жидкого препарата. Жидкие формы включают суспензии, растворы, сиропы, орошения и эликсиры. Такие препараты могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или более эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие препараты также можно приготовить путем растворения твердого вещества, например, из пакет-саше. Пероральные орошения обычно готовят путем растворения или суспендирования активного ингредиента в подходящей среде.

Таким образом, композиции, подходящие для перорального введения, можно готовить путем смешивания активного ингредиента с подходящим тонко измельченным разбавителем и/или разрыхлителем, и/или связующим агентом, и/или смазывающим агентом и т.д. Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и вкусомаскирующие агенты.

Для пероральных лекарственных форм, в зависимости от дозировки, лекарственное средство может составлять от 1 мас.% до 80 мас.% лекарственной формы, более типично от 5 мас.% до 60 мас.% лекарственной формы. Примеры подходящих разрыхлителей для применения в данной заявке включают натрия крахмала гликолят, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшим алкилом, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно разрыхлитель составляет от 1 мас.% до 25 мас.%, предпочтительно от 5 мас.% до 20 мас.% лекарственной формы.

Связующие агенты обычно используют для придания когезивных свойств таблетированному препарату. Примеры подходящих связующих агентов для применения в данной заявке включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Примеры разбавителей включают лактозу (моногидрат, высушенные распылением моногидраты, безводные и тому подобное), манит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и дигидрат двухосновного фосфата кальция.

Пероральные препараты также могут возможно содержать поверхностно-активные вещества, например лаурилсульфат натрия и полисорбат 80 и скользящие вещества, например диоксид силикона и тальк. В случае присутствия, поверхностно-активные вещества могут составлять от 0,2 мас.% до 5 мас.% таблетки, скользящие вещества могут составлять от 0,2 мас.% до 1 мас.% таблетки.

Смазывающие агенты включают стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие агенты обычно составляют от 0,25 мас.% до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 мас.% до 3 мас.% таблетки.

Типичные таблетки содержат вплоть до 80% лекарственного средства, от примерно 10 мас.% до примерно 90 мас.% связующего агента, от примерно 0 мас.% до примерно 85 мас.% разбавителя, от примерно 2 мас.% до примерно 10 мас.% разрыхлителя и от примерно 0,25 мас.% до примерно 10 мас.% смазывающего агента.

Состав таблеток обсуждается в "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1", by H. Lieberman and L Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-Х).

Соединения формулы (I) можно наносить местно на кожу, т.е. дермально или трансдермально. Соединения можно вводить через слизистую оболочку или мембраны слизистых оболочек. Типичные препараты для этой цели включают раствор для наружного применения (pour-on), точечное нанесение (spot-on), окунание, спрей, мусс, шампунь, порошковый препарат, гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, пылевидные порошки, перевязочные материалы, пены, пленки, трансдермальные пластыри, капсулы, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также можно использовать липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно включать усилители проникновения, см., например, в J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Препараты в виде раствора для наружного применения и для точечного нанесения можно готовить путем растворения активного ингредиента в подходящем жидком носителе, таком как бутилдиголь, жидком парафине или нелетучем сложном эфире, возможно с добавлением летучего компонента, такого как пропан-2-ол. Альтернативно, препараты в виде раствора для наружного применения, для точечного нанесения или аэрозольные препараты можно готовить путем инкапсуляции для того, чтобы оставить остаток активного агента на поверхности животного.

Препараты для инъекций можно готовить в форме стерильного раствора, который может содержать другие агенты, например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоничным крови. Приемлемые жидкие носители включают растительные масла, например кунжутное масло, глицериды, такие как триацетин, сложные эфиры, такие как бензилбензоат, изопропилмиристат и жирнокислотные производные пропиленгликоля, а также органические растворители, такие как пирролидин-2-он и глицеринформаль. Препараты готовят путем растворения или суспендирования активного ингредиента в жидком носителе таким образом, чтобы конечный препарат содержал от 0,01 до 10% по массе активного ингредиента. Эти препараты могут быть самоконсервирующимися, самостерилизующимися или могут быть нестерильными, в которые могут быть возможно добавлены консерванты.

В равной степени удобно можно вводить соединения формулы (I) парентерально или путем инъекции непосредственно в кровоток, мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Подходящие устройства для парентерального введения включают шприцы с иглой (включая микроиглу), безыгольные шприцы и инфузионные устройства. Парентеральные препараты обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно с рН от 3 до 9), но для некоторых применений их более удобно также можно готовить в виде стерильного неводного раствора или в порошкообразной сухой форме, которую используют вместе с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода. Приготовление парентеральных препаратов в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, можно легко осуществлять с использованием стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области. Растворимость соединений формулы (I), используемых в приготовлении парентеральных растворов, можно увеличить путем использования походящих методов приготовления препаратов, таких как включение агентов, увеличивающих растворимость.

Такие препараты готовят традиционным способом в соответствии с обычной медицинской или ветеринарной практикой.

Эти препараты могут различаться в отношении массы содержащегося в них активного соединения, в зависимости от вида животного-хозяина, которого лечат, и массы тела хозяина. Для парентерального, местного или перорального введения, обычный дозовые интервалы активного ингредиента составляют от 0,01 до 100 мг на кг массы тела животного. Предпочтительно, интервал составляет от 0,1 до 10 мг на кг.

Препараты могут быть предназначены для немедленного высвобождения или могут быть созданы для того, чтобы иметь контролируемый или модифицированный профиль высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают такие препараты, которые имеют отсроченное, замедленное, импульсное, направленное или программируемое высвобождение. Подходящие препараты с модифицированным высвобождением для целей изобретения описаны в патенте США №6106864. Детали других подходящих технологий высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые частицы, можно найти в Verma et al, Pharmaceutical Technology Online, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной пластинки для достижения контролируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Альтернативно, соединения по изобретению могут быть приготовлены в твердой, полутвердой или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированного депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких препаратов включают стенты, покрытые лекарственным средством, и PGLA (сополимер гликолевой и молочной кислоты) микросферы.

Альтернативно, соединения формулы (I) можно вводить животному, не являющемуся человеком, с кормом, и для этой цели можно готовить концентрированную пищевую добавку или премикс для смешивания с обычным кормом для животных.

Соединения формулы (I) можно преимущественно использовать в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, включая, но не ограничиваясь этим, дополнительные противопаразитарные агенты.

Примеры противопаразитарных агентов, которые можно использовать в комбинации с соединениями формулы (I), включают противоглистные агенты, фасциолициды и эктопаразитициды.

В одном из воплощений изобретения соединения формулы (I) используют в комбинации со вторым противоглистным агентом. Такая комбинация может уменьшить вероятность развития резистентности. Подходящие дополнительные противоглистные агенты включают:

- соединения из класса макроциклических лактонов (например, ивермектин, авермектин, абамектин, эмамектин, эприномектин, дорамектин, селамектин, моксидектин, немадектин, милбемицин и производные милбемицина, такие как описаны в ЕР-357460, ЕР-444964 и ЕР-594291, и полусинтетические и биосинтетические производные авермектина/милбемицина, такие как описаны в US-5015630, WO-9415944 и WO-9522552);

- бензимидазолы (такие как албендазол, камбендазол, фенбендазол, флубендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол и парбендазол);

- имидазотиазолы и тетрагидропиримидины (такие как тетрамизол, левамизол, пирантела памоат, оксантел или морантел);

- производные и аналоги противоглистных агентов из класса парагерквамида/маркофортина, особенно 2-дезоксопарагерквамид;

- нитросканат;

- противопаразитарные оксазолины (такие как раскрыто в US-5478855, US-4639771 и DE-19520936);

- производные и аналоги противопаразитарных агентов из общего класса диоксоморфолинов, как описано в WO-9615121; и

- циклические депсипептиды (такие как описано в WO-9611945, WO-9319053, WO-9325543, ЕР-626375, ЕР-382173, WO-9419334, ЕР-382173 и ЕР-503538, и особенно эмодепсид).

В предпочтительном воплощении соединения формулы (I) используют в комбинации с макроциклическим лактоновым противопаразитарным агентом, выбранным из ивермектина, авермектина, абамектина, эмамектина, эприномектина, дорамектина, селамектина, моксидектина, немадектина и милбемицина оксима.

В другом предпочтительном воплощении соединения формулы (I) используют в комбинации с бензимидазольным противоглистным агентом, выбранным из албендазола, камбендазола, фенбендазола, флубендазола, мебендазола, оксфендазола, оксибендазола.

В другом предпочтительном воплощении соединения формулы (I) используют в комбинации с противоглистным агентом, выбранным из тетрамизола, левамизола, пирантела памоата, оксантела или морантела.

В другом предпочтительном воплощении соединения формулы (I) используют в комбинации с производными и аналогами противоглистных агентов из класса парагерквамида/макрофортина, в частности 2-дезоксопарагерквамидом.

В другом воплощении изобретения соединения формулы (I) используют в комбинации с флукицидом (flukicide), например фасциолицидом. Подходящие агенты включают клозантел, триклабендазол, клорсулон, рафоксанид, никлозамид, празиквантел и эпсипрантел.

В другом воплощении изобретения соединения формулы (I) используют в комбинации с эктопаразитоцидным агентом. Подходящие агены включают:

- арилпиразолы (например, фипронил, пирипрол, пирафлупрол и тому подобное);

- пиретроиды;

- органофосфаты;

- регуляторы роста насекомых (такие как луфенурон и тому подобное);

- спирокетоенольные инсектициды (такие как спиромезифен и тому подобное);

- экдизоновые агонисты (такие как тебуфенозид и тому подобное);

- спинозины (такие как спиносад, спинеторам и тому подобное, особенно спинеторам);

- неоникотиноиды (такие как имидаклоприд, динотефуран и тому подобное) и

- другие инсектициды (такие как метафлумизон, флубендиамид, хлорантранилипрол, индоксакарб, пиридалил, пиримидифен и пирифлухиназон, особенно метафлумизон, индоксакарб и флубендиамид).

В другом предпочтительном воплощении соединения формулы (I) используют в комбинации с эктопаразитицидным агентом, выбранным из фипронила, пирипрола, пирафлупрола, луфенурона, спиромезифена, тебуфенозида, спиносада, спинеторама, имидаклоприда, динотефурана, метафлумизона, флубендиамида, хлорантранилипрола, индоксакарба, пиридалила, пиримидифена и пирифлухиназона.

Когда соединения формулы (I) используют для лечения паразитарного заболевания у домашнего скота, тогда они могут быть использованы в комбинации с любым из агентов, широко известных в данной области, которые полезны в качестве пищевых добавок для таких животных и которые описаны в таких руководствах как "2006 Feed Additive Companion" и "Handbook of Feed Additives 2006". Подходящие агенты включают:

- полиэфирные ионофоры (такие как лазалоцид, монензин, салиномицин, наразин и лайдломицин);

- антибиотики (такие как тетрациклины, бацитрацин, тилозин, тиамулин, линкомицин, виргиниамицин, хинолоновые антибактериальные агенты и карбадокс);

- производные стероидов (такие как меленгестерола ацетат);

- агенты для предупреждения или лечения подострого ацидоза рубца (такие как бикарбонат натрия, акарбоза и другие ингибиторы амилазы или глюкозидазы);

- агенты для качества туши/анаболические агенты (такие как бета-адренергические лиганды, включая рактопамин, сальбутамол и альметерол); и

- другие добавки (такие как ферменты, минералы и витамины).

Два компонента можно вводить одновременно, последовательно или раздельно. Если два компонента вводят последовательно или раздельно, то их можно вводить одним и тем же путем или можно вводить разными путями.

Как использовано в данной заявке, одновременное введение означает введение обоих компонентов животному-хозяину одним действием, что требует объединения двух компонентов в единую дозовую единицу, например в одну таблетку или один раствор для наружного применения.

Последовательное введение означает введение каждого компонента отдельным действием, но два действия связаны. Например, введение таблетки, содержащей один компонент, и второй таблетки, содержащей второй компонент, рассматривается как последовательное введение, даже если две таблетки дают животному-хозяину одновременно.

Раздельное введение относится к введению каждого компонента независимо друг от друга.

Для удобства, одновременное введение может быть предпочтительным.

Два компонента могут быть представлены в форме набора. Такой набор включает две или более отдельных фармацевтических композиций, из которых по меньшей мере одна содержит соединение формулы (I), и одна содержит дополнительный противопаразитарный агент и средство для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенная бутылка или разделенные пакеты из фольги. Примером такого набора является обычная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.

Набор особенно подходит для введения различных лекарственных форм, например пероральных и парентеральных, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций друг относительно друга. Для облегчения понимания, набор обычно включает руководство для введения и может быть обеспечен так называемой памяткой.

ПРИМЕРЫ

Следующие Примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I).

В следующих экспериментальных деталях спектральные данные ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали с использованием спектрометров Varian Inova 300, Varian Inova 400, Varian Mercury 400, Varian Unityplus 400, Bruker AC 300MHz, Bruker AM 250MHz или Varian T60 MHz, наблюдаемые химические сдвиги соответствовали предполагаемым структурам. Химические сдвиги ЯМР измеряли в миллионных долях (млн^-1) относительно тетраметилсилана. В следующих Примерах в случае, если Пример обозначается как смесь диастереоизомеров, то приведенные ЯМР интегралы относятся к отношению интегралов указанных химических сдвигов. Данные масс-спектроскопии получали на спектрометре Finnigan ThermoQuest Aqa, Waters micromass ZQ, или Hewlett Packard GCMS System Model 5971. Указанные вычисленные и наблюдаемые ионы относятся к изотопной композиции наименьшей массы. ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию. Комнатная температура составляет от 20 до 25°С. Если указано, что Пример представляет собой смесь региоизомеров, то биологические данные относятся к смеси соединений с указанными соотношениями.

Когда источник простого предшественника не определен, то эти соединения могут быть получены от коммерческих поставщиков или в соответствии с методиками, приведенными в литературе. Ниже следует перечень коммерческих поставщиков указанных соединений:

Sigma-Aldrich, P O Box 14508, St. Louis, МО, 63178, USA

Fluorochem Ltd., Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire, SK13 7RY, UK

Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA, 01835, USA

Apollo Scientific Ltd., Whitefield Rd., Bredbury, Stockport, Cheshire, SK6 2QR, UK

Fluka Chemie GmbH, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Switzerland

ChemPur GmbH, Rueppurrer Str. 92, Karlsruhe, D-76137, Germany

Биологический анализ

Для измерения биологической активности заявленных соединений использовали тест с Haemonchus contortus L3 (HcL3). Анализ включал в себя тестирование in vitro относительно Н.contortus, осуществляемое в соответствии с обычной методикой.

Личинки HcL3 собирали от инфицированной овцы и, после очистки, хранили в воде при 12°С в течение не более месяца. Жизнеспособных инфекционных личинок подвергали удалению оболочки, используя 10%-ный гипохлорит в сбалансированном водном растворе глюкозы и солей Тироде, содержащем антибиотики, и ресуспендировали в основной среде (20 г/л бактотриптона, 5 г/л дрожжевого экстракта, 57 г/л глюкозы, 0,8 г/л дикалия гидроортофосфата, 0,8 г/л дигидроортофосфата калия и 2 мкмоль Hepes с антибиотиками). 95 мкл суспензии червя добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета.

Тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде с получением рабочего концентрированного раствора с 20 мг/мл. Концентрат разбавляли 1:10 в основной среде с получением 2,0 мг/мл (10% ДМСО). 5 мкп концентрированного раствора соединения добавляли к суспензии червей до получения конечной концентрации 100 мкг/мл. Планшеты герметично закрывали чувствительной к давлению пленкой и инкубировали при 37°С. Наблюдения проводили через 2 часа, 24 часа, 48 часов, 72 часа и через 4 суток после обработки с использованием инвертированного микроскопа. Активность регистрировали, если значительная часть червей погибала или испытывала неблагоприятное воздействие от соединения по сравнению с контрольной лункой, содержащей 1% ДМСО. Соединения первоначально тестировали в концентрации 100 мкг/мл, из которых в повторных экспериментах получали соответствующие дозовые ответы (100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 мкг/мл) для получения n=2, Данные регистрировали как минимальные эффективные дозы.

Пример 1

N-{1-Циано-2-[5-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил]}-4-(пентафтортио)бензамид

Пример 1а (рацемат)

К раствору соединения из Подготовительного примера 1 (2,2 г, 8,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,7 мл, 9,9 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли соединение из Подготовительного примера 2 (2,7 г, 8,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов, затем добавляли воду (10 мл). К смеси добавляли этилацетат (25 мл) и два слоя разделяли. Органическую фазу промывали водным раствором карбоната калия (10%, 20 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром трет-бутилметиловым эфиром и полученный осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением соединения Примера 1а (2,0 г). Экспериментальный MH⁺ 500,0; ожидаемый 500,1

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1.99-2.01 (3Н), 4.45-4.48 (1Н), 4.70-4.74 (1Н), 6.47-6.50 (1Н), 7.28-7.30 (1Н), 7.42-7.45 (1Н), 7.71-7.75 (1Н), 7.84-7.88 (4Н)

in vitro H.c. (L3) MED = 3 мкг/мл

Альтернативный синтез

К раствору соединения из Подготовительного примера 1 (228 мг, 0,8 ммоль) и Подготовительного примера 3 (210 мг, 0,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°С добавляли O-((этоксикарбонил)-цианометиленамино)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TOTU, 278 мг, 0,8 ммоль). Реакционный сосуд продували азотом, затем добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (0,3 мл, 1,7 ммоль), реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл). Объединенные экстракты промывали последовательно водой (20 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водой (20 мл), водным раствором лимонной кислоты (5%, 20 мл) и рассолом (20 мл). Раствор сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением соединения Примера 1а (395 мг).

Экспериментальный (М-Н⁺)^- 498,1; ожидаемый 498,1

Пример 1b (первый элюируемый энантиомер) и Пример 1с (второй элюируемый энантиомер)

Соединение Примера 1а (240 мг, 0,5 ммоль) растворяли в этаноле (8 мл) и энантиомеры разделяли с помощью автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Gilson, 250×20 мм ID Chiralcel AD-H, колонка 5 мкм, 12 мл/мин), используя метанол:этанол:гексан [10:10:80] в качестве подвижной фазы. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением двух энантиомерно чистых продуктов, соединения Примера 1b и соединения Примера 1с.

Пример 1b: Время удерживания = 14,50 мин (250×4,6 мм Chiralcel AD-H, колонка 5 мкм, метанол:этанол:гексан [10:10:80], 1 мл/мин)

Экспериментальный MH⁺ 500,1; ожидаемый 500,1

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2.00-2.02 (3Н), 4.41-4.44 (1Н), 4.70-4.73 (1Н), 6.42-6.45 (1Н), 7.27-7.28 (1Н), 7.40-7.42 (1Н), 7.72-7.74 (1Н), 7.81-7.84 (4Н)

in vitro H.c. (L3) MED = 1 мкг/мл

Пример 1с: Время удерживания = 19,51 минут (250×4,6 мм Chiralcel AD-Н, колонка 5 мкм, метанол:этанол:гексан [10:10:80], 1 мл/мин)

Экспериментальный МН⁺ 500,1; ожидаемый 500,1

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1.99-2.01 (3Н), 4.42-4.45 (1Н), 4.70-4.73 (1Н), 6.41-6.44 (1Н), 7.25-7.26 (1Н), 7.40-7.42 (1Н), 7.72-7.74 (1Н), 7.81-7.84 (4Н)

in vitro H.c. (L3) MED > 30 мкг/мл

Пример 1с - абсолютная стереохимия, как определено рентгеноструктурным анализом монокристаллов.

Пример 2

N-[2-(2-Хлор-5-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

К смеси соединения из Подготовительного примера 9 (150 мг, 0,5 ммоль) и 4-хлор-3-фторбензонитрила (71 мг, 0,5 ммоль) в атмосфере азота добавляли тетрагидрофуран (2 мл). Смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям трет-бутоксид калия (1 М в тетрагидрофуране, 0,8 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 19 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (х2), водой и рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле (2 мл) и очищали с помощью автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Gilson, 150 мм × 50 мм LUNA C18(2) колонка 10 мкм, 120 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 55:45 (в течение 15 мин) до 98:2 (в течение 3 мин) до 55:45 (в течение 1 мин)]. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (72 мг) в виде рацемической смеси.

Экспериментальный MH⁺ 466,0; ожидаемый 466,0.

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 2.00-2.03 (3Н), 4.65-4.69 (1Н), 4.78-4.82 (1Н), 7.40-7.43 (1Н), 7.63-7.67 (2Н), 8.00-8.03 (2Н), 8.10-8.14 (2Н), 8.56-8.60 (1Н)

in vitro H.c. (L3) MED = 1 мкг/мл

Пример 3

N-(1-Циано-2-[4-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил)-4-(пентафтортио)бензамид

Пример 3а (рацемат)

К смеси соединения из Подготовительного примера 9 (150 мг, 0,5 ммоль) и 4-фтор-3-(трифторметил)бензонитрила (86 мг, 0,5 ммоль) в атмосфере азота добавляли тетрагидрофуран (2 мл). Смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям трет-бутоксид калия (1 М в тетрагидрофуране, 0,8 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 19 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (х2), водой и рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и очищали с помощью автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Gilson, 150 мм × 50 мм LUNA C18(2) колонка 10 мкм, 120 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 55:45 (в течение 15 мин) до 98:2 (в течение 3 мин) до 55:45 (в течение 1 мин)]. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением соединения Примера 3а (73 мг) в виде рацемической смеси.

Экспериментальный MH⁺ 499,9; ожидаемый 500,1

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.98-2.00 (3Н), 4.78-4.80 (1Н), 4.84-4.86 (1Н), 7.58-7.60 (1Н), 8.00-8.03 (2Н), 8.08-8.12 (4Н)

in vitro H.c. (L3) MED = 1 мкг/мл

Пример 3b (единственный энантиомер)

К раствору соединения из Подготовительного примера 20 (2,5 г, 7,6 ммоль) и 4-фтор-3-(трифторметил)бензонитрила (2,2 г, 11,4 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл), при -10°С, добавляли по каплям трет-бутоксид калия (1 М в тетрагидрофуране, 15,1 мл, 15,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 2 часов и затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (80 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×40 мл) и объединенные экстракты промывали водой (50 л) и рассолом (40 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью автоматизированной флеш-хроматографии (Biotage™, 65M картридж с силикагелем) градиентной элюцией этиацетат:циклогексан [от 0:100 до 50:50]. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали и к остатку добавляли этилацетат (50 мл). Раствор промывали водой (40 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в диэтиловом эфире и концентрировали в вакууме с получением соединения Примера 3b (1,6 г) в виде единственного энантиомера.

Экспериментальный MH⁺ 499,9; ожидаемый 500,1

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1.98-2.00 (3Н), 4.46-4.48 (1Н), 4.79-4.81 (1Н), 7.12-7.14 (1Н), 7.81-7.86 (5Н), 7.89-7.90 (1Н)

in vitro H.c. (L3) MED = 1 мкг/мл

Пример 3с (единственный энантиомер)

К раствору соединения из Подготовительного примера 21 (2,5 г, 7,6 ммоль) и 4-фтор-3-(трифторметил)бензонитрила (2,2 г, 11,4 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл), при -10°С, добавляли по каплям трет-бутоксид калия (1 М в тетрагидрофуране, 15,1 мл, 15,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 2 часов и затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (80 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×40 мл) и объединенные экстракты промывали водой (50 мл) и рассолом (40 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью автоматизированной флеш-хроматографии (Biotage™, 65M картридж с силикагелем) градиентной элюцией этилацетат:циклогексан [от 0:100 до 50:50]. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г) в виде единственного энантиомера.

Экспериментальный МН⁺ 499,9; ожидаемый 500,1

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1.98-2.00 (3Н), 4.48-4.50 (1Н), 4.79-4.81 (1Н), 7.13-7.15 (1Н), 7.82-7.87 (5Н), 7.88-7.90 (1Н)

in vitro H.c. (L3) MED > 30 1 мкг/мл

Пример 4

N-{1-циано-2-[4-циано-2-фтор-6-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил}-4-(пентафтортио)бензамид

К раствору соединения из Подготовительного примера 9 (500 мг, 1,5 ммоль) и 3,4-дифтор-5-(трифторметил)бензонитрила (376 мг, 1,8 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли по каплям трет-бутоксид калия (1 М в тетрагидрофуране, 1,8 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл), воды (20 л) и рассолом (20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле (2 мл) и очищали с помощью автоматизированной препаративной жидкостной хромотаграфии (система Gilson, 150 мм × 50 мм LUNA C18(2) колонка 10 мкм, 120 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 60:40 (в течение 13 мин) до 98:2 (в течение 3 мин) до 60:40 (в течение 1 мин)]. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (123 мг) в виде рацемической смеси.

Экспериментальный MH⁺ 517,9; ожидаемый 518,1

1Н-ЯМР (d₆-ацетон): 1.99-2.01 (3Н), 4.90-4.92 (1Н), 5.01-5.03 (1Н), 7.99-8.03 (3Н), 8.09-8.12 (3Н)

in vitro H.c. (L3) MED = 3 мкг/мл

Таким же образом получали:

Пример №RПредшественник (все коммерчески доступны)MH⁺ найдено/ожидаемыйH.c. (L3) MED мкг/мл5

3-Хлор-4-фторбензонитрил465,9/466,036

2-Хлор-4-фторбензонитрил(М-Н⁺)^- 464,0/464,037

3-Фтор-5-(трифторметил)-бензонитрил(М-Н⁺)^-498,0/498,1308

2,3,5-Трифторбензонитрил(М-Н⁺)^-465,5/466,0309

5-Фторизофталонитрил(М-Н⁺)^-
455,0/455,1310

4-Бром-1-фтор-2-(трифторметил)бензол552,9/553,01011

3-Бром-4-фторбензонитрил509,9/510,03

Пример 5

N-[2-(2-Хлор-4-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 2.00-2.06 (3Н), 4.72-4.76 (1Н), 4.80-4.84 (1Н), 7.40-7.42 (1Н), 7.78-7.80 (1Н), 7.87-7.89 (1Н), 8.00-8.05 (2Н), 8.08-8.12 (2Н), 8.56-8.59 (1Н)

Пример 6

N-[2-(3-Хлор-4-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.97-1.99 (3Н), 4.60-4.63 (1Н), 4.76-4.79 (1Н), 7.20-7.22 (1Н), 7.38-7.39 (1Н), 7.80-7.82 (1Н), 8.00-8.03 (2Н), 8.08-8.11 (2Н)

Пример 7

N-{1-Циано-2-[3-циано-5-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил)-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.99-2.01 (3Н), 4.65-4.68 (1Н), 4.80-4.83 (1Н), 7.75-7.77 (1Н), 7.79-7.82 (2Н), 7.99-8.02 (2Н), 8.10-8.13 (2Н)

Пример 8

N-[1-Циано-2-(2-циано-4,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 2.01-2.04 (3Н), 4.82-4.84 (2Н), 7.47-7.50 (1Н), 7.57-7.60 (1Н), 7.99-8.03 (2Н), 8.09-8.12 (2Н)

Пример 9

N-[1-Циано-2-(3,5-дицианофенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.98-2.00 (3Н), 4.63-4.65 (1Н), 4.78-4.81 (1Н), 7.82-7.84 (2Н), 7.89-7.90 (1Н), 8.00-8.03 (2Н), 8.09-8.12 (2Н)

Пример 10

N-{2-[4-Бром-2-(трифторметил)фенокси]-1-циано-1-метилэтил}-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.98-2.01 (3Н), 4.61-4.63 (1Н), 4.74-4.77 (1Н), 7.35-7.38 (1 Н), 7.78-7.82 (2Н), 8.00-8.03 (2Н), 8.06-8.09 (2Н)

Пример 11

N-[2-(2-Бром-4-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.95-1.98 (3Н), 4.57-4.60 (1Н), 4.65-4.68 (1Н), 7.21-7.23 (1Н), 7.70-7.72 (1Н), 7.94-8.01 (5Н)

Пример 12

N-[Циано-2-(2,4-дихлорфенокси)-1-метилэтил-4-(пентафтортио)бензамид

К раствору соединения из Подготовительного примера 9 (120 мг, 0,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,8 мл) добавляли 2,4-дихлор-1-фторбензол (90 мг, 0,5 ммоль), затем трет-бутоксид калия (1 М в тетрагидрофуране, 0,5 мл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали с помощью автоматизированной жидкостной хроматографии (система Gilson, 150 мм × 22.4 мм Gemini C18(2) колонка 5 мкм, 20 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 50:50 (в течение 2 мин) до 98:2 (в течение 13 мин) до 50:50 (в течение 2 мин)]. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (55 мг).

Экспериментальный МН⁺ 474,9; ожидаемый 475,0

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 2.00-2.02 (3Н), 4.59-4.61 (1Н), 4.68-4.70 (1Н), 7.20-7.22 (1Н), 7.34-7.36 (1Н), 8.00-8.02 (2Н), 8.09-8,11 (2Н)

in vitro H.c. (L3) MED = 3

Таким же образом получали:

Пример №RПредшественник (коммерчески доступен, если не указано иначе)MH⁺Найдено/ОжидаемыйH.c. (L3) MED мкг/мл13а

2-хлор-1,4-дифторбензолн/а113b

2-хлор-1,4-дифторбензол*н/а314

3-Хлор-5-фторбензонитрил(М-Н⁺)^- 463,9/464,0315

1-Хлор-4-фторбензол440,9/441,03016

4-Бром-2-фторбензонитрил510,0/510,01017

5-Хлор-2-фторбензонитрил465,9/466,0318

2,6-Дифторбензонитрил449,9/450,11019

2-Фторбензонитрил432,0/432,11020

1-Фтор-4-йодобензол(М-Н+)^- 531,0/531,0321

1-фтор-2-(трифторметил)бензол(М-Н⁺)^- 474,9/475,13022

4-Фторбензонитрил(М-Н⁺)^-430,1/430,11023

1-Хлор-3,5-дифторбензол459,0/459,03024

4-Хлор-2-фторбензонитрил465,9/466,0325

1-Хлор-2-фторбензол440,9/441,01026

2-Хлор-6-фторбензонитрил465,9/466,01027а

2,5-Дифторбензонитрил*449,9/450,1327b

2,5-Дифторбензонитрил*449,9/450,1328

4-Хлор-1,2-дифторбензол459,0/459,0329a

3,4-Дифторбензонитрил*449,9/450,11029b

3,4-Дифторбензонитрил*449,9/450,11030

1,2-Дифтор-4-(трифторметил)бензол493,0/493,11031

1-Хлор-3-фторбензол441,0/441,01032

4-Бром-3-фторбензонитрил509,8/510,0333а

2-Бром-1,4-дифторбензол*(М-Н⁺)^- 500,9/501,01033b

2-Бром-1,4-дифторбензол*(М-Н⁺)^- 500,9/501,01034

4-Бром-1,2-дифторбензол502,9/503,01035

3-Бром-5-фторбензонитрил509,9/510,0336

3-фтор-2-(трифторметил)бензонитрил500,1/500,11037

2-Бром-3-фторбензонитрил509,9/510,0338

1,4-Дихлор-2-фторбензол474,9/475,01039

2-Хлор-1,3-дифторбензол459,0/459,03040

2-Бром-6-фторбензонитрил509,8/510,01041

5-Бром-2-фторбензонитрил509,9/510,01042

1,2-Дихлор-3-фторбензол475,0/475,030*Смеси региоизомеров получали из этих исходных веществ

Пример 13

Пример 13а

N-[2-(2-Хлор-4-фторфенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

и Пример 13b

N-[2-(3-Хлор-4-фторфенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.97-2.01 (3Н), 4.58-4.61 (1Н), 4.62-4.65 (1Н), 7.09-7.12 (1Н), 7.22-7.28 (2Н), 7.99-8.02 (2Н), 8.07-8.10 (2Н) (для главного компонента)

Смесь региоизомеров 3:1

Пример 14

N-[2-(3-Хлор-5-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.99-2.02 (3Н), 4.58-4.61 (1Н), 4,69-4.72 (1Н), 7.43-7.47 (3Н), 7.99-8.02 (2Н), 8.08-8.11 (2Н)

Пример 15

N-[2-(4-Хлорфенокси)-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.97-1.99 (3Н), 4.42-4.44 (1Н), 4.59-4.61 (1Н), 7.02-7.05 (2Н), 7.30-7.33 (2Н), 7.99-8.01 (2Н), 8.09-8.11 (2Н)

Пример 16

N-[2-(5-Бром-2-цианофенокси)-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.90-1.93 (3Н), 4.61-4.63 (2Н), 7.30-7.33 (1Н), 7.50-7.59 (2Н), 7.95-7.98 (2Н), 7.98-8.01 (2Н)

Пример 17

N-[2-(4-Хлор-2-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 2.00-2.02 (3Н), 4.76-4.79 (2Н), 7.38-7.41 (1Н), 7.67-7.70 (1 Н), 7.74-7.77 (1 Н), 7.99-8.02 (2Н), 8.09-8.11 (2Н)

Пример 18

N-[1-Циано-2-(2-циано-3-фторфенокси-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.50-1.51 и 1.79-1.80 (3Н), 4.79-4.80 (2Н), 7.00-7.03 (1Н), 7.19-7.21 (1Н), 7.70-7.76 (1Н), 8.00-8.04 (2Н), 8.08-8.10 (1Н), 8.17-8.19 (1Н)

Пример 19

N-[1-Циано-2-(2-цианофенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 2.00-2.02 (3Н), 4.76-4.78 (2Н), 7.15-7.17 (1Н), 7.36-7.38 (1Н), 7.63-7.66 (2Н), 7.99-8.01 (2Н), 8.10-8.12 (2Н)

Пример 20

N-[1-Циано-2-(4-йодфенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,98-2.00 (3Н), 4.26-4.28 (1Н), 4.40-4.42 (1Н), 6.71-6.73 (2Н), 7.59-7.61 (2Н), 7.81-7.83 (4Н)

Пример 21

N-{1-Циано-1-метил-2-[2-(трифторметил)фенокси]этил}-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1.98-2.00 (3Н), 4.30-4.32 (1Н), 4.63-4.65 (1Н), 7.00-7.02 (1Н), 7.11-7.13 (1Н), 7.55-7.58 (1Н), 7.60-7.62 (1Н), 7.81-7.83 (4Н)

Пример 22

N-[1-Циано-2-(4-цианофенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.97-2.00 (3Н), 4.56-4.60 (1Н), 4.68-4.72 (1Н), 7.20-7.24 (2Н), 7.75-7.79 (2Н), 8.00-8.04 (2Н), 8.07-8.11 (2Н)

Пример 23

N-[2-(3-Хлор-5-фторфенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.97-1.99 (3Н), 4.50-4.52 (1Н), 4.62-4.64 (1Н), 6.82-6.85 (2Н), 6.98-6.99 (1Н), 8.00-8.02 (2Н), 8.08-8.10 (2Н)

Пример 24

N-[2-(5-Хлор-2-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.45-1.49 (3Н), 4.79-4.82 (2Н), 7.20-7.23 (1Н), 7.45-7.47 (1Н), 7.70-7.73 (1Н), 8.00-8.03 (2Н), 8.10-8.13 (2Н)

Пример 25

N-[2-(2-Хлорфенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 2.00-2.02 (3Н), 4.59-4.61 (1Н), 4.63-4.65 (1Н), 7.00-7.02 (1Н), 7.20-7.22 (1Н), 7.30-7.32 (1Н), 7.41-7.43 (1Н), 8.00-8.02 (2Н), 8.10-8.13 (2Н)

Пример 26

N-[2-(3-Хлор-2-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 2.00-2.02 (3Н), 4.79-4.82 (2Н), 7.24-7.29 (2Н), 7.65-7.68 (1Н), 8.00-8.03 (2Н), 8.08-8.10 (2Н)

Пример 27

Пример 27а

N-[Циано-2-(2-циано-4-фторфенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

и Пример 27b

N-[1-Циано-2-(3-циано-4-фторфенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 2.00-2.02 (3Н), 4.70-4.74 (2Н), 7.39-7.42 (1Н), 7.49-7.55 (1Н), 7.57-7.60 (1Н), 7.99-8.03 (2Н), 8.10-8.14 (2Н) (для главного компонента)

Смесь региоизомеров 4:1

Пример 28

N-[2-(4-[Хлор-2-фторфенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.97-1.99 (3Н), 4.60-4.62 (1Н), 4.69-4.71 (1Н), 7.01-7.03 (1Н), 7.19-7.22 (1Н), 7.35-7.37 (1Н), 7.99-8.01 (2Н), 8.08-8.11 (2Н)

Пример 29

Пример 29а

N-[1-Циано-2-(4-циано-2-фторфенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

и Пример 29b

N-[1-Циано-2-(5-циано-2-фторфенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2.00-2.03 (3Н), 4.45-4.48 (1Н), 4.51-4.53 (1Н), 7.07-7.11 (1 Н), 7.39-7.45 (2Н), 7.80-7.84 (2Н), 8.02-8.06 (2Н)

Смесь региоизомеров 1:1

Пример 30

N-{1-Циано-2-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил}-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.99-2.02 (3Н), 4.70-4.73 (1Н), 4.77-4.80 (1Н), 7.45-7.49 (1Н), 7.52-7.57 (2Н), 7.99-8.03 (2Н), 8.03-8.06 (2Н)

Пример 31

N-[2-(3-Хлорфенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.96-1.99 (3Н), 4.45-4.48 (1Н), 4.60-4.63 (1Н), 7.00-7.03 (2Н), 7.09-7.11 (1Н), 7.30-7.33 (1Н), 8.00-8.03 (2Н), 8.05-8.08 (2Н)

Пример 32

N-[2-(2-Бром-5-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.96-2.00 (3Н), 4.54-4.57 (1Н), 4.60-4.63 (1Н), 7.25-7.28 (1Н), 7.44-7.46 (1Н), 7.77-7.80 (1Н), 7.95-8.05 (4Н)

Пример 33

Пример 33а

N-[2-(2-Бром-4-фторфенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

и Пример 33b

N-[2-(3-Бром-4-фторфенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.96-1.98 (3Н), 4.46-4.48 (1Н), 4.53-4.55 (1Н), 7.09-7.13 (2Н), 7.38-7.40 (1Н), 7.92-8.00 (4Н) (для главного компонента)

Смесь региоизомеров 3:1

Пример 34

N-[2-(4-Бром-2-фторфенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.90-1.92 (3Н), 4.50-4.52 (1Н), 4.52-4.54 (1Н), 7.07-7.10 (1Н), 7.11-7.13 (1Н), 7.36-7.38 (1Н), 7.95-7.98 (4Н)

Пример 35

N-[2-(3-Бром-5-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.95-1.97 (3Н), 4.40-4.42 (1Н), 4.58-4.60 (1Н), 7.40-7.41 (1Н), 7.56-7.58 (2Н), 7.95-8.00 (4Н)

Пример 36

N-{1-Циано-2-[3-циано-2-(трифторметил)фенокси]-1-метилэтил}-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.90-1.95 (3Н), 4.57-4.61 (1Н), 4.67-4.71 (1Н), 7.55-7.58 (1 Н), 7.58-7.61 (1 Н), 7.72-7.76 (1 Н), 7.92-8.00 (4Н)

Пример 37

N-[2-(2-Бром-3-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 2.01-2.03 (3Н), 4.73-4.75 (1Н), 4.77-4.79 (1Н), 7.45-7.47 (1Н), 7.53-7.60 (2Н), 8.00-8.02 (2Н), 8.09-8.11 (2Н)

Пример 38

N-[1-Циано-2-(2,5-дихлорфенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.96-1.97 (3Н), 4.50-4.52 (1Н), 4.57-4.59 (1Н), 6.99-7.01 (1Н), 7.19-7.20 (1Н), 7.37-7.39 (1Н), 7.92-8.00 (4Н)

Пример 39

N-[2-(2-[Хлор-3-фторфенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.95-1.99 (3Н), 4.50-4.54 (1Н), 4.59-4.63 (1Н), 6.85-6.89 (1 Н), 6.95-6.98 (1 Н), 7.22-7.27 (1 Н), 7.92-8.00 (4Н)

Пример 40

N-[2-(3-Бром-2-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 2.00-2.02 (3Н), 4.78-4.80 (2Н), 7.38-7.41 (1Н), 7.41-7.43 (1Н), 7.60-7.63 (1Н), 8.00-8.02 (2Н), 8.10-8.12 (2Н)

Пример 41

N-[2-(4-Бром-2-цианофенокси)-1-циано-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.96-1.98 (3Н), 4.61-4.63 (2Н), 7.20-7.22 (1Н), 7.75-7.78 (1Н), 7.81-7.82 (1Н), 7.90-7.93 (2Н), 7.98-8.00 (2Н)

Пример 42

N-[1-Циано-2-(2,3-дихлорфенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.96-1.99 (3Н), 4.50-4.53 (1Н), 4.56-4.59 (1Н), 7.08-7.10 (1Н), 7.15-7.17 (1Н), 7.20-7.23 (1Н), 7.90-8.00 (4Н)

Пример 43

4-(2-Циано-2-{[4-(пентафтортио)бензоил]амино}пропокси)-3-(трифторметил)бензамид

К раствору соединения из Подготовительного примера 9 (200 мг, 0,6 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (3 мл) добавляли по каплям трет-бутоксид калия (1 М в тетрагидрофуране, 1.2 мл, 1,2 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (251 мг, 1,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли дополнительное количество трет-бутоксида калия (1 М в тетрагидрофуране, 1,2 мл, 1,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 часов. Смесь гасили путем добавления водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии (Biotage™, 25+S картридж с силикагелем) градиентной элюцией, этилацетатциклогексан [от 12:88 до 100:0]. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (290 мг) в виде рацемической смеси.

Экспериментальный MH⁺ 518,0; ожидаемый 518,1

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.95-1.98 (3Н), 4.59-4.62 (1Н), 4.69-4.72 (1Н), 7.30-7.32 (1Н), 7.92-8.00 (4Н), 8.10-8.12 (1Н), 8.12-8.13 (1Н)

in vitro H.c. (L3) MED = 1

Пример 44

N-{2-[2-Хлор-5-циано-3-(трифторметил)фенокси]-1-циано-1-метилэтил}-4-(пентафтортио)бензамид

К раствору соединения из Подготовительного примера 9 (110 мг, 0,3 ммоль) и соединения из Подготовительного примера 14 (112 мг, 0,5 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (4 мл) добавляли по каплям трет-бутоксид калия (1 М в тетрагидрофуране, 0,7 мл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×5 мл) и комбинированные экстракты промывали водой (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ацетонитрил:вода (9:1, 2 мл) и очищали с помощью автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Gilson, 250 мм × 50 мм LUNA C18(2) колонка 10 мкм, 120 мл/мин) используя градиент ацетонитрил:вода [от 65:35 (в течение 12 мин) до 95:5 (в течение 3 мин) до 65:35 (в течение 1 мин)]. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (28 мг) в виде рацемической смеси.

Экспериментальный (М-Н⁺)^- 532,0; ожидаемый 532,0

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.96-1.98 (3Н), 4.60-4.62 (1Н), 4.72-4.74 (1Н), 7.80-7.81 (1Н), 7.87-7.88 (1Н), 7.92-8.00 (4Н)

in vitro H.c. (L3) MED = 10

Таким же образом готовили:

Пример №RПредшественник (коммерчески доступен, если не указано иначе)MH⁺ Найдено/ОжидаемыйH.c. (L3) MED мкг/мл45

Подготовительный пример 11475,0/475,13046

Подготовительный пример 12456,9/457,11047

Подготовительный пример 13(M-H⁺)^-455,0/455,11048

3,5-Дифторбензонитрил450,2/450,1349

3-Хлор-4-фторбензамид483,9/484,110

Пример 45

4-циано-2-(2-Циано-2-{[4-(пентафтортио)бензоил]амино}пропокси)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.99-2.01 (3Н), 4.78-4.81 (2Н), 7.54-7.55 (1Н), 7.69-7.70 (1Н), 7.98-8.01 (3Н), 8.12-8.14 (2Н)

Пример 46

N-[1-Циано-2-(2,5-дицианофенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.96-1.98 (3Н), 4.65-4.67 (1Н), 4.70-4.72 (1Н), 7.48-7.50 (1Н), 7.69-7.70 (1Н), 7.82-7.84 (1Н), 7.95-7.97 (2Н), 8.00-8.02 (2Н)

Пример 47

N-[1-Циано-2-(2,4-дицианофенокси)-1-метилэтил-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1.60-1.61 (3Н), 4.50-4.52 (1Н), 4.86-4.88 (1Н), 7.15-7.17 (1Н), 7.82-7.91 (6Н)

Пример 48

N-[1-Циано-2-(3-циано-5-фторфенокси)-1-метилэтил-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1.97-1.99 (3Н), 4.40-4.42 (1Н), 4.44-4.46 (1Н), 6.92-6.94 (1Н), 7.00-7.02 (2Н), 7.92-7.94 (4Н)

Пример 49

3-Хлор-4-(2-циано-2-{[4-(пентафтортио)бензоил]амино}пропокси)бензамид

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2.00-2.02 (3Н), 4.39-4.41 (1Н), 4.62-4.64 (1Н), 7.00-7.02 (1Н), 7.66-7.68 (1Н), 7.83-7.88 (5Н)

Пример 50

N-[1-Циано-2-(3-цианофенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

К раствору соединения из Подготовительного примера 9 (200 мг, 0,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 32 мг, 1,3 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 минут. К смеси добавляли 3-фторбензонитрил (81 мг, 0,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли дополнительное количество гидрида натрия (60% в масле, 64 мг, 2,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 4 суток. Смесь гасили путем добавления воды и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (2,8 мл) и очищали с помощью автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Gilson, 150 мм × 50 мм LUNA C18(2) колонка 10 мкм, 120 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 55:45 (в течение 15 мин) до 98:2 (в течение 3 мин) до 55:45 (в течение 1 мин)]. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (46 мг) в виде рацемической смеси.

Экспериментальный MH⁺ 431,9; ожидаемый 432,1

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.98-2.00 (3Н), 4.56-4.58 (1Н), 4.67-4.69 (1Н), 7.39-7.41 (2Н), 7.43-7.44 (1Н), 7.54-7.56 (1Н), 8.00-8.02 (2Н), 8.09-8.11 (2Н)

in vitro H.c. (L3) MED = 3

Таким же образом готовили:

Пример №RПредшественник (коммерчески доступен, если не указано иначе)MH⁺ Найдено/ОжидаемыйH.c. (L3) MED мкг/мл51

3,4,5-Трифторбензонитрил(М-Н⁺)^- 465,6/466,0352

1-Хлор-3-фтор-2-(трифторметил)бензол508,7/509,010

Пример 51

N-[1-Циано-2-(4-циано-2,6-дифторфенокси)-1-метилэтил]-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 1.98-2.00 (3Н), 4.81-4.83 (1Н), 4.85-4.87 (1Н), 7.61-7.63 (2Н), 8.00-8.03 (2Н), 8.06-8.09 (2Н)

Пример 52

N-{2-[3-Хлор-2-(трифторметил)фенокси]-1-циано-1-метилэтил)}-4-(пентафтортио)бензамид

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.90-1.92 (3Н), 4.50-4.52 (1Н), 4.61-4.63 (1Н), 7.18-7.20 (2Н), 7.49-7.52 (1Н), 7.95-8.00 (4Н)

Пример 53

3-Циано-5-(2-циано-2-{[4-(пентафтортио)бензоил]амино}пропокси)бензамид

К раствору соединения из Подготовительного примера 17 (194 мг, 0,4 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (99 мг, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 часов. Добавляли дополнительное количество 1,1'-карбонилдиимидазола (99 мг, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа. К смеси добавляли водный раствор гидроксида аммония (35%, 5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь гасили водой и разбавляли этилацетатом. Два слоя разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (1,5 мл), содержащем несколько капель диметилсульфоксида, и очищали с помощью автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Gilson, 150 мм × 30 мм LUNA С 18(2) колонка 10 мкм, 40 мл/мин), используя градиент ацетонитрил:вода [от 45:55 (в течение 14 мин) до 98:2 (в течение 3 мин) до 45:55 (в течение 1 мин)]. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (71 мг) в виде рацемической смеси.

Экспериментальный (М-Н⁺)^-473,0; ожидаемый 473,1

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.89-1.93 (3Н), 4.45-4.48 (1Н), 4.60-4.63 (1Н), 7.56-7.58 (1Н), 7.79-7.84 (2Н), 7.90-8.00 (4Н)

in vitro H.c. (L3) MED = 30

Подготовительные примеры

Следующие Подготовительные примеры иллюстрируют синтез некоторых промежуточных соединений, используемых в получении предшествующих Примеров.

Подготовительный пример 1

3-(2-Амино-2-цианпропокси)-4-(трифторметил)бензонитрил

Смесь соединения из Подготовительного примера 6 (3,5 г, 14,4 ммоль), хлорида аммония (1,2 г, 22,3 ммоль) и аммиака (7 н. в метаноле, 41,1 мл, 288,0 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, затем добавляли цианид натрия (921 мг, 18,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 65 часов и затем гасили путем добавления водного раствора гидроксида натрия (2 М, 100 мл). Смесь экстрагировали толуолом (3×75 мл) и комбинированные экстракты промывали рассолом (100 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли дихлорметан (380 мл) и ионообменную смолу Amberlyst® 15 (подготовленную согласно J. Org. Chem., 1998, 63, 3471). Раствор осторожно встряхивали в течение 17 часов и смолу удаляли и промывали циклогексаном, затем тетрагидрофураном и метанолом. К смоле добавляли аммиак (2 М в метаноле, 380 мл) и раствор перемешивали в течение 1 часа. К раствору добавляли тетрагидрофуран (380 мл) и смолу удаляли. Раствор затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г).

1Н-ЯМР (CDCl₃): 1.61-1.62 (3Н), 3.97-4.00 (1Н), 4.18-4.20 (1Н), 7.20-7.22 (1Н), 7.40-7.42 (1Н), 7.73-7.75 (1Н)

Подготовительный пример 2

4-(Пентафтортио)бензоилхлорид

Раствор соединения из Подготовительного примера 3 (8,5 г, 34,3 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) нагревали при 65°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с толуолом с получением указанного в заголовке соединения (7,6 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 7.95-8.00 (2Н), 8.21-8.26 (2Н)

Подготовительный пример 3

4-(Пентафтортио)бензойная кислота

Смесь соединения из Подготовительного примера 4 (8,0 г, 34,8 ммоль) и периодата натрия (30,5 г, 142,0 ммоль) в ацетонитриле (60 мл), тетрахлорида углерода (60 мл) и воды (60 мл) дегазировали и обрабатывали гидратом хлорида рутения(III) (157 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Два слоя разделяли и органическую фазу промывали водным раствором гидроксида натрия (1 н.). Водную фазу корректировали до рН 1 путем добавления соляной кислоты и затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г).

Экспериментальный (М-Н⁺)^- 247,1; ожидаемый 247,0

Подготовительный пример 4

1-(Пентафтортио)-4-винилбензол

Смесь соединения из Подготовительного примера 5 (16,6 г, 50,4 ммоль), трибутил(винил)олова (22,1 мл, 24,0 г, 75,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (2,1 г, 1,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (170 мл) продували азотом и нагревали при 100°С в течение 1,5 часов. Смесь распределяли между диэтиловым эфиром и водой и органическую фазу отделяли, промывали водным раствором фторида калия (2×50 мл) и рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 800 г), элюируя пентаном. Остаток дополнительно очищали дистилляцией с получением указанного в заголовке соединения (18,0 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 5.39-5.43 (1Н), 5.80-5.84 (1Н), 6.65-6.70 (1Н), 7.41-7.44 (2Н), 7.68-7.72 (2Н)

Подготовительный пример 5

1-Йод-4-(пентафтортио)бензол

К раствору 4-(пентафтортио)анилина (15,0 г, 68,4 ммоль) и льда (40,0 г) в соляной кислоте (12 М, 30 мл) добавляли раствор нитрита натрия (5,0 г, 72,5 ммоль) в воде (120 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 2 минут смесь добавляли к йодиду калия (13,0 г, 78,3 ммоль) в воде (120 мл), поддерживая температуру не выше 10°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут и затем при комнатной температуре в течение 60 часов. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2×100 мл) и объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 300 г), элюируя смесью диэтиловый эфир:циклогексан [1:10]. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (16,6 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 7.90-7.95 (2H), 8.20-8.25 (2Н)

Подготовительный пример 6

3-(2-Оксопропокси)-4-(трифторметил)бензонитрил

Раствор соединения из Подготовительного примера 7 (7,0 г, 24,5 ммоль) в ацетоне (122 мл) и соляную кислоту (2 М, 61,1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 19 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и к остатку добавляли этилацетат (150 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и воды, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси циклогескан:трет-бутиловый эфир [95:5] с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2.37-2.39 (3Н), 4.60-4.62 (2H), 7.07-7.09 (1Н), 7.39-7.41 (1Н), 7.75-7.78 (1Н)

Подготовительный пример 7

3-[(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)метокси]-4-(трифторметил)бензонитрил

К смеси 3-фтор-4-(трифторметил)бензонитрила (12,1 г, 63,9 ммоль) и соединения из Подготовительного примера 8 (21,0 г, 160,0 ммоль) в тетрагидрофуране (345 мл), при 0°С в атмосфере азота, добавляли по каплям трет-бутоксид калия (1 М в тетрагидрофуране, 70,3 мл, 70,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. К смеси добавляли этилацетат (200 мл) и насышенный водный раствор хлорида аммония (250 мл) и два слоя разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли циклогексан (100 мл) и смеси оставляли стоять в течение 1 часа. Твердый остаток собирали фильтрацией и сушили с получением указанного в заголовке соединения (16,3 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1.45-1.47 (3Н), 4.00-4.06 (6Н), 7.20-7.21 (1Н), 7.32-7.34 (1Н), 7.63-7.65 (1Н)

Подготовительный пример 8

(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)метанол

К раствору 1,2-бис(триметилсилилокси)этана (41,2 г, 200,0 ммоль) и 1-гидроксиацетона (15,2 мл, 200,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (35 мл) добавляли по каплям триметилсилилтрифторметансульфонат (2,0 мл, 11,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной темепературе в течение 18 часов, затем добавляли пиридин (32,3 мл). Смесь выливали в водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток кипятили с толуолом (×2) с получением указанного в заголовке соединения (16,6 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1.35-1.37 (3Н), 3.51-3.53 (2Н), 3.98-4.00 (4Н)

Подготовительный пример 9

N-(1-Циано-2-гидрокси-1-метиэтил)-4-(пентафтортио)бензамид

К раствору соединения из Подготовительного примера 10 (563 мг, 5,6 ммоль) и N,N-диизопроилэтиламина (1,1 мл, 6,4 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) при -10°С добавляли по каплям соединение из Подготовительного примера 2 (1,5 г, 5,6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали в вакууме и к остатку добавляли этилацетат (200 мл). Раствор промывали соляной кислотой (0,1 М, 80 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и рассолом (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г).

Экспериментальный (М-Н⁺)^- 329,1; ожидаемый 329,0

Подготовительный пример 10

2-Амино-3-гидрокси-2-метилпропаннитрил

Смесь цианида натрия (13,0 г, 259,0 ммоль), хлорида аммония (16,8 г, 314,0 ммоль) и аммиака (7 М в метаноле, 579 мл, 4,1 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли 1-гидроксиацетон (14 мл, 202,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 23 часов и затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли этилацетат (200 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и к остатку добавляли дихлорметан. Раствор охлаждали до -20°С и оставляли стоять в течение 60 часов. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали холодным дихлорметаном и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8,3 г).

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.40-1.43 (3Н), 3.45-3.55 (2Н)

Подготовительный пример 11

4-Циано-2-фторбензамид

К раствору 4-циано-2-фторбензойной кислоты (500 мг, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (736 мг, 4,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, затем добавляли водный раствор гидроксида аммония (35%, 10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут и добавляли ледяную холодную воду (15 мл). Осадок собирали фильтрацией и сушили в вакуумной печи при 60°С в течение 18 часов с получением указанного в заголовке соединения (292 мг).

¹H-ЯМР (d₆-ацетон): 7.70-7.78 (2Н), 7.98-8.02 (1Н)

Подготовительный пример 12

2-Фтортерфталонитрил

К раствору соединения из Подготовительного примера 11 (138 мг, 0,8 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) и воде (2 мл) добавляли хлорид палладия(II) (15 мг) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 24 часов. Смесь концентрировали в вакууме и остаток экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные экстракты сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (113 мг).

¹H-ЯМР (CD₃OD): 7.80-7.84 (2Н), 7.84-7.87 (1Н)

Подготовительный пример 13

4-Фторизофталонитрил

К раствору 2-фтор-5-формилбензонитрила (5,1 г, 33,9 ммоль) в воде (75 мл) добавляли гидроксиламин-O-сульфокислоту (4,6 г, 40,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 5 часов. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме в течение 18 часов с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 7.38-7.41 (1Н), 7.91-7.94 (1Н), 7.94-7.97 (1Н)

Подготовительный пример 14

4-Хлор-3-фтор-5-(трифторметил)бензонитрил

Смесь соединения из Подготовительного примера 15 (200 мг, 1,0 ммоль), трет-бутилнитрита (0,2 мл, 1,5 ммоль) и хлорида меди(II) (209 мг, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при 70°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали и добавляли соляную кислоту (20%, 10 мл), затем добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл) и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (180 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 7.63-7.67 (1Н), 7.80-7.82 (1Н)

Подготовительный пример 15

4-Амино-3-фтор-5-(трифторметил)бензонитрил

Смесь соединения из Подготовительного примера 16 (1,1 г, 4,3 ммоль), цианида натрия (418 мг, 8,5 ммоль) и бромида никеля(II) (932 мг, 4,3 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (12 мл) нагревали при 160°С в микроволновой печи (СЕМ 300W) в течение 6 часов. К смеси добавляли воду (60 мл) и дихлорметан (50 мл) и раствор фильтровали через Arbocel®, промывая дихлорметаном (50 мл). Два слоя разделяли, и органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток объединяли с другими неочищенными партиями (приблизительно 4 г в итоге) и очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии (Biotage™ 60si картридж) градиентной элюцией, этиацетат:циклогексан [от 0:1 до 2:3]. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 4.75-4.90 (2Н), 7.39-7.43 (1Н), 7.56-7.58 (1Н)

Подготовительный пример 16

4-Бром-2-фтор-6-(трифторметил)анилин

К раствору 2-амино-3-фторбензотрифторида (0,7 мл, 5,6 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли N-бромсукцинимид (994 мг, 5,6 ммоль), затем хлорид железа(III) (90,1 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, затем добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2×15 мл) и объединенные экстракты промывали рассолом (20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г), который непосредственно использовали.

Подготовительный пример 17

3-Циано-5-(2-циано-2-{[4-(пентафтортио)бензоил]амино}пропокси)бензойная кислота

К раствору соединения из Подготовительного примера 18 (257 мг, 0,5 ммоль) в тетрагидрофуране и воде (1:1, 6 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (44 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь корректировали до рН 4 путем добавления соляной кислоты (2 М) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (202 мг).

Экспериментальный MH⁺ 475,8; ожидаемый 476,1

Подготовительный пример 18

Метил-3-циано-5-(2-циано-2-{[4-(пентафтортио)бензоил]амино}пропокси)бензоат

К раствору соединения из Подготовительного примера 9 (200 мг, 0,6 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл) при 0°С и в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60% в масле, 48 мг, 1,2 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут добавляли раствор соединения из Подготовительного примера 19 (217 мг, 1,2 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь гасили путем добавления воды (10 мл) и добавляли дополнительное количество воды (10 мл) и этилацетат (20 мл). Два слоя разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и очищали с помощью автоматизированной флэш-хроматографии (картридж Biotage™ 25+М) градиентной элюцией, этилацетат:циклогенсан [от 6:94 до 50:50]. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (61 мг).

¹H-ЯМР (CD₃OD): 1.96-1.98 (3Н), 3.92-3.94 (3Н), 4.50-4.52 (1Н), 4.61-4.63 (1Н), 7.63-7.64 (1Н), 7.89-7.90 (1Н), 7.94-7.97 (3Н), 7.97-8.00 (2Н)

Подготовительный пример 19

Метил-3-циано-5-фторбензоат

К раствору 3-циано-5-фторбензойной кислоты (1,0 г, 6,1 ммоль) в дихлометане (5 мл) и метаноле (0,5 мл) при 0°С добавляли по каплям (триметилсилил)диазометан (2 М в гексане, 3,6 мл, 7,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 3.98-4.00 (3Н), 7.56-7.58 (1Н), 7.97-7.99 (1Н), 8.15-8.17 (1Н)

Подготовительный пример 20

N-(1-Циано-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-(пентафтортио)бензамид (первый-элюируемый энантиомер)

Соединение из Подготовительного примера 9 (12,1 г, 36,8 ммоль) растворяли в этаноле (4,5 мл) порциями по 605 мг и энантиомеры разделяли с помощью автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Gilson, 500×50 мм ID Chiralcel AD-H, колонка 5 мкм, 50 мл/мин), используя в качестве подвижной фазы метанол:этанол:гексан [10:10:80]. Фракции, содержащие первый элюируемый энантиомер, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,9 г).

Время удерживания = 7,55 мин 250×4,6 мм Chiralpak AD-H, колонка 5 мкм, метанол:этанол:гексан [10:10:80], 1 мл/мин

Экспериментальный МН⁺ 331,0; ожидаемый 331,1

Подготовительный пример 21

N-(1-Циано-2-гидрокси-1-метилэтил)-4-(пентафтортио)бензамид (второй элюируемый энантиомер)

Соединение из Подготовительного примера 9 (12,1 г, 36,8 ммоль) растворяли в этаноле (4,5 мл) порциями по 605 мг и энантиомеры разделяли с помощью автоматизированной препаративной жидкостной хроматографии (система Gilson, 500×50 мм ID Chiralcel AD-H, колонка 5 мкм, 50 мл/мин), используя в качестве подвижной фазы метанол:этанол:гексан [10:10:80]. Фракции, содержащие второй элюируемый энантиомер, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,7 г).

Время удерживания = 10,40 мин 250×4,6 мм Chiralpak AD-H, колонка 5 мкм, метанол: этанол: гексан [10:10:80], 1 мл/мин

Экспериментальный МН⁺ 331,0; ожидаемый 331,1

Указанные композиции изготавливают путем смешивания компонентов согласно стандартным методикам приготовления композиций.

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или таутомеру или пролекарству, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, таутомера или пролекарства, где каждый из R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбран из Н, галогено, CN, СF3 и CONH2; к композициям, содержащим такие соединения, и применениям таких соединений в качестве противопаразитарных агентов. 3 н. и 8 з.п. ф-лы.

Формула

1. Соединение формулы

или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера, где каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбран из Н, галогена, CN, СF₃ и CONH₂.